ACEI-糖尿病患者的心臟保護(hù)

ACEI糖尿病患者的心臟保護(hù)福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科福建省高血壓研究所林金秀2021-05-23大連中國(guó)糖尿病及糖尿病增長(zhǎng)的患病率中國(guó)糖尿?。?00323百萬(wàn)(3%)202546百萬(wàn)(4%)糖尿病前期：200333百萬(wàn)(4%)202554百萬(wàn)(5%)2006IDFDiabetesAtlas..80%的2型糖尿病患者將合并CVDCirculation2007;115;114-126;TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy心臟損傷三聯(lián)癥高血壓、心肌缺血和糖尿病心肌病，上述因素既可獨(dú)立也可協(xié)同發(fā)揮作用，引起糖尿病性心功能不全AtherosclerosisThrombosisPlaquerupture胰島素抵抗骨骼肌胰島素抵抗肝臟胰島素抵抗內(nèi)皮高血糖胰島素抵抗/炎癥脂肪年齡吸煙LDL高血壓基因HDL,VLDL血糖AdiponectinIL-6TNFaFFAROSAGEsNO合成黏附分子血糖高胰島素血癥PAI-1纖維蛋白素原CRP胰島素抵抗是2型糖尿病并發(fā)冠心病的

主要發(fā)病機(jī)制血管閉塞,炎癥,蛋白質(zhì)紊亂多聚(ADP-核糖)聚合酶O2-高血糖晚期糖基化終末產(chǎn)物希夫氏堿Armadori-產(chǎn)物細(xì)胞外基質(zhì)MF-激活蛋白激酶C(b,d)結(jié)合核因子κB一氧化氮合成酶血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子腫瘤生長(zhǎng)因子bNADPH-酶氧化作用多元醇通路山梨糖醇氨基己糖通路6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶UDPGIcNAC促進(jìn)纖溶酶原激活物-1腫瘤生長(zhǎng)因子b磷酸甘油醛脫氫酶GlycAld6-磷酸果糖Brownlee,Diabetes,2005,54(6):1615-1625.高血糖是2型糖尿病并發(fā)冠心病的

主要發(fā)病機(jī)制心血管死亡是糖尿病患者首要致死原因糖尿病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的2.6倍11.41.11.72.22.52.98.615.316.338%01020304050其他原因腎病意外傷害/不良事件動(dòng)脈疾病COPD肺炎和流行性感冒腦血管疾病糖尿病惡性腫瘤全部的心臟疾病患者比例（%）TierneyEF,etal.AmJPublicHealth.2001;91(1):84-92.調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的機(jī)制

——改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)↑外周血流量↑胰島素和葡萄糖的釋放增強(qiáng)胰島素信號(hào)↑胰島素敏感性保護(hù)?-細(xì)胞功能Jandeleit-DahmKAMetal.JHypertens.2005;23:463-73.脈管系統(tǒng)中ACEI的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用“斑塊失活〞方案:失活斑塊活性斑塊斑塊中ACE的活性斑塊中ACE的活性斑塊ACE的活性ACE抑制劑ADA/AHA共同推薦

糖尿病患者CVD的一級(jí)預(yù)防措施生活方式干預(yù)減重醫(yī)療營(yíng)養(yǎng)治療體格鍛煉降壓血壓目標(biāo)值：<80/130mmHg所有伴高血壓的糖尿病患者均應(yīng)接受包括ACEI或ARB在內(nèi)的治療方鞍，假設(shè)一種藥物不能耐受，另一種藥物可替代調(diào)脂戒煙抗血小板制劑控制血糖：HbA1c的目標(biāo)值通常<7%，并在無(wú)導(dǎo)致明顯低血糖的情況下盡量接近正?！?lt;6%〕Circulation2007;115;114-126;ADA糖尿病和CVD治療指南中

推薦的治療措施血運(yùn)重建抗缺血藥物抗血小板制劑抗凝血酶制劑二級(jí)預(yù)防的手段生活方式干預(yù)，包括飲食和體格鍛煉戒煙阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)(ACEI)控制血壓調(diào)脂藥物控制血糖TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,591-599JAmCollCardiol2021;51:93–102DMHTDiabeticCardiomyopathy糖尿病性心肌病(DiabeticCardiomyopathy)1972年Ruble等在最先發(fā)現(xiàn)的，他們?cè)趯?duì)長(zhǎng)期糖尿病患者進(jìn)行尸檢過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)這些患者的心肌有彌漫性小灶性壞死和纖維化，無(wú)冠狀動(dòng)脈狹窄，心臟擴(kuò)大，ECG有ST段下降等，從而提出一種新型的心臟病——糖尿病性心肌病DM并未患有冠心病,高血壓時(shí)出現(xiàn)了左室功能異常主要病理改變是心肌微血管的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)膜纖維增生，毛細(xì)血管基底膜增厚，血管腔變窄，使心肌發(fā)生廣泛而持久的慢性缺血缺氧，造成心肌退行變性和廣泛的小灶性壞死，最后導(dǎo)致心功能減退、心臟擴(kuò)大和各種心律失常SajadA.HAYAT?,BillalPATEL?,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5571發(fā)病機(jī)制IR能源底物供給和利用失調(diào)的直接作用循環(huán)內(nèi)游離脂肪酸增多繼發(fā)心肌內(nèi)脂肪沉積→脂毒性心臟自主神經(jīng)病,RASS↑膠原纖維積累導(dǎo)致心肌順應(yīng)性下降糖化終末期產(chǎn)物積聚細(xì)胞外基質(zhì)蛋白引起舒張功能減退心肌處理鈣離子異常導(dǎo)致心肌機(jī)械作功異常血管內(nèi)皮功能異常表現(xiàn)為一氧化氮生物利用率降低遺傳基因異常JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JAmCollCardiol2021;51:93–102JournalofCardiacFailureVol.12No.82006JournalofCardiacFailureVol.12No.82006AmJPhysiolHeartCircPhysiol291:1489-1506,2006.(EndocrineReviews25:543–567,2004)2DC的三階段及其特征Diabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–5573治療運(yùn)動(dòng)血糖控制ACEI/ARB——DC的首選藥物之一β-BCCBStainTZDsPARP抑制劑——新的治療方向JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukasRenin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetesMolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.JarmilaMachackova,XueliangLiu,AntonLukas

Renin–angiotensinblockadeattenuatescardiacmyofibrillarremodellinginchronicdiabetes

MolecularandCellularBiochemistryxxx:1–8,2004.接受哌道普利治療的ZDF大鼠，其胰島切片中增殖細(xì)胞核抗原染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目增加TikellisC,etal.Diabetes200453:989-997.*P<0.01vs.ZL;?P<0.05vs.ZDF.Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF);同胞的大鼠(ZL)*?ZLZDFZDF+ACEI32.521.510.50增殖細(xì)胞核抗原染色(+)細(xì)胞數(shù)/胰島切片?-細(xì)胞其他PhivosSymeonidesa,SpyridonKoulourisb,EkateriniVratsistaBothramiprilandtelmisartanreverseindicesofearlydiabeticcardiomyopathy:AcomparativestudyEurJEchocardiography(2007)8,480e486ACEI的潛在作用機(jī)制——控制血糖HenriksenEJ,etal.ObesMetab,2003,5:214-222血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的作用ACEI血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ—ACE緩激肽降解產(chǎn)物ACEI↓血管緊張素Ⅱ↑一氧化氮↑緩激肽血管舒張和血流增加肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)增加ACEI在胰島素抵抗中對(duì)血液動(dòng)力學(xué)和代謝的影響—中位終點(diǎn)值A(chǔ)CEI安慰劑空腹血糖(mmol/L)5.705.74餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)7.507.80DREAM研究：

ACEI顯著降低餐后2小時(shí)血糖空腹血糖(mM)餐后2小時(shí)血糖(mM)ACEI安慰劑ACEI安慰劑P=0.07P=0.01DREAMTrialInvestigators,NEJM;2006;355:1551-62ACEI抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制Brownetal.,Circulation97(1998)PAI=纖溶酶原激活物抑制劑t-PA=組織－纖溶酶原活化因子血管緊張素II緩激肽血管緊張素原激肽原無(wú)活性的肽血管緊張素IACE血管舒緩素腎素++t-PA內(nèi)皮PAI-1纖溶酶原纖維蛋白溶酶+纖維蛋白溶解PHYLLIS研究顯示，ACEI可有效逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度〔IMT〕達(dá)0.002mm/年ZanchettiA,CrepaldiG,BondG,etal.JournalofHypertension2001,19:79-88.ACEI對(duì)糖尿病患者的心血管保護(hù)作用具有確鑿的循證證據(jù)ABCD試驗(yàn)顯示，ACEI可預(yù)防伴高血壓的糖尿病患者的CVD事件及降低死亡率EstacioRO,etal.NEnglJMed.1998;338:645-652.SchrierRW,EstacioRO.NEnglJMed.2000;343:1969.致死或非致死MI非致死MI充血性心力衰竭心血管死亡總死亡P=0.03P=0.03事件數(shù)P=NSP=NSP=NS尼索地平(n=235)依那普利(n=235)預(yù)防MICRO-HOPE研究證明，ACEI顯著而廣泛地降低中老年糖尿病患者的主要心血管事件達(dá)25%-30%-17%-24%-33%-37%-25%-22%-40-35-30-25-20-15-10-50復(fù)合終點(diǎn)心肌梗死卒中心血管死亡全因死亡血管重建與安慰劑比較的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降（%）P=0.0004P=0.01P=0.0074P=0.0001P=0.004P=0.031MICRO-HOPE研究入選了3577名年齡≥55歲的同時(shí)伴有心血管病史或至少1個(gè)其他心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，隨機(jī)分組，分別接受ACEI〔雷米普利10mg/天〕+撫慰劑或維生素E+撫慰劑治療，平均隨訪4.5年。*復(fù)合終點(diǎn)包括心肌梗死、卒中或心血管死亡.HeartOutcomesPreventionEvaluation(HOPE)StudyLancet2000;355(9200):253–59.預(yù)防和治療SajadA.HAYAT?,BillalPATEL?,RajdeepSDiabeticcardiomyopathy:mechanisms,diagnosisandtreatmentClinicalScience(2004)107,539–557ADVANCE研究證明，包含ACEI的治療方案可降低糖尿病患者的心血管死亡率預(yù)防和治療N=11140伴有心血管病史或至少1個(gè)其他心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者Lancet2007;370:829–40PERSUADE亞組研究顯示，ACEI治療合并冠脈病的糖尿病患者，可降低主要CVD事件EuropeanHeartJournal(2005)26,1369–1378治療Trace研究證明：ACEI可顯著提高急性心梗后伴左心室功能不全的糖尿病患者的生存率，并降低進(jìn)展至重度心衰的風(fēng)險(xiǎn)全因死亡概率進(jìn)展至重度或難治性心衰的概率時(shí)間（年）時(shí)間（年）安慰劑群多普利群多普利安慰劑36%P=0.0162%P<0.001GustafssonI,etal.JAmCollCardiol.1999;34(1):83-9.治療ACEI在糖尿病治療中的地位日益重要，被同時(shí)推薦作為1型和2型糖尿病患者一線用藥權(quán)威指南對(duì)糖尿病患者降壓藥物的推薦2005年以前1型糖尿病2型糖尿病2002年ADA糖尿病醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)ACEIARB2003年歐洲動(dòng)脈高血壓處理指南ACEIARB2005年以后2006年IDF2型糖尿病全球指南/ACEI/ARB2007年歐洲動(dòng)脈高血壓處理指南ACEI/ARBACEI/ARB2008年ADA糖尿病醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)ACEIACEI/ARBIDF指南認(rèn)證

降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，ACEI是基石PARP抑制劑——新的治療方向PARP〔PolyADP-RibosePolymerase)核蛋白，DNA-nick-sensorenzyme在易患DM人群及DM患者中活性明現(xiàn)升高高血糖↓線粒體超氧化產(chǎn)物↑↓DNA損傷↓PARP↑PARPI

氧化應(yīng)激〔ROS↑〕直接細(xì)胞毒性炎癥反響〔NF-κB↑)內(nèi)皮功能障礙〔NO↓，ET↑〕

心臟功能↓

JAmCollCardiol2021;51:93–102總結(jié)

CAD,MIDM,RASS認(rèn)識(shí)DM在非缺血性心肌病中的作用，

重視ACEI對(duì)糖尿病心肌病的心臟保護(hù)

DM+HT:DM+CAD/MIDM+HFDC展望針對(duì)發(fā)病機(jī)制，研發(fā)新的治療方法〔PARI〕將易患糖尿病心肌病病人更早期識(shí)別出來(lái)，早期干預(yù)，防止開展到嚴(yán)重心衰大連謝謝！2型糖尿病→〔患者的常見并發(fā)癥和最主要的致死原因胰島素抵抗和高血糖是2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的主要發(fā)病機(jī)制ACEI全面針對(duì)心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制，改善胰島素抵抗、控制血糖，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化循證醫(yī)學(xué)證明，ACEI可有效預(yù)防和治療2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥蒙諾具有確切的證據(jù)，獨(dú)特的藥物學(xué)特點(diǎn)，是2型糖尿病患者心臟保護(hù)及降壓治療的優(yōu)選用藥為什么糖尿病患者常并發(fā)

冠心??？合并 CVD延長(zhǎng)患者住院時(shí)間，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)DiabetesCare31:1–20,2021糖尿病合并冠心病患者應(yīng)被定義為

極高危人群糖尿病患者的冠心病死亡率較非糖尿病人群有實(shí)質(zhì)性的升高總死亡率和有冠心病史的非糖尿病人相似而糖尿病合并冠心病患者應(yīng)被定義為極高危人群隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）生存率冠心病生存率LotufoPA,etal.ArchInternMed.2001;22;161(2):242-7.糖尿病合并冠心病的危害延長(zhǎng)住院時(shí)間增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)降低生活質(zhì)量提高死亡率及早預(yù)防、有效治療、全面干預(yù)為什么ACEI在糖尿病患者的CVD預(yù)防和治療中具有如此重要的地位？ACEI在ABCD,CAPPP和FACET研究中

降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)PahorM,etal.DiabetesCare.2000;23:888-892.相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低（%）急性心肌梗死心血管事件卒中全因死亡率P<0.001P<0.001P=0.01NS降壓治療試驗(yàn)協(xié)作組2007年最新薈萃分析：ACEI獨(dú)立于血壓因素之外顯著降低冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)9%結(jié)果ACEI為基礎(chǔ)的方案vs其他方案ARB為基礎(chǔ)的方案vs其他方案P值與血壓相關(guān)的效益（血壓降低5mmHg時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)降低）卒中19260.6冠心病16170.7心力衰竭27120.3與血壓無(wú)關(guān)的效益（無(wú)血壓降低時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)降低）卒中-210.6冠心病9-80.002心力衰竭5170.6BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’CollaborationM.JournalofHypertension2007,25:951–958ACEI心血管事件鏈保護(hù)證據(jù)確切RiskfactorsHT,

dyslipidemia,…AtherosclerosisCoronaryPlaqueCADMIHeartfailureLVDRemodelingEndothelialDysfunctionFESTCONSENSUS-1987V-HeFTIandII1991SOLVD-treatment1991SOLVDprevention1991ISIS-IV1993SAVE1992AIRE1993GISSI-31994SMILE1995FAMISMortalityPlaquerupturePHYLLISQUIET2001HOPE2000PEACE20042003ASCOTHALLATPREVENDITFOPSFACETACEI對(duì)于糖尿病患者除了心血管保護(hù)作用外，還可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展終末期腎病在接受ACEI治療的2型糖尿病中在隨訪超過(guò)1年的2型糖尿病中的ACEI試驗(yàn)總樣本數(shù)研究終點(diǎn)降低蛋白尿減少腎小球?yàn)V過(guò)率的下降RavidetalAnnIntMed199394是是LebovitzetalKidInt1994121是是BakrisetalKidInt199652是是AhmadetalDiabCare1996103是是sAIPRIMaschioetalNEnglJMed1996504是是NielsenetalDiabetes199743是是UKPDSetalBrMedJ1998758是是FogarietalJHumHypertens1999107是是Ruggenentietal(REIN)AmJKidDis2000352否是ABCDDiabCare2000 470是是雙重阻斷RAS–COOPERATE研究263例血清肌酐為133-398umol/l的非糖尿病患者，隨訪3年ESRD/血清肌酐雙倍作為研究終點(diǎn)C=11%ACEI=23%ARB=23%NakaoNetalLancet2003.361(9352):117-24高風(fēng)患者數(shù)：氯沙坦89888479655941群多普利86858375726353聯(lián)合治療88878683767361061218243036隨機(jī)化后時(shí)間（月）302520151050達(dá)到終點(diǎn)的比例（%）0510152025303540隨機(jī)化時(shí)間（月）3210中位尿蛋白分泌（g/天）群多普利（ACEI）氯沙坦（ARB）聯(lián)合治療（C）基線ACEI倍受權(quán)威指南的推薦2021年ADA糖尿病醫(yī)療護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)指出：2007年ESH/ESC高血壓指南指出(1)降壓治療目的應(yīng)為降壓達(dá)標(biāo)以期最大限度降低心血管發(fā)病和死亡的總危險(xiǎn);糖尿病合并高血壓患者是心血管高危人群,降壓治療應(yīng)遵循的原那么:嚴(yán)格降壓：血壓目標(biāo)值應(yīng)<130/80mmHg，且當(dāng)血壓在正常值高限以前即應(yīng)接受降壓治療；降低心血管事件：治療策略應(yīng)考慮全面抗擊心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的干預(yù)手段，包括使用他汀;GoalBPshouldbe<130/80mmHgandantihypertensivedrugtreatmentmaybestartedalreadywhenBPisinthehighnormalrange.Treatmentstrategiesshouldconsideraninterventionagainstallcardiovascularriskfactors,includingastatin.2007年ESH/ESC高血壓指南指出(2)延緩腎臟受損：當(dāng)微量蛋白尿出現(xiàn)且初始血壓在正常值高限時(shí)，提示應(yīng)接受降壓治療。RAS阻斷劑具有顯著的抗尿蛋白效應(yīng)，應(yīng)被優(yōu)先選用。MicroalbuminuriashouldprompttheuseofantihypertensivedrugtreatmentalsowheninitialBPisinthehighnormalrange.Blockersoftherenin-angiotensinsystemhaveapronouncedantiproteinuriceffectandtheiruseshouldbepreferred.ESH/ESC高血壓治療指南推薦：腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑應(yīng)作為聯(lián)合治療的常規(guī)組分，而當(dāng)單藥治療充分時(shí)那么作為首選ManciaG.,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.K/DOQI臨床實(shí)踐指南建議ACEI在CKD治療中的優(yōu)選地位分類初始血壓ACEI作為優(yōu)選藥物之一推薦級(jí)別糖尿病腎病BP≥130/80mmHgABP<130/80mmHgA非糖尿病腎病BP≥130/80mmHg點(diǎn)時(shí)間尿蛋白與尿肌酐比值≥200mg/g患者ABP<130/80mmHg點(diǎn)時(shí)間尿蛋白與尿肌酐比值≥200mg/g患者CKidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004May;43(5Suppl1):S1-290.中國(guó)ACEI在腎臟病中正確應(yīng)用的專家共識(shí)ACEI在腎臟病中應(yīng)用的適應(yīng)證：降低系統(tǒng)高血壓減少尿蛋白排泄延緩腎損害進(jìn)展ACEI對(duì)于減少尿蛋白排泄和延緩腎損害進(jìn)展的療效，局部是非血壓依賴性效應(yīng)，因此，這2個(gè)適應(yīng)證對(duì)于無(wú)高血壓的腎臟病患者也適用。糖尿病患者〔包括1型和2型〕應(yīng)從尿蛋白排泄率增高開始即應(yīng)用ACEI?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用?專家協(xié)會(huì)組.中華腎臟病雜志.2006;22(1):57－8.ACEI年治療費(fèi)用低，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)良好的療效，更低的價(jià)格：每100名患者使用蒙諾可較使用品牌ARB節(jié)省費(fèi)用達(dá)71700-168700元/年蒙諾合資品牌ARB纈沙坦伊貝沙坦替米沙坦坎地沙坦奧美沙坦氯沙坦單價(jià)52.9元/14粒49.2元/7粒40.2元/7粒46.6元/7粒42.9元/7粒58.8元/7粒49.9元/7粒常規(guī)用法一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片一天一片年治療費(fèi)用(元)1379~2565~2096~2429~2236