肝病雜志摘要

1、 ·國(guó)際學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài)· 肝臟編輯部肝臟是一個(gè)免疫器官Golo AhlenstielImmunology Section, LDB, NIDDK, National Institutes of Health, DHHS, Bethesda, MD,USA肝臟是一個(gè)獨(dú)特器官，其血竇的有孔內(nèi)皮細(xì)胞接觸大量的抗原物質(zhì)，包括食物蛋白和肝臟的代謝產(chǎn)物及致病病原菌的產(chǎn)物。在抗原及抗原遞呈作用下，肝臟可以引起免疫耐受或炎癥的發(fā)生，也可以有效地調(diào)節(jié)正在進(jìn)行中的免疫反應(yīng)。肝臟含有天然免疫反應(yīng)細(xì)胞，例如NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞，這些細(xì)胞選擇性地富集在肝臟，在抗御病原微生物侵襲的第一線免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作

2、用。此外，尚可減輕肝損傷和募集外周淋巴細(xì)胞，在趨化吸引和白細(xì)胞激活時(shí)，可能加重肝臟的炎癥反應(yīng)，在已募集的白細(xì)胞凋亡作用下，可能減輕肝臟的炎癥。急性病毒性肝炎是病毒誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的典型，而肝移植則是免疫耐受的典型。 （齊慧慧 譯）西方國(guó)家乙型肝炎的治療Anna Suk-Fong LokUniversity of Michigan, Ann Arbor, MI, USA過(guò)去10年乙型肝炎的治療進(jìn)展迅速，在西方國(guó)家至今已有6個(gè)藥物批準(zhǔn)用于乙型肝炎的治療，包括：普通干擾素、長(zhǎng)效干擾素、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定。內(nèi)科醫(yī)生處理乙型肝炎患者面臨的問(wèn)題是：何時(shí)開始治療？初始治療用什么方法？何時(shí)轉(zhuǎn)換

3、治療或停止治療？有良好耐受性的口服抗病毒藥物的問(wèn)世，大大拓展了乙型肝炎治療的適應(yīng)證，促使許多內(nèi)科醫(yī)生較早地啟動(dòng)治療。但是，現(xiàn)有的療法不能清除乙型肝炎病毒（HBV），大多數(shù)患者即使不終身服藥也至少要服藥數(shù)年，因此會(huì)耗費(fèi)大量財(cái)力并有發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)。決定何時(shí)啟動(dòng)治療需要在長(zhǎng)期收益和危險(xiǎn)性之間平衡，對(duì)年青婦女還要關(guān)注現(xiàn)有治療的妊娠安全性問(wèn)題。通常推薦對(duì)持續(xù)高水平HBV DNA和高丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的患者，或有晚期肝病患者進(jìn)行治療。理論上聯(lián)合治療可增加抗病毒活性和降低耐藥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但至今沒(méi)有數(shù)據(jù)支持這樣的推斷。所以，大多數(shù)初始治療仍使用單藥療法，西方國(guó)家患者大多選擇口服抗病毒藥而非干擾素。應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)接

4、受抗病毒治療的患者，以了解有無(wú)應(yīng)答或發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破，以便及時(shí)調(diào)整治療。何時(shí)停藥是最大的難題，干擾素通常有固定的療程，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎接受核苷類藥物治療者，出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后612月通常也可以停藥，但HBeAg陰性的慢性乙型肝炎目前沒(méi)有可用的停藥指標(biāo)。 （傅青春 譯）中國(guó)乙型肝炎的治療方案Guangbi YaoShanghai jing-An Qu Central Hospital,20040 Shanghai,China乙型肝炎病毒（HBV）感染是最嚴(yán)重危害健康問(wèn)題之一，全球約有3.5億慢性HBV攜帶者，中國(guó)約占1/3。由于HBV導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)已成為一個(gè)很大的挑戰(zhàn)，統(tǒng)計(jì)顯示HB

5、V感染致生命及健康投資大量流失，在中國(guó)的慢性HBV攜帶者中，至少2 000萬(wàn)活動(dòng)性肝病患者需抗病毒治療。對(duì)慢乙肝患者治療抗病毒已被認(rèn)為是主要的治療方案，另外，中藥和對(duì)癥或支持治療作為輔助治療，慢乙肝治療目標(biāo)是獲得乙肝病毒持續(xù)抑制，減輕肝臟疾病活動(dòng)和阻止或延緩肝硬化、肝癌的發(fā)生。目前在中國(guó)有五種重組干擾素和四種核苷或核苷類似物被批準(zhǔn)應(yīng)用，恰當(dāng)?shù)闹委煼桨高x擇是至關(guān)重要的，中國(guó)的慢性乙型肝炎治療指南與APASLD、AASLD和EASLD指南或多或少有相似之處，差異主要是根據(jù)疾病人群、社會(huì)經(jīng)濟(jì)和受過(guò)良好培訓(xùn)的醫(yī)藥專業(yè)人員的具體情況。慢乙肝患者面臨著長(zhǎng)期病毒與宿主之間相互作用，有著不同的自然病程，最終會(huì)

6、導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化或肝癌。因此，治療方案應(yīng)考慮到以下幾種因素：宿主免疫反應(yīng)、病毒因素諸如病毒載量、野生株或變異株；藥物的藥理特性如抗病毒的能力、安全性、病毒抵抗發(fā)生；治療療程固定或不固定；經(jīng)濟(jì)考慮如價(jià)格、醫(yī)療覆蓋面等，這是醫(yī)師必須掌握的知識(shí)。臨床治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)生豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，基于循證醫(yī)學(xué)指南總的原則和按照病人長(zhǎng)期隨訪的實(shí)際情況進(jìn)行權(quán)衡。(黃維英 譯)丙型肝炎治療進(jìn)展Michael P. MannsMedical School of Hannover，Germany急性丙型肝炎未經(jīng)治療發(fā)展為慢性者的概率高達(dá)80，如及時(shí)診斷早期治療則可防止慢性化，且90以上患者可治愈。急性丙型肝炎病毒（HCV）感

7、染采用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素（PEG-IFN）單藥治療達(dá)24周，如12周后患者HCV RNA仍為陽(yáng)性，則開始采用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療24周。目前，德國(guó)Network of Competence Hep-Net 正在全國(guó)進(jìn)行多中心研究比較單藥治療與PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療。從2001年開始采用PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林作為慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療?；?型患者治療48周，而基因2型和3型者治療24周。最近，丙型肝炎逐漸采用依據(jù)基因型和早期治療應(yīng)答的個(gè)體化治療。對(duì)于早期治療應(yīng)答，快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）非常重要，即患者4周時(shí)血清HCV RNA是否陰性。獲得RVR的基因2型和3型

8、患者可治療1216周。治療前病毒載量較低且獲得RVR的基因1型患者只需治療24周。對(duì)于所有基因1型患者，早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）即開始治療12周后的應(yīng)答對(duì)指導(dǎo)治療非常重要。如基因1型患者HCV RNA未降低2 log以上或未轉(zhuǎn)陰，表明治療成功率很低須停止治療。治療的最終目標(biāo)為24周后血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰（即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，SVR）。對(duì)所有已上市的干擾素長(zhǎng)期研究顯示治療結(jié)束超過(guò)24周的復(fù)發(fā)率非常低，治療結(jié)束后5年的病毒學(xué)應(yīng)答仍為9799。因此慢性丙型肝炎已成為第一個(gè)可治愈的慢性病毒感染。目前正開發(fā)新的干擾素以及直接抗病毒小分子，尤其是以HCV NS3蛋白酶或HCV 5B蛋白酶為靶向的藥物。這些

9、藥物正在進(jìn)行期或期臨床研究。但它們須與干擾素和利巴韋林聯(lián)合使用。最先進(jìn)的藥物包括蛋白酶抑制劑、Telaprevir和Boceprevir等頗有前景,它們可將基因1型初治患者治療時(shí)間從48周縮短至24周，同時(shí)能提高SVR率，但仍未獲得最終的研究結(jié)果。另一方面，這些小分子抑制劑對(duì)PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答患者的療效并沒(méi)有初治患者理想。一些HCV蛋白酶抑制劑正在開發(fā)，最先進(jìn)的是R1626 HCV蛋白酶抑制劑，目前正進(jìn)行期研究。這些新的小分子抗HCV藥物與病毒耐藥和新的不良反應(yīng)包括瘙癢、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血和胃腸道癥狀相關(guān)。最近幾年，在丙型肝炎治療進(jìn)展方面確實(shí)取得了很大的成功，基

10、因2型和3型患者SVR率已提高到80以上，且90以上急性丙型肝炎可采用干擾素單藥治療痊愈，基因1型丙型肝炎患者治愈率達(dá)60。一些新的直接抗病毒藥如HCV蛋白酶和多聚酶抑制劑正在進(jìn)行臨床研究，將縮短基因1型患者的治療時(shí)間并提高總的治愈率。它們有望克服原先PEG-IFN聯(lián)合利巴韋林治療失敗約50基因1型患者的耐藥性。期望在不久的將來(lái)，對(duì)丙型肝炎所致肝病不必再進(jìn)行肝移植。 （錢燕 譯）非酒精性脂肪性肝炎：病理機(jī)制與治療新概念Jacob GeorgeStorr Liver Unit，Westmead Millennium Unit，University of Sydney at Westmeand H

11、opital, NSW 2145，Australia非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）涵蓋了一系列脂肪毒性疾病，包括單純性脂肪肝至具有纖維化傾向的非酒性脂肪性肝炎（NASH）等。雖然NASH可繼發(fā)于其他病因（如藥物等），但大多數(shù)患者由代謝因素所致。NASH的診斷基于臨床和病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。前者包括證實(shí)胰島素抵抗（IR）的存在，并排除其它肝臟疾病。NASH的肝病理組織學(xué)變化包括脂肪變性、壞死、小葉炎癥及不同程度的纖維化。在發(fā)達(dá)國(guó)家中，NAFLD是肝功能異常最為常見的原因，其流行率為10%20%。NASH可進(jìn)展為肝硬化，在這種情況下其預(yù)后與HCV感染性肝硬化患者相似。在臨床上，NAFLD常伴有胰島素抵抗或

12、代謝綜合癥的特征，如腹型肥胖、2型糖尿病及高脂血癥。NAFLD脂肪變性發(fā)生以及炎癥、損傷、纖維化的啟動(dòng)和持續(xù)的發(fā)病機(jī)制最近才得到闡述。腹型肥胖顯然與肝脂肪變及炎癥的發(fā)生密切相關(guān)。我們最新的研究已證實(shí)腹型肥胖與肝臟炎癥及纖維化具有直接而緊密的聯(lián)系。NAFLD中的脂肪變性與損傷是促脂肪變性、促炎、抗脂肪變性、抗炎以及自身防御機(jī)制的失衡所致。胰島素抵抗可促進(jìn)肝脂肪變性，同時(shí)也可促發(fā)肝臟炎癥。胰島素抵抗導(dǎo)致可氧化的不飽和脂肪酸在肝內(nèi)沉積，不飽和脂肪酸可由微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化物酶代謝，后者也可被胰島素抵抗所誘導(dǎo)產(chǎn)生。加之線粒體內(nèi)氧化過(guò)程受損，導(dǎo)致促氧化劑的過(guò)度產(chǎn)生。最近有證據(jù)提示，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪組分改變也將引

13、起肝細(xì)胞的損傷。由相對(duì)惰性的甘油三酯轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸或其它毒性脂質(zhì)，可通過(guò)死亡受體的激活及隨之出現(xiàn)的凋亡、線粒體功能紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而進(jìn)一步加重肝損傷。此外，NSAH大鼠模型中已證實(shí)，肝細(xì)胞線粒體內(nèi)游離膽固醇的累積與膽固醇攝入相關(guān)。同時(shí)證實(shí)，由高膽固醇喂養(yǎng)的動(dòng)物分離的肝細(xì)胞對(duì)TNF介導(dǎo)的凋亡易感性增加、氧自由基的形成增加、線粒體內(nèi)還原型谷胱甘肽的消耗以及肝細(xì)胞損傷。NAFLD患者中也常出現(xiàn)TNF系統(tǒng)的激活、低脂聯(lián)素血癥、高瘦素血癥及IL-6的異常升高。促脂肪變性/促炎與宿主抗脂肪變性/抗炎的不平衡最終將導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、凋亡及炎癥啟動(dòng)和進(jìn)展，甚至纖維化形成。目前尚無(wú)關(guān)于NAFLD/NASH的標(biāo)準(zhǔn)

14、化診療方案。對(duì)于該常見疾病，主要措施仍是通過(guò)調(diào)整飲食及增加運(yùn)動(dòng)等生活方式的改變來(lái)減輕胰島素抵抗。其中，最重要的一條治療原則是必須根據(jù)患者的生活習(xí)慣來(lái)改善其飲食的質(zhì)與量，并適當(dāng)增加其運(yùn)動(dòng)量。藥物治療試驗(yàn)大多在小樣本患者系列中進(jìn)行，其中包括熊去氧膽酸、維生素E、二甲雙胍、腎素血管緊張素抑制劑、大麻素拮抗劑及PPAR-激動(dòng)劑，后者被認(rèn)為最有希望。然而，這些藥物尚未進(jìn)行大樣本試驗(yàn)，且有些費(fèi)用昂貴。最近PPAR-激動(dòng)劑的安全性也值得關(guān)注。減肥手術(shù)顯著而持續(xù)地減輕體重并改善代謝綜合癥。此類手術(shù)對(duì)于NASH患者而言，亦可明顯改善肝脂肪變、炎癥及纖維化。但是，從群體角度來(lái)看，此療法僅對(duì)這部分挑選過(guò)的患者適用，

15、而不能廣泛應(yīng)用。最后，目前仍有不少療法值得期待，但是其費(fèi)用-療效比及治療終點(diǎn)尚仍得到證實(shí)。（馬雄，葉麗靜 譯）肝纖維化：如何阻斷進(jìn)展？Scott L. FriedmanFishberg Professor and Chief, Division of Liver Diseases, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY 10029, USA闡明肝纖維化或肝臟的疤痕反應(yīng)一直是現(xiàn)今肝臟病學(xué)研究的主要熱點(diǎn)，尤其是肝星狀細(xì)胞（HSC）活化是肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，且其活化過(guò)程已成為詳細(xì)了解肝纖維化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。然而，目前對(duì)肝纖維化為何會(huì)加快肝

16、細(xì)胞癌發(fā)生了解尚不多。在正常和纖維化肝臟中，HSC是細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源細(xì)胞。在進(jìn)展期，HSC經(jīng)歷一個(gè)“活化”或轉(zhuǎn)化后，形成一種活躍增生、致纖維化和收縮的細(xì)胞類型。HSC活化是纖維化發(fā)生的中心事件。對(duì)這個(gè)過(guò)程分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)現(xiàn)已取得了很大的進(jìn)展，主要的進(jìn)展包括：（1）闡明了關(guān)鍵的細(xì)胞因子對(duì)HSC和其信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響；（2)認(rèn)識(shí)了HSC活化的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)；（3)基質(zhì)蛋白酶及其抑制劑的特征；（4)證明了凋亡作為肝纖維化消退的重要事件并認(rèn)識(shí)了其調(diào)節(jié)介質(zhì)；（5)認(rèn)識(shí)了HSC和基質(zhì)之間的復(fù)雜性及其動(dòng)力學(xué)的相互作用；（6)了解了其他細(xì)胞組分在肝纖維化中的作用及其與HSC的相互作用。此外，臨床研究已經(jīng)開始探索宿

17、主遺傳多態(tài)性，以便預(yù)測(cè)肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)性。 對(duì)肝纖維化分子生物學(xué)了解的關(guān)鍵不僅在于開發(fā)有效靶向性的抗肝纖維化治療，還在于了解肝腫瘤的發(fā)生。在藥物的開發(fā)和肝纖維化的檢測(cè)方面有很多的研究進(jìn)展，期望在不久的將來(lái)有顯著的進(jìn)展和突破。然而，迄今尚無(wú)批準(zhǔn)的抗肝纖維化藥物用于人類，新的抗肝纖維化藥物應(yīng)具備安全性，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)毒性或不增加肝細(xì)胞癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。由于口服藥物首先在肝臟進(jìn)行代謝，因此肝臟有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可能選擇較低更安全的劑量。聯(lián)合治療應(yīng)當(dāng)是協(xié)同作用而非簡(jiǎn)單的疊加作用，但應(yīng)注意單一用藥無(wú)效的藥物不應(yīng)納入多藥的聯(lián)合治療中?？垢卫w維化治療可能僅需間斷治療，而非連續(xù)治療。最后，最可能獲得臨床試驗(yàn)的藥物可

18、能是那些已經(jīng)批準(zhǔn)用于治療其他適應(yīng)證的藥物，這些藥物在肝纖維化的治療上有明確的合理基礎(chǔ)且有大量的安全性數(shù)據(jù)。一旦獲得了抗肝纖維化的證據(jù)，藥物開發(fā)的興趣將明顯地增加。雖然還沒(méi)有批準(zhǔn)抗肝纖維化的藥物，但已清楚地建立了針對(duì)損傷和纖維化過(guò)程的治療途徑?，F(xiàn)已明確了多個(gè)作用的靶點(diǎn)，并且許多拮抗劑已在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型中進(jìn)行了試驗(yàn)。最好的抗肝纖維化治療是去除導(dǎo)致肝病的病因，如清除HCV或HBV。其他的方法包括降低肝損傷和炎癥，干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)和轉(zhuǎn)錄途徑減輕HSC活化，拮抗使HSC活化的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)活化的HSC凋亡或加快細(xì)胞外基質(zhì)的降解。有幾種藥物具有疊加的活性且有許多藥物將要進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 (陸倫根

19、 譯)原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn)U. BeuersDepartment of Gastroenterology Hepatology, Academic Medical Center,Univ.of Amsterdam, The Netherlands原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）多發(fā)于中年女性，具有臟器特異性，該病由免疫介導(dǎo)、多以破壞肝內(nèi)小膽管為特征的自身免疫性疾病，最終可發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。PBC的診斷要點(diǎn)有（1）、肝內(nèi)膽汁淤積的血清酶譜表現(xiàn)；（2）、血清IgM升高；（3）、免疫熒光法檢測(cè)的抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性；通過(guò)ELISA或免疫印跡法檢測(cè)的PBC特征性抗體AMA的M2陽(yáng)性；（

20、4）、肝內(nèi)中小膽管的破壞或缺損。在M2陽(yáng)性患者中，確診PBC需行肝組織活檢最近一直倍受質(zhì)疑，但長(zhǎng)期以來(lái)肝內(nèi)膽汁淤積的酶譜表現(xiàn)、抗線粒體抗體特別是M2及相應(yīng)的肝組織活檢表現(xiàn)仍作為診斷PBC的必須要求。PBC經(jīng)常合并其它有關(guān)的自身免疫性疾病如干燥綜合征、橋本氏甲狀腺炎及腸道疾病等。PBC最常見的癥狀是乏力和皮膚瘙癢，約80的患者可在疾病過(guò)程中出現(xiàn)。其它癥狀還包括眼干和口干，在疾病進(jìn)展階段還可出現(xiàn)脂溶性維生素（A、D、E、K）的缺乏和肝硬化、骨質(zhì)疏松、靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病。據(jù)相關(guān)報(bào)道，PBC患者在任何階段均可出現(xiàn)乏力，并可逐漸加重。最近研究顯示乏力與夜間睡眠失調(diào)和日間過(guò)多睡眠有關(guān)。當(dāng)然首

21、先應(yīng)排除其它可經(jīng)常導(dǎo)致乏力的因素如甲狀腺功能減退及貧血。膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制仍知之甚少，致癢因子尚未被檢測(cè)到。臨床和實(shí)驗(yàn)室觀察表明，致癢因子存在于血液循環(huán)中，在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，進(jìn)入膽汁，然后進(jìn)行腸肝循環(huán)。被推薦用于治療瘙癢的藥物有陰離子交換劑3-對(duì)羥苯乙胺、利福平、納洛酮或5羥色胺重吸收的抑制劑舍曲林。在治療PBC患者瘙癢方面，薈萃分析強(qiáng)調(diào)了利福平及納洛酮的療效及安全性問(wèn)題。利福平在不超過(guò)2周的短期療程中被證實(shí)是安全的，但若大于2月，超過(guò)13患者會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性。納洛酮在應(yīng)用的起初幾天會(huì)出現(xiàn)鴉片戒斷樣癥狀，宜小劑量開始。（劉光華 譯）原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物治療U. BeuersD

22、epartment of Gastroenterology & Hepatology, Academic Medical Center, Univ. of Amsterdam, The Netherlands熊去氧膽酸（UDCA）已被廣泛用于原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的治療。80年代后期和90年代初期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，UDCA能有效改善PBC患者血清生化指標(biāo)。2000年首次報(bào)道UDCA有效阻止PBC組織學(xué)進(jìn)展。早期meta分析曾懷疑UDCA治療PBC的益處，但由于其治療時(shí)間較短和劑量不足而受質(zhì)疑。最近，三組長(zhǎng)達(dá)20年以上的隊(duì)列研究表明，采用適當(dāng)劑量UDCA（每日1315 mg/kg

23、）治療組織學(xué)為12期的早期患者，其生存率與具有相同年齡、性別和觀察時(shí)間的正常人群相比無(wú)差異，尤其是那些對(duì)UDCA反應(yīng)好的患者，即UDCA治療1年后堿性磷酸酶（ALP）降至正常或下降超過(guò)40%，顯示出較好的預(yù)后。最近的一項(xiàng)meta分析包括可供長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)估的可接受治療持續(xù)時(shí)間和可接受UDCA劑量（中等劑量）的試驗(yàn)，與安慰劑相比，在未行肝移植的情況下UDCA治療組生存顯著受益。UDCA對(duì)PBC治療的主要機(jī)制和作用位點(diǎn)可能包括：（1）修復(fù)損傷的肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的分泌功能；（2）膽汁的解毒；（3）抗凋亡作用。近年來(lái)已經(jīng)討論各種免疫抑制劑和核受體配體作為UDCA聯(lián)合治療的候選藥物，尤其是那些在UDCA治療

24、反應(yīng)欠佳PBC患者?？诜煽康奶瞧べ|(zhì)類固醇，如budesonide具有大約90%的高首過(guò)效應(yīng)，全身血清低水平，在早期PBC患者，budesonide和UDCA聯(lián)合治療已表明在改善生化和組織學(xué)上優(yōu)于單用UDCA者。確保足夠長(zhǎng)療程的大規(guī)模試驗(yàn)證實(shí)， UDCA和budesonide聯(lián)合治療比單用UDCA治療具有潛在的長(zhǎng)期益處。重要的是要嚴(yán)格避免budesonide用于已進(jìn)展為肝硬化的PBC治療，此時(shí)由于藥代動(dòng)力學(xué)的改變，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。有受體激動(dòng)劑作用的藥物如farnesoid X 受體（FXR）、類固醇和xenobiotic受體（SXR）或維他命受體（VDR），在膽汁淤積時(shí)能誘導(dǎo)主要的鍵

25、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有缺陷的生物轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)，在不久的將來(lái)會(huì)進(jìn)行試驗(yàn)性研究。 （倪鎏達(dá) 譯）門脈高壓癥的病理生理學(xué)Jaime BoschHepatic Hemodynamic Laboratory, Liver Unit, Hospital Clinic-Idibaps, University of Barcelona and Centro de investigación Biomédica de Enfermedades Hepáticas y Digestivas(Ciberehd),Barcelona, Spain 門脈高壓是一種常見的臨床綜合征，在病理學(xué)上以門脈壓

26、梯度（門脈壓與下腔靜脈壓之差）增大以及門脈血流形成側(cè)支循環(huán)為特征。正常門靜脈壓力梯度為15 mm Hg，臨床上門脈高壓的梯度會(huì)升高10 mm Hg以上。梯度在59 mm Hg之間稱臨床門脈高壓亞臨床期。門脈高壓最常見病因是慢性肝病、肝硬化（常伴血吸蟲病）。其他病因占10以下，其中以門靜脈血栓常見。在肝硬化患者中，門脈壓梯度常用肝靜脈壓力梯度(HVPG)來(lái)評(píng)估。門脈高壓的并發(fā)癥已成為需住院治療、肝硬化肝移植以及死亡的首要原因。門靜脈高壓首先是由門脈血流阻力增大引起，導(dǎo)致門脈側(cè)支循環(huán)擴(kuò)張。肝硬化時(shí)肝血管阻力可增加30以上，這是由于肝星狀細(xì)胞激活、纖維化和再生結(jié)節(jié)出現(xiàn)導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)廣泛畸變，包括閉塞、

27、新生血管形成以及動(dòng)力學(xué)改變。動(dòng)力學(xué)改變引起肝臟內(nèi)環(huán)境的功能紊亂，伴隨大量血管收縮產(chǎn)物（內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、血栓素A2、半胱氨酸白三烯）的產(chǎn)生和內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)（主要是NO,但也包括CO和SH2）釋放的減少。 門脈血流側(cè)支循環(huán)的建立是維持或加重門脈高壓的重要因素，大量血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、NO、其他內(nèi)臟血管舒張因子產(chǎn)生，致內(nèi)臟小動(dòng)脈血管舒張和新生血管生成，形成了所謂的高動(dòng)力循環(huán)，內(nèi)臟主動(dòng)充血，門脈血流增加。傳統(tǒng)概念認(rèn)為側(cè)支循環(huán)的建立和靜脈曲張僅由門脈高壓所致，而忽視了高動(dòng)力循環(huán)的因素。這一病理生理基礎(chǔ)為治療門脈高壓提供了合理的依據(jù)，并將作為可能的治療目標(biāo)進(jìn)一步探討。 (賴榮陶 譯

28、)Florence WongUniversity of Toronto, Toronto, Canada腹水是肝硬化時(shí)常見的并發(fā)癥?；颊咴谠\斷為肝硬化后，10年內(nèi)約有3550發(fā)生腹水；在任意時(shí)間點(diǎn)上，約10的肝硬化患者可出現(xiàn)腹水。腹水的出現(xiàn)提示發(fā)生肝功能失代償，并使患者易于發(fā)生其他并發(fā)癥如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)和肝腎綜合征（HRS）。因此，腹水的存在將使患者生存率下降，2年后僅50患者存活。肝硬化腹水的主要治療手段是限制鈉鹽攝入和謹(jǐn)慎使用利尿劑。然而，由于肝硬化繼續(xù)進(jìn)展，腎臟的鈉貯留越來(lái)越明顯，最終對(duì)藥物治療失去反應(yīng)，出現(xiàn)頑固性腹水，預(yù)后惡化，6個(gè)月時(shí)的生存率僅50。對(duì)由于不良反應(yīng)而不能

29、耐受利尿劑治療，或發(fā)生利尿劑抵抗(即給予最大劑量的利尿劑也不能促使腹水減少)的患者，治療方法包括反復(fù)大量放腹水或施行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)。然而，近年發(fā)展起來(lái)的促排水藥物看來(lái)對(duì)這類患者仍然是有希望的輔助治療手段。這些藥物統(tǒng)稱為抗利尿激素受體拮抗劑(vasopressin receptor antagonists，vaptans)，為抗利尿激素V2受體的拮抗劑，可促使自由水的流動(dòng)，最初被用來(lái)治療低鈉血癥。確實(shí)，有肝硬化腹水和低鈉血癥的患者應(yīng)用利希普坦(lixivaptan，一種抗利尿激素V2受體拮抗劑)治療可改善血清鈉的濃度而無(wú)明顯不良反應(yīng)。一旦低鈉血癥得以糾正，將允許對(duì)不能耐受利尿

30、劑治療的腹水患者使用利尿劑進(jìn)行治療。然而，對(duì)于無(wú)低鈉血癥的腹水患者，這些促排水藥也已被證明可作為利尿劑治療腹水時(shí)行之有效的輔助治療。在一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)151例伴有再發(fā)性腹水和需要反復(fù)大量放腹水治療的肝硬化患者給予每日3次固定劑量(5 mg、12.5 mg、25 mg)的薩特普坦(satavaptan，另一種抗利尿激素V2受體拮抗劑)，同時(shí)給予100 mg的安體舒通。接受薩特普坦和安體舒通聯(lián)合治療的患者，在12周治療期間需要腹腔穿刺治療的次數(shù)顯著少于只使用安體舒通進(jìn)行治療的患者；聯(lián)合治療組從納入研究至首次腹腔穿刺的時(shí)間明顯延長(zhǎng)。這些藥物作為肝硬化腹水利尿劑治療輔助治療手段的更

31、長(zhǎng)期效果正在評(píng)估中。TIPS對(duì)減輕門脈壓力非常有效。鑒于肝硬化腹水的發(fā)生機(jī)制之一是門脈高壓，因此TIPS能夠減少腹水就不足為奇。然而，植入TIPS管的獨(dú)特并發(fā)癥是TIPS管狹窄和肝性腦病(HE)。因此植入TIPS管后需要定期隨訪。到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)TIPS能夠延長(zhǎng)肝硬化腹水患者的生存時(shí)間。關(guān)于TIPS和反復(fù)大量放腹水治療肝硬化腹水的療效比較，新近一項(xiàng)薈萃分析對(duì)4項(xiàng)較大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)。結(jié)果顯示，TIPS不僅能夠更好地控制腹水，而且如果病例選擇得當(dāng)，可以改善生存率。年齡較輕(50歲)、肝功能正常、血鈉正常的患者，3年存活率可達(dá)70；而年齡較大(60歲左右)、肝功能失代償且伴有低鈉血

32、癥的患者，1年存活率僅為50。因此，慎重選擇病例是應(yīng)用TIPS成功治療肝硬化腹水的一個(gè)關(guān)鍵因素。若腹水不能有效控制，患者將有發(fā)生HRS的風(fēng)險(xiǎn)。HRS是一種功能性腎衰竭，見于有進(jìn)展性肝病伴腹水的患者。一旦發(fā)生HRS，預(yù)后將顯著惡化。如果不治療，1型(急性型)HRS患者的平均生存時(shí)間僅為2周，而2型(慢性型)HRS在6個(gè)月時(shí)仍有50的患者存活。隨著對(duì)HRS病理生理學(xué)認(rèn)識(shí)的加深，已出現(xiàn)不少新的治療策略，并因此顯著改善了HRS患者的預(yù)后。HRS的主要發(fā)病機(jī)制是內(nèi)臟及全身動(dòng)脈血管的擴(kuò)張。血管收縮物質(zhì)的代償性激活以及腎循環(huán)對(duì)這些縮血管物質(zhì)敏感性的增加，共同導(dǎo)致腎血管的收縮，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降，從而出

33、現(xiàn)腎功能衰竭。因此，藥物治療的靶標(biāo)是選擇性減少全身和內(nèi)臟血管擴(kuò)張的程度。甲氧胺福林(Midodrine)是一種受體激動(dòng)劑，能提高體循環(huán)血壓，從而提高腎臟灌注壓。聯(lián)合使用甲氧胺福林、生長(zhǎng)抑素(octreotide，內(nèi)臟血管收縮劑的非特異性拮抗劑)和擴(kuò)張血漿容量，可顯著改善體循環(huán)和腎循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)1型HRS患者尿鈉排泄。腎小球?yàn)V過(guò)率雖然能得以改善，但在近2/3的患者并不能恢復(fù)正常。這種聯(lián)合治療方案在北美地區(qū)非常流行，因?yàn)樵谶@些地區(qū)沒(méi)有其他的血管收縮劑可用。甲氧胺福林單用或生長(zhǎng)抑素單用，均未能證明對(duì)治療HRS有效。特利加壓素(Terlipressin)是另一種全身血管收縮劑，已證實(shí)對(duì)治療HR

34、S有效。在各種病例報(bào)道、回顧性研究、隨機(jī)對(duì)照研究及薈萃分析中，靜脈注射特利加壓素每46小時(shí)0.52 mg，連續(xù)15 d，可改善但不能完全恢復(fù)腎功能，可抑制血漿腎素活性和醛固酮水平，在某種程度上改善尿鈉排泄，在近2/3的患者中無(wú)明顯不良反應(yīng)。撤除特利加壓素后，HRS的復(fù)發(fā)并不普遍。而HRS復(fù)發(fā)的患者，再用相同劑量的特利加壓素進(jìn)行治療幾乎總能獲得同樣理想的應(yīng)答。對(duì)特利加壓素有應(yīng)答的患者，其生存時(shí)間僅輕度延長(zhǎng)，從20 d延長(zhǎng)至40 d，但這對(duì)等待肝移植而言可能已經(jīng)足夠。去甲腎上腺素(norepinephrine)也是一種血管收縮劑，已證實(shí)在治療1型HRS方面與特利加壓素療效相近，但并不引起很多缺血性

35、不良反應(yīng)。這些研究結(jié)果是令人鼓舞的，對(duì)于無(wú)特利加壓素的國(guó)家，去甲腎上腺素是一種治療選擇。采用血管收縮劑治療2型HRS的經(jīng)驗(yàn)十分有限，對(duì)這些患者目前尚無(wú)很好的建議可以提供。TIPS治療HRS是基于這樣的前提：TIPS能將相當(dāng)一部分的內(nèi)臟血流回輸?shù)襟w循環(huán)，從而抑制多種具有血管擴(kuò)張活性的神經(jīng)激素，進(jìn)而改善腎灌注。鑒于門脈高壓也是導(dǎo)致HRS患者腎血管收縮的機(jī)制之一，門脈壓力的減輕應(yīng)當(dāng)也能改善腎功能。迄今尚無(wú)對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)TIPS治療HRS的療效。在所有的研究報(bào)道中，TIPS均能改善腎功能，這與內(nèi)源性血管擴(kuò)張系統(tǒng)的顯著抑制有關(guān)，特別是腎素-血管緊張素系統(tǒng)，以及被抑制的程度相對(duì)較輕的交感神經(jīng)系統(tǒng)。但是，在

36、相關(guān)研究中不論是腎小球?yàn)V過(guò)率還是腎臟血漿流量均未見恢復(fù)正常。然而，如果對(duì)患者預(yù)先進(jìn)行藥物治療，再植入TIPS管，則在治療12個(gè)月時(shí)不僅使腎功能恢復(fù)正常，同時(shí)也使腹水顯著減少，生存時(shí)間得以延長(zhǎng)。體外白蛋白透析采用一種無(wú)細(xì)胞的、含有白蛋白的透析液，通過(guò)活性炭和離子交換樹脂進(jìn)行重復(fù)循環(huán)和灌流。這種治療能除去可與白蛋白結(jié)合的物質(zhì)，包括膽紅素、膽酸、芳香族氨基酸、中鏈脂肪酸和細(xì)胞因子等具有擴(kuò)血管作用的物質(zhì)。因此，除去這些物質(zhì)將有助于改善HRS患者的全身血流動(dòng)力學(xué)和腎功能。由于費(fèi)時(shí)費(fèi)力和價(jià)格昂貴，體外白蛋白透析的應(yīng)用受到很大限制。從目前所發(fā)表的資料看，接受體外白蛋白透析治療的少數(shù)患者可獲得臨床和生化參數(shù)及

37、生存時(shí)間的改善。必須注意的是，治療后血清肌酐水平的降低并不意味著腎功能的改善，因?yàn)榧◆且环N水溶性的復(fù)合物，在透析中可被除去。在有進(jìn)一步的證據(jù)證明體外白蛋白透析對(duì)HRS的療效前，尚需進(jìn)行有關(guān)實(shí)驗(yàn)性治療。最后需要指出，所有的肝硬化腹水患者，不論是否有HRS，均應(yīng)接受肝移植評(píng)估，因?yàn)楦我浦部梢约m正進(jìn)展性肝硬化所有的病理生理學(xué)異常。肝移植前存在腎功能異常預(yù)示肝移植后的結(jié)果較差，需要在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)治療更久、住院時(shí)間延長(zhǎng)和更多的透析治療。因此，推薦在肝移植前應(yīng)用血管收縮劑治療HRS，以改善這些患者肝移植后的結(jié)果。 （于樂(lè)成 譯）乙型肝炎病毒相關(guān)肝衰竭的進(jìn)展：發(fā)病機(jī)制和治療Yuming Wang

38、Department of Infectious Diseases, Southwest Hospital, Third Military Medical University乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)肝衰竭的發(fā)病機(jī)制迄今仍不夠清楚，主要的進(jìn)展有以下幾點(diǎn)：（1）免疫學(xué)因素和非免疫學(xué)因素均起著重要作用；（2）現(xiàn)今特別強(qiáng)調(diào)病毒因素，這從核苷類似物抗病毒治療所取得的滿意療效可以證明；（3）免疫抑制誘導(dǎo)的肝衰竭與免疫麻痹及病毒活躍復(fù)制有關(guān)；（4）宿主因素是導(dǎo)致慢性乙型肝炎呈現(xiàn)不同疾病表型及臨床結(jié)局的主要因素。關(guān)于應(yīng)用核苷類似物治療HBV相關(guān)肝衰竭，主要有以下進(jìn)展：（1）足夠的證據(jù)顯示，核苷類似物治療乙

39、型肝炎，包括暴發(fā)性肝炎及失代償性肝硬化，是有效和安全的，在短期內(nèi)即可抑制HBV誘導(dǎo)的肝臟炎癥和壞死，防止肝炎發(fā)作；（2）拉米夫定(LVD)、阿德福韋(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)均可用來(lái)治療HBV相關(guān)的肝衰竭，應(yīng)用LVD和ADV積累的經(jīng)驗(yàn)較多，其中ADV更適合治療病情進(jìn)展較緩的患者；ETV和LdT具有強(qiáng)大的抗病毒活性，因而具有很大的應(yīng)用潛力；(3)抗病毒治療的指征可擴(kuò)展至急性病程，病毒載量可以更具有彈性，療程可能是無(wú)限期的(除非是急性感染)；（4）病毒耐藥并非普遍，多重耐藥則屬罕見；但對(duì)耐藥問(wèn)題需要給予更多的關(guān)注，因?yàn)檫@與肝炎的再激活相關(guān)。 （于樂(lè)成 譯）中國(guó)慢性HBV感染

40、和肝細(xì)胞癌Jidong JiaBeijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China.肝細(xì)胞癌（HCC）是一個(gè)影響健康的嚴(yán)重問(wèn)題。在中國(guó)是常見癌癥，男性占第3位，女性占第4位；中國(guó)發(fā)病率男性為34.7/10萬(wàn)，但有顯著地區(qū)差異，在天津（中國(guó)北方地區(qū)）從1981年至2000年發(fā)病率男性為26.3/10萬(wàn)、女性為10.4/10萬(wàn)，而啟東（中國(guó)東部地區(qū)）從1988至1992年估計(jì)為72.1/10萬(wàn)。慢性乙型肝炎病毒（HBV）是HCC的主要原因 中國(guó)為HBV高度流行地區(qū)，HBsAg陽(yáng)性率為9.09%，

41、在廣西壯族自治區(qū)隆安縣90%以上HCC血清HBsAg陽(yáng)性。在中國(guó)海門市進(jìn)行的一項(xiàng)19922000年為期8年的前瞻性隨訪研究，隨訪男性58 545人，HBV攜帶15%；女性25 340人，HBV攜帶10.7%。結(jié)果表明HCC發(fā)病率與HBV感染有顯著相關(guān)。HCC的發(fā)病率與高HBV DNA水平強(qiáng)相關(guān) 19911992年期間臺(tái)灣地區(qū)有一項(xiàng)由3 653人（年齡3065歲）參加的前瞻性隊(duì)列研究，所有人員HBsAg陽(yáng)性，抗HCV陰性，進(jìn)行癌癥篩查。結(jié)果顯示，高HBV DNA水平（10 000拷貝/ml）是HCC強(qiáng)的危險(xiǎn)預(yù)示因素，不受HBeAg、血清ALT和肝硬化制約。海門市對(duì)慢性HBV攜帶人群的前瞻性研究也

42、表明，HBV病毒血癥增加HCC危險(xiǎn)。篩查高危HBsAg陽(yáng)性人群能發(fā)現(xiàn)更多的早期HCC患者 19891995年間，在中國(guó)江蘇省啟東縣進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，5 581例3069歲慢性HBV攜帶者（HBsAg陽(yáng)性）中，隨機(jī)分成篩查組（A組，3 712名男性）和對(duì)照組（B組，1 869名男性），篩查方案是每6個(gè)月進(jìn)行甲胎蛋白（AFP）檢測(cè)，AFP異常者（20 µg/L）進(jìn)行隨訪。結(jié)果表明AFP篩選有助于肝癌更早期診斷。持續(xù)抑制慢性乙型肝炎患者HBV能降低HCC的危險(xiǎn) 一項(xiàng)651例組織學(xué)證實(shí)為肝硬化或嚴(yán)重肝纖維化患者（大部分是中國(guó)人）為期5年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，436例接受拉米夫定、215例接受安慰劑治療。由于兩組達(dá)到終點(diǎn)目標(biāo)顯著差異（拉米夫定7.8%和安慰劑17.7%，疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)比為0.45，P=0.001），在平均32.4月（042月）時(shí)終止試驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)HCC發(fā)病率拉米夫定組為3.9%、安慰劑組7.4%（危險(xiǎn)比為0.49，P=0.047）。該試驗(yàn)首次證明持續(xù)抑制HBV DNA能延緩慢性乙型肝炎和晚期肝纖維化或肝硬化患者的臨床進(jìn)展，并且降低HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。HBV疫苗接種能顯著降低兒童發(fā)病率由于中國(guó)HBV感染主要是通過(guò)母嬰（大部分是圍產(chǎn)期）垂直傳播和幼兒期傳播，因此新生兒和嬰幼兒普遍的