02-原發(fā)性肝癌的化療和生物治療-腫瘤內(nèi)科學(xué)

原發(fā)性肝癌四川省腫瘤醫(yī)院-腹部腫瘤內(nèi)科盧進(jìn)概述原發(fā)性肝癌（PrimarylivercancerPLC）常見(jiàn)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，全球每年新增病例60萬(wàn)，居惡性腫瘤第五位。我國(guó)是肝癌的高發(fā)區(qū)起病隱匿，早期沒(méi)有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時(shí)大多數(shù)患者已達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療困難，預(yù)后很差，如果僅采取支持對(duì)癥治療，自然生存時(shí)間很短組織學(xué)分型

肝細(xì)胞癌（HCC）90%以上肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）5%左右肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型分級(jí)：根據(jù)分化程度從高到低分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)形態(tài)學(xué)分型結(jié)節(jié)型塊狀型小癌型彌漫型按腫瘤大小微小肝癌小肝癌大肝癌巨大肝癌按生長(zhǎng)方式浸潤(rùn)型膨脹型浸潤(rùn)膨脹混合型彌漫型危險(xiǎn)因素肝硬化病毒性肝炎非酒精性脂肪性肝病肥胖糖尿病飲酒黃曲霉素飲水污染亞硝胺血色病肝硬化原發(fā)性肝癌合并肝硬化的發(fā)生率很高日本：70%非洲：60%以上國(guó)內(nèi)：50-90%肝硬化發(fā)展成肝癌的過(guò)程：肝組織破壞—增生—不典型增生—癌變病毒性肝炎與肝癌關(guān)系密切：乙型（HBV）、丙型（HCV）。全球70%-80%肝癌患者的病因是HBV（50%-55%）或HCV（25%-30%）的持續(xù)感染病程演變：急性感染—慢性肝炎—肝硬化—肝癌—死亡HBV攜帶者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的233倍。研究表明：HBV攜帶者患肝癌的年發(fā)病率從3%-8%不等亞洲、非洲地區(qū)為HBV感染高發(fā)地區(qū)我國(guó)肝癌病人中約90%有HBV背景丙型病毒性肝炎（HCV）發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)是乙肝的5倍HCV感染及丙型肝炎肝硬化是美國(guó)原發(fā)性肝癌發(fā)病率增加的主要原因在日本，丙肝相關(guān)性肝硬化患者肝癌的發(fā)病率為每年7%-8%。日本肝癌患者中HCV-Ab陽(yáng)性率約為80%,其中2/5與輸血有關(guān)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）NAFLD已經(jīng)成為繼HBV、HCV后引起肝癌的第3位重要因素在過(guò)去10年中，NAFLD發(fā)病率增加了近一倍，目前亞洲NAFLD的患病率約為12%-24%肥胖WolkA等研究發(fā)現(xiàn)：肥胖增加了所有癌癥的死亡率，與BMI在18.5-24.9Kg/m2相比，BMI>35Kg/m2的女性患肝癌危險(xiǎn)性增加1.68倍，男性增加了4.52倍Nair等研究表明：肥胖是伴有酒精性或隱原型肝硬化肝癌患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素糖尿病胰島素抵抗可加速慢性丙型肝炎進(jìn)展為肝炎后肝硬化、肝癌，同時(shí)降低HCV感染者的抗病毒治療反應(yīng)在美國(guó)進(jìn)行的大樣本病例對(duì)照研究表明：糖尿病使肝癌的危險(xiǎn)性增加了3倍，是肝癌的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素飲酒在美國(guó)，8%-10%因酒精性肝硬化死亡的病人患有肝細(xì)胞性肝癌Chen等在臺(tái)灣的研究表明：習(xí)慣性飲酒者（每周飲酒≥3天，持續(xù)5年以上）較非習(xí)慣性飲酒者發(fā)使肝癌的危險(xiǎn)性增加3.1倍長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致酒精性肝硬化，肝臟解毒功能下降、營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量減少、機(jī)體免疫功能下降可能是誘發(fā)和促進(jìn)肝癌發(fā)生的原因黃曲霉素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：黃曲霉素B1是肝癌最強(qiáng)的致癌物流行病學(xué)調(diào)查：在一些肝癌高發(fā)區(qū)，糧油、食品受黃曲霉素B1污染比較嚴(yán)重，而在低發(fā)區(qū)較少見(jiàn)飲水污染江蘇啟東飲用溝塘水者肝癌的發(fā)病率為60-101/10萬(wàn)，飲用井水者僅0-19/10萬(wàn)。飲用溝塘水者相對(duì)危險(xiǎn)度為3.0溝塘水中有一種藍(lán)綠藻產(chǎn)生藻類(lèi)毒素與肝癌的發(fā)生有關(guān)亞硝胺亞硝胺是一類(lèi)很強(qiáng)的化學(xué)致癌物質(zhì)，實(shí)驗(yàn)證明該物質(zhì)在很多動(dòng)物中能引起肝癌流行病學(xué)顯示：在某些肝癌高發(fā)區(qū)的土壤及水源中，發(fā)現(xiàn)含硝酸鹽及亞硝酸鹽類(lèi)物質(zhì)較高血色病第6號(hào)染色體上血色病突變基因，鐵代謝異常，鐵沉積過(guò)多，導(dǎo)致微粒體、線粒體和細(xì)胞本身的脂質(zhì)膜過(guò)氧化而引起組織損傷，在肝臟中表現(xiàn)為肥大性肝硬化和肝功能損害血色病肝硬化患者中，每年發(fā)生肝癌的幾率為7%-9%男性男性比女性更易患肝癌。我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率：男性35.2/10萬(wàn)人，女性13.3/10萬(wàn)人男性乙肝患者細(xì)胞膜的抗原與HBsAg兩者有交叉性，容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為HBsAg是自身的細(xì)胞抗原，不易產(chǎn)生抗體，更易成為慢性攜帶者早期發(fā)現(xiàn)早期診斷早期治療1/3肝癌患者可以通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療得到治愈篩查對(duì)象與范圍極高危人群：慢性乙型肝炎伴乙肝相關(guān)性肝硬化慢性丙型肝炎伴丙肝相關(guān)性肝硬化極高危人群：每3-4月查超聲、AFP、CT或MRI高危人群：慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎肝硬化高危人群：每6月查超聲、AFP臨床表現(xiàn)癥狀肝區(qū)疼痛食欲減退消瘦、乏力、全身衰竭，晚期患者惡液質(zhì)發(fā)熱肝外轉(zhuǎn)移灶癥狀伴癌綜合征肝癌組織本身代謝異?；虬┙M織對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的多種影響引起的內(nèi)分泌或代謝紊亂的癥候群自發(fā)性低血糖紅細(xì)胞增多癥高脂血癥高鈣血癥類(lèi)癌綜合征體征肝臟腫大血管雜音吹風(fēng)樣血管雜音黃疸膽道梗阻肝細(xì)胞損害門(mén)靜脈高壓征象浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移肝內(nèi)轉(zhuǎn)移肝外轉(zhuǎn)移血行轉(zhuǎn)移肺胸膜、腎上腺、腎臟、骨骼淋巴轉(zhuǎn)移肝門(mén)淋巴結(jié)最常見(jiàn)種植轉(zhuǎn)移種植在腹膜、胸腔女性可發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移常見(jiàn)并發(fā)癥上消化道出血肝腎綜合征肝性腦病肝癌結(jié)節(jié)破裂出血最緊急最嚴(yán)重并發(fā)癥繼發(fā)感染肺部感染腸道感染真菌感染敗血癥輔助檢查血液生化檢查ALTASTAKPLDH膽紅素增高白蛋白降低腫瘤標(biāo)志物AFP≥400ng/L超過(guò)1個(gè)月≥200ng/L超過(guò)2個(gè)月排除妊娠、生殖腺胚胎瘤、活動(dòng)性肝病高度懷疑肝癌但30%-40%肝癌患者AFP檢測(cè)呈陰性影像學(xué)檢查腹部超聲檢查（US）非侵入性檢查，可用于肝癌的普查和治療后隨訪電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）最重要影像檢查方法HCC的影像學(xué)典型表現(xiàn)為在動(dòng)脈期呈顯著強(qiáng)化，在靜脈期其強(qiáng)化不及周邊肝組織，在延遲期造影劑持續(xù)消退，具有高度特異性磁共振（MRI）無(wú)放射性輻射，對(duì)肝臟病灶內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)以及包膜的顯示和分辨率均優(yōu)于CT和US，臨床上MRI常作為CT檢查的重要補(bǔ)充選擇性肝動(dòng)脈造影（DSA）明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，同時(shí)可進(jìn)行化療和碘油栓塞等治療正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（PET-CT）可以了解病人整體狀況和評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移情況，更能全面判斷腫瘤分期及預(yù)后。但價(jià)格較為昂貴，另外檢查本身需要注射放射性藥物，不宜作為首選檢查和篩查手段肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)在所有的實(shí)體瘤中，唯有HCC可采用。取決于三大因素：慢性肝病背景、影像學(xué)檢查結(jié)果、血清AFP水平當(dāng)同時(shí)滿足以下條件中的（1）+（2）a兩項(xiàng)或者（1）+（2）b+（3）三項(xiàng)時(shí)，可以確立HCC的臨床診斷（1）具有肝硬化以及HBV和/或HCV感染的證據(jù)（2）典型的HCC影像學(xué)特征a.如果肝臟占位直徑≥2cm，CT和MRI兩項(xiàng)中有一項(xiàng)顯示肝臟占位具有肝癌的特征，即可診斷HCCb.如果肝臟占位直徑為1-2cm，則需要CT和MRI兩項(xiàng)檢查都顯示肝臟占位具有肝癌的特征，方可診斷HCC，以加強(qiáng)診斷的特異性（3）血清AFP≥400ng/L持續(xù)1個(gè)月或≥200ng/L持續(xù)2個(gè)月，并能排除妊娠、生殖腺胚胎瘤、活動(dòng)性肝病及繼發(fā)性肝癌等肝癌分期TNM分期（UICC/AJCC，2010年）T—原發(fā)病灶

Tx原發(fā)腫瘤不能確定

T0無(wú)原發(fā)腫瘤的證據(jù)

T1孤立腫瘤沒(méi)有血管受侵

T2孤立腫瘤，有血管受侵或多發(fā)腫瘤直徑≤5cmT3a多發(fā)腫瘤直徑﹥5cmT3b孤立腫瘤或多發(fā)腫瘤侵及門(mén)靜脈或肝靜脈主要分支

T4腫瘤直接侵及周?chē)M織，或致膽囊或臟器穿孔N一區(qū)域淋巴結(jié)

NX區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)不能確定

N0無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

N1區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不能測(cè)定

M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期

I期T1N0M0Ⅱ期T2N0M0ⅢA期T3aN0M0ⅢB期T3bN0M0ⅢC期T4N0M0ⅣA期任何TN1M0ⅣB期任何T任何NM1肝癌的治療手術(shù)、局部消融治療、介入治療、放療、系統(tǒng)治療等手術(shù)手術(shù)切除和肝臟移植局部消融治療包括常用的射頻、微波、冷凍、海扶以及無(wú)水乙醇注射治療肝動(dòng)脈介入治療（TACE）是通過(guò)導(dǎo)管將藥物注入肝臟，直接作用于腫瘤的一種治療方法系統(tǒng)治療包括靶向治療和化療適用于已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不適合手術(shù)切除、射頻消融或微波消融和TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；彌漫性肝癌；合并門(mén)靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈癌栓者1.亞砷酸注射液（三氧化二砷）2004年已獲得SFDA批準(zhǔn)，用于晚期肝癌注意防治肝腎毒性2.FOLFOX方案2010EACH研究適應(yīng)癥：（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；（3）合并門(mén)靜脈主干或下腔靜脈癌栓者；（4）多次肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治療后復(fù)發(fā)的患者。相對(duì)禁忌癥：（1）ECOG＞2分；（2）WBC＜3.0﹡109/L或中性粒細(xì)胞＜1.5﹡109/L；PLT＜60﹡109/L；HB＜90g/L；（3）肝腎功能明顯異常；（4）具有感染發(fā)出血傾向、中大量腹腔積液和肝性腦病。EACH研究首次證實(shí)，含有樂(lè)沙定（注射用奧沙利鉑）的FOLFOX化療新方案使晚期肝癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低38%，且腫瘤客觀緩解率顯著提高到達(dá)8.2%。索拉非尼（多吉美）多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑具有雙重的抗腫瘤作用，一是通過(guò)抑制RAF，阻斷RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，二是通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR、而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)常規(guī)用法：400mgpobid腹瀉、乏力、手足綜合癥、皮疹索拉非尼是目