乳腺癌的輔助內分泌

抗腫瘤激素

－乳腺癌內分泌治療第一頁，共五十七頁。分子靶向生物治療手術放療內分泌治療化療治療方法第二頁，共五十七頁。乳腺癌治療中的三把利劍

手術仉式之劍第三頁，共五十七頁。乳腺癌治療中的三把利劍

化療趙式之劍第四頁，共五十七頁。乳腺癌治療中的三把利劍

放療王式之劍第五頁，共五十七頁。乳腺癌治療中的多情劍

內分泌女人之劍第六頁，共五十七頁。內分泌治療狹義：廣義：本質就是利用激素治療乳腺癌第七頁，共五十七頁。1896年

Beatson用卵巢切除術治療乳腺癌肺轉移1939年

Ulrich用雄激素治療乳腺癌1940年

Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年

Huggins用腎上腺切除術治療轉移性乳腺癌1966年

Jensen發(fā)現(xiàn)雌激素受體(ER)1977年

FDA批準三苯氧胺上市1992年高選擇性芳香化酶抑制劑蘭他隆上市1981年氨魯米特(AG)用于乳腺癌治療1984年甲地孕酮(MA)用于轉移性乳腺癌治療1998年第三代高選擇性芳香化酶抑制劑上市內分泌治療的歷史

2002年FDA批準瑞寧得用于治療早期乳癌第八頁，共五十七頁。幾個基本概念ER、PR激素受體依賴性乳腺癌非激素受體依賴性乳腺癌絕經(jīng)第九頁，共五十七頁。受體狀態(tài)與內分泌治療療效受體狀態(tài)

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～35第十頁，共五十七頁。絕經(jīng)第十一頁，共五十七頁。2011NCCN指南：絕經(jīng)標準雙側卵巢切除術后；年齡≥60歲；年齡<60歲，沒有接受化療、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療，自然停經(jīng)12個月或以上，且血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；年齡60歲以下，接受三苯氧胺、托瑞米芬治療，血E2、FSH達到絕經(jīng)后水平；正在接受LH-RH類似物或激動劑治療的患者無法判定是否絕經(jīng)；正在接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的依據(jù)。NCCNBreastCancerGuideline,Version2.2007第十二頁，共五十七頁?！獭痰谑?，共五十七頁。絕經(jīng)前婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質激素GnRH-促性腺激素釋放激素第十四頁，共五十七頁。絕經(jīng)后婦女生理垂體下丘腦卵巢腎上腺正常的靶器官、

激素受體陽性的腫瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黃體生成素ACTH-腎上腺皮質激素GnRH-促性腺激素釋放激素負反饋第十五頁，共五十七頁。乳腺癌內分泌藥物治療作用機理

下丘腦

垂體

卵巢/睪丸LHRH雄激素LHFSHLHRHa

腎上腺

芳香化酶抑制劑雌激素三苯氧胺Faslodex第十六頁，共五十七頁。內分泌（激素）藥物分類另外還包括：４．孕酮類藥物５．雌激素６．雄激素

根據(jù)其作用機制可分為三類：選擇性雌激素受體調變劑（Selectiveestrogenreceptormodulator,SERMs）芳香化酶抑制劑（AromataseInhibitors,AIs）卵巢去勢：LH-RH類似物第十七頁，共五十七頁。選擇性雌激素受體調變劑SERMs

機理：與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1期，減慢細胞的分裂和生長。（１）雌激素衍生物，如三苯氧胺，托瑞米芬；（２）其他非甾體復合物，如雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬；療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用（３）甾體類復合物，極高抗雌激素作用，如氟維司群第十八頁，共五十七頁。三苯氧胺(他莫昔芬)第十九頁，共五十七頁。作用機理他莫昔芬為非固醇類抗雌激素藥物。其結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩個異構體。兩者物理化學性質各異，生理活性也不同，E型具有弱雌激素活性，Z型則具有抗雌激素作用。當其與雌激素受體結合后，可誘導改變受體的三維空間形狀，阻止受體與DNA上的雌激素反應成分相結合，使轉錄等過程不能進行，從而抑制激素依賴性乳腺腫瘤細胞的生長。第二十頁，共五十七頁。藥理作用對ER陽性患者有效率可達60％，對ER陰性患者有效率低于10％。減少對側乳腺癌發(fā)生的作用。類似雌激素作用

減少絕經(jīng)后婦女骨質疏松及骨折的發(fā)生；調節(jié)血脂，降低絕經(jīng)后婦女心血管疾患的發(fā)生率第二十一頁，共五十七頁。臨床應用早期乳腺癌手術后的輔助治療晚期乳腺癌的姑息治療乳腺癌的預防其他惡性腫瘤：如卵巢癌、子宮內膜癌、腎癌和黑色素瘤。推薦劑量為10mg，Bid。輔助治療5年。增大劑量不提高總體生存率和無病生存率，而毒性卻大大增加。第二十二頁，共五十七頁。不良反應常見不良反應面部潮紅、惡心、嘔吐等，發(fā)生率約25%。較少見的不良反應月經(jīng)不規(guī)則、陰道出血、白帶增多、外陰瘙癢和皮炎等。肝損傷？高劑量長期應用可致視力障礙嚴重的不良反應:子宮內膜癌的發(fā)生。建議長期服用的患者，每年至少進行1－2次子宮B超或內膜活檢。血栓形成第二十三頁，共五十七頁。托瑞米芬(Toremifene,法樂通)第二十四頁，共五十七頁。SERMs分子結構

法樂通

三苯氧胺第二十五頁，共五十七頁。雌激素受體調節(jié)劑（SERMs）臨床前比較

法樂通三苯氧胺分子結構氯原子不易產(chǎn)生易產(chǎn)生

DNA結合物質量標準E型異構物＜0.1%≤0.5%

藥動模式優(yōu)越類雌作用較低較高（抗雌/類雌）比優(yōu)越較低藥物分析雜志1998年7月18日18卷4期

OriondataonFile2002

第二十六頁，共五十七頁。藥理作用托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。大劑量托瑞米芬，顯示出托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期）。第二十七頁，共五十七頁?？勾萍に亟Y合部位（AEBS）特殊蛋白雙向性藥理（BiphasicAction）

法樂通 常規(guī)劑量 大劑量

60mg/日 >180mg/日~240mg/日 ≤1μmol/l ≥5μmol/lAnti-E Non-Anti-E抗雌激素作用

非抗雌激素作用 大劑量三苯氧胺沒有 與AEBS蛋白結合作用tumouristatic Oncolytic腫瘤細胞停止生長 腫瘤細胞死亡雌激素受體蛋白（ER）

腫瘤細胞Lancet1987.Sept;12第二十八頁，共五十七頁。適應癥適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D移性乳腺癌第二十九頁，共五十七頁。Faslodex氟維司群第三十頁，共五十七頁。Faslodex氟維司群

雌激素受體下調劑，能降解雌激素受體蛋白，下調腫瘤細胞內ER、PR水平。劑型：250mg水針劑用法：250mg肌注，每4周一次。主要不良反應：與注射次數(shù)相關的注射部位紅腫，疼痛。第三十一頁，共五十七頁。雌二醇CoactivatorAF1EREEE+AF1+AF2ACTIVEReceptordimerizationNuclear

localizationof

fullyactiveERtoERE

CoactivatorERERNAPOLIIFULLY

ACTIVATEDTRANSCRIPTION(tumorcell

division)AF1andAF2recruit

coactivatorsEAF2AF1EAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.雌激素與受體的結合第三十二頁，共五十七頁。他莫昔芬CoactivatorAF1ER+ERERNAPOLIIPARTIALLY

INACTIVATEDTRANSCRIPTION(reducedrateof

tumorcell

division)TTTTTAF1氟維司群AF1ER+AttenuateddimerizationReduced

nuclear

localization

ofinactive

ERtoEREERERNAPOLIINO

TRANSCRIPTION(notumorcell

division)No

coactivatorrecruitmentAF1+AF2INACTIVEFFFFFACCELERATEDRECEPTORDEGRADATIONAdaptedfrom:WakelingAE.Endocr-RelatCancer2000;7:17–28.他莫昔芬和氟維司群的作用機制第三十三頁，共五十七頁。氟維司群氟維司群是一種全新的雌激素受體下調劑氟維司群為絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者提供了新的治療選擇氟維司群是唯一的在既往內分泌治療失敗后，可以在超過40％的患者中體現(xiàn)臨床獲益的抗雌激素劑氟維司群是第一個至少和第三代芳香化酶抑制劑同樣有效的抗雌激素藥物第三十四頁，共五十七頁。芳香化酶抑制劑(AI)第三十五頁，共五十七頁。芳香化酶抑制劑的作用機制膽固醇第三代芳香化酶抑制劑作用部位KuererHM,etal.JSurgOncol.2001Jun;77(2):139-47.皮質醇醛固酮雌酮雌二醇睪酮雄烯二酮非選擇性芳香化酶抑制劑選擇性芳香化酶抑制劑第三十六頁，共五十七頁。芳香化酶抑制劑作用機制抑制雄激素轉化成雌激素，從而降低雌激素水平，減少對細胞的刺激；抑制腫瘤細胞內的芳香酶活性，有助于抑制腫瘤細胞的生長。第三十七頁，共五十七頁。芳香化酶抑制劑的分類按結構分類可逆的非甾體類：氨魯米特、來曲唑、阿那曲唑不可逆的甾體類：福美司坦、依西美坦按選擇性分類第一代；氨魯米特第二代：福美司坦第三代：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦。第三十八頁，共五十七頁。第三代芳香化酶抑制劑的機制區(qū)別JMichaelDixon,ExpertRev.AnticancerTher:2(3),267-275(2002)。阿那曲唑甾體類非甾體類依西美坦來曲唑機制滅活劑抑制劑底物結合位點亞鐵血黃素結合位點不可逆的共價鍵結合可逆的離子鍵結合芳香化酶水平芳香化酶水平第三十九頁，共五十七頁。第三代芳香化酶抑制劑的藥效比較第四十頁，共五十七頁。孕酮類藥物第四十一頁，共五十七頁。機理通過負反饋抑制垂體前葉分泌催乳素、促黃體生成素（LH）、促腎上腺皮質激素（ACTH）；大劑量對敏感細胞直接有細胞毒作用，使細胞內的雌激素受體不能更新，使ER在細胞核內蓄積，從而對抗雌激素對乳腺及子宮內膜的作用，以發(fā)揮抗癌作用。對ER、PR陽性者的有效率為50％左右，對ER陰性也有20％－30％的有效率，而且對TAM無效或TAM治療失敗者也有一定療效。第四十二頁，共五十七頁。臨床應用主要用于晚期和復發(fā)性乳腺癌的治療。對皮膚及軟組織轉移者療效較好，對骨和內臟轉移者療效稍差。同時具有改善食欲，保護骨髓的作用，與化療藥物同用尚有助于減輕后者的不良反應。副作用：食欲增強引起肥胖，乳房疼痛，性器官出血等。常用的藥物：甲孕酮、甲地孕酮作為抗腫瘤激素時，兩者機理相似第四十三頁，共五十七頁。不良反應及禁忌癥副作用：乳房脹痛、溢乳、陰道出血、月經(jīng)改變、閉經(jīng)、水腫、宮頸糜爛程度及宮頸分泌物改變等禁忌癥血栓性靜脈炎、血栓性疾病嚴重肝功能不全流產(chǎn)原因不明子宮出血對醋酸甲羥孕酮過敏有可能出現(xiàn)高血鈣癥第四十四頁，共五十七頁。雌激素生理劑量會刺激乳腺癌細胞生長，而治療劑量卻能抑制癌細胞增殖。而對絕經(jīng)后5年以上效果較好。常用于治療絕經(jīng)后5年以上患者。ER(+)OR達55%-60%。臨床應用的雌激素制劑為已烯雌酚：5mg,每日3次。目前極少應用。第四十五頁，共五十七頁。雄激素

雄激素可抑制垂體的促生殖腺激素，從而抑制FSH及LH，使乳腺組織萎縮。雄激素注入體內后轉化成雌激素，進一步與雌激素受體結合，從而減少雌激素對乳腺的刺激。藥用劑量時可使雌激素受體由細胞質轉向細胞核內防止細胞內雌激素受體的再合成，從而抑制DNA的合成對絕經(jīng)后婦女比絕經(jīng)前者好，對晚期乳腺癌有一定的療效，治療骨轉移較軟組織轉移效果好。第四十六頁，共五十七頁。常用雄激素丙酸睪丸酮：50－100mg肌肉注射，每周2－3次，總量一般小于6g；二甲睪酮：5mg，每日4次。第四十七頁，共五十七頁。內分泌治療藥物小結

月經(jīng)狀況

治療藥物絕經(jīng)前醋酸戈舍瑞林(Goserelinacetate,zoladex),醋酸亮丙瑞林(Leuprolideacetate）絕經(jīng)后氨魯米特，瑞寧得(Anastrozole,Arimidex)，來曲唑(Letrozole)

依西美坦(Exemeestane）各種年齡他莫昔芬，孕激素第四十八頁，共五十七頁。內分泌治療的臨床應用晚期轉移性乳腺癌的治療術后輔助治療新輔助治療第四十九頁，共五十七頁。晚期乳癌的內分泌治療第五十頁，共五十七頁。首次復發(fā)部位

部位

百分比

中位生存期骨30％>2年肺20％1.5~2年胸膜10％約1年肝10％6個月局部5％～30％>2年腦少見3～4個月

術后5年內約30%的病人腫瘤復發(fā)和轉移第五十一頁，共五十七頁。晚期乳腺癌內分泌治療適應證患者年齡＞35歲無病生存期（DFS)＞2年骨和軟組織轉移；無癥狀的內臟轉移ER和／或PR陽性第五十二頁，共五十七頁。依西美坦與非甾體類芳香化酶抑制劑的序貫治療時無交叉耐藥性GianfilippoBertelietal.Oncology.2005；69：471-