固體制劑的藥劑學(xué)研究進(jìn)展1

1、固體制劑的藥劑學(xué)研究進(jìn)展固體制劑以它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在新藥開發(fā)或患者的使用中成為首選的劑型，因此在所有藥物制劑中的占有率高達(dá)70%以上。在普通固體劑型中散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等具有的共同特點(diǎn)是：與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過(guò)程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物與輔料的混合均勻以及藥物劑量的準(zhǔn)確性，而且固體劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過(guò)生物膜、被吸收進(jìn)入血液循環(huán)之中。這里主要介紹散劑、顆粒劑、片劑以及片劑的包衣技術(shù)以便更好的了解這些劑型的特點(diǎn)、固體制劑所需的輔料、制備方法與設(shè)備以及質(zhì)量控制方法等。一、 固體劑型1、固體劑型的

2、制備工藝在固體劑型的制備過(guò)程中，首先將藥物進(jìn)行粉碎與過(guò)篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進(jìn)行造粒、干燥后分裝，即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。對(duì)于固體制劑來(lái)說(shuō)物料的混合度、流動(dòng)性、填充性顯得非常重要，如粉碎、過(guò)篩、混合是保證固體藥物含量均勻度的主要單元操作，幾乎所有的固體制劑都要經(jīng)過(guò)這樣的前處理。固體物料的良好流動(dòng)性、充填性可以保證產(chǎn)品的準(zhǔn)確劑量，制?；蛑鲃┑募尤胧歉纳屏鲃?dòng)性、充填性的主要措施之一。2、固體制劑的體內(nèi)吸收途徑固體制劑的主要給藥方式是口服，因此其共同的吸

3、收路徑是將固體制劑口服給藥后，必須經(jīng)過(guò)藥物的溶解過(guò)程，才能經(jīng)胃腸道上皮細(xì)胞膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)中而發(fā)揮其治療作用。特別是對(duì)一些難溶性藥物來(lái)說(shuō)，藥物的溶出過(guò)程將成為藥物吸收的限速過(guò)程。若溶出速度小，吸收慢，則血藥濃度就難以達(dá)到治療的有效濃度。如片劑和膠囊劑口服后首先崩解成細(xì)顆粒狀，然后藥物分子從顆粒中溶出，藥物通過(guò)胃腸粘膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)中。顆粒劑或散劑口服后沒有崩解過(guò)程，迅速分散后具有較大的比表面積，因此藥物的溶出、吸收和奏效較快?；鞈覄┑念w粒較小，因此藥物的溶解與吸收過(guò)程更快，而溶液劑口服后沒有崩解與溶解過(guò)程，藥物可直接被吸收進(jìn)入血液循環(huán)當(dāng)中，從而使藥物的起效時(shí)間更短?？诜苿┪盏目炻樞蛞?/p>

4、般是：溶液劑混懸劑散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑。固體制劑在體內(nèi)首先分散成細(xì)顆粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。二、散劑1、概述散劑系指藥物與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，分為口服散劑和局部用散劑。散劑具有以下特點(diǎn)：散劑的粒徑小，比表面積大、容易分散、起效快；外用散劑的覆蓋面積大，可同時(shí)發(fā)揮保護(hù)盒收斂等作用；貯存、運(yùn)輸、攜帶比較方便；制備工藝簡(jiǎn)單，劑量易于控制，便于嬰幼兒服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸濕性、化學(xué)活性、氣味、刺激性等方面的不良影響。2、散劑的制備粉碎固體藥物的粉碎是將大塊物料借助機(jī)械力破碎成適宜大小的顆?；蚣?xì)粉的操作。粉碎操作對(duì)制劑過(guò)程具有一系列

5、的意義：增加表面積，有利于提高難性藥物的溶出速度以及生物利用度；減小粒度，有利于各成分的混合均勻；大量增加粒子數(shù)目，有利于提高固體藥物在液體、半固體、氣體中的分散度；有助于從天然產(chǎn)物中提取有效成分等。篩分篩分法是借助篩網(wǎng)孔徑大小將物料進(jìn)行分離的方法。篩分的目的概括起來(lái)就是為了獲得較均勻的粒子群。篩分用的藥篩分為兩種：沖眼篩和編織篩。我國(guó)工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常用“目”數(shù)表示篩孔大小，即以每一英寸長(zhǎng)度上的篩孔書目表示，孔徑大小常用微米表示?；旌匣旌鲜前褍煞N以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作統(tǒng)稱為混合?；旌隙仁潜硎疚锪匣旌暇鶆虺潭鹊闹笜?biāo)?；旌系臋C(jī)理包括：對(duì)流混合，剪切混合，擴(kuò)散混合。混合的影響因素有：物料粉體性質(zhì)

6、的影響，設(shè)備的影響，操作條件的影響。為了達(dá)到均勻的混合效果，以下一些問題，必須給予充分考慮：各組分的混合比例，各組分的密度，各組分的粘附性與帶電性，含液體或易吸濕成分的混合，形成低共熔物混合。混合方式與設(shè)備包括：i 容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)：水平圓筒型混合機(jī)，V型混合機(jī)，雙錐型混合機(jī)ii 容器固定型混合機(jī)：攪拌槽型混合機(jī)，錐形垂直螺旋混合機(jī)分劑量分劑量是將混合均勻的物料，按劑量要求分裝的過(guò)程。常用方法有：目測(cè)法、重量法、容量法三種。機(jī)械化生產(chǎn)多用容量法分劑量。為了保證劑量的準(zhǔn)確性，應(yīng)對(duì)藥粉的流動(dòng)性、吸濕性、密度差等理化特性進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)考查。質(zhì)量檢查與包裝貯存散劑的質(zhì)量除了魚制備工藝有關(guān)以外，還與散劑

7、的包裝、貯存條件等密切相關(guān)。由于散劑的分散性很大，吸濕性是影響散劑質(zhì)量的重要因素，因此，必須了解物料的吸濕特性以及影響吸濕性的因素。散劑的質(zhì)量要求：中國(guó)藥典2005年版收載了散劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目，主要有：粒度、外觀均勻度、干燥失重、水分、裝量差異、裝量、細(xì)菌、微生物限度。三、顆粒劑1、概述顆粒劑是將藥物粉末與適宜的輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。顆粒劑與散劑相比具有以下特點(diǎn)：飛散性、附著性、團(tuán)聚性、吸濕性等均較少；服用方便，根據(jù)需要可制成色、香、味俱全的顆粒劑；必要時(shí)對(duì)顆粒進(jìn)行包衣，根據(jù)包衣材料的性質(zhì)可以使顆粒具有防潮性、緩釋性或腸溶性，但包衣時(shí)需注意顆粒大小的均勻性以及表面光潔度

8、，以保證包衣的均勻性；注意多種成分顆粒的混合物，如各種顆粒的大小或粒密度差異較大時(shí)易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，從而導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確。2、 顆粒劑的制備顆粒劑的制備主要涉及制粒技術(shù)。制粒方法大體分為兩大類：濕法制粒和干法制粒。傳統(tǒng)的濕法制粒是目前制備顆粒劑的主要方法。具體操作步驟如下：制軟材、制備濕顆粒、顆粒的干燥、整粒與分級(jí)、質(zhì)量檢查與分劑量3、 顆粒劑的質(zhì)量檢查顆粒劑的質(zhì)量檢查，除主藥含量、外觀外，還規(guī)定了粒度、干燥失重、水分（中藥顆粒）、溶化性以及重量差異等檢查項(xiàng)目。4、 片劑1、 概述片劑是指藥物與藥用輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。形狀有圓片狀、也有異形片狀（如橢圓形、三角形、棱形、動(dòng)物模形等），

9、其中圓片狀為最多。它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的劑型之一。片劑的優(yōu)點(diǎn)：劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位；化學(xué)穩(wěn)定性好，因?yàn)轶w積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時(shí)通過(guò)包衣加以保護(hù)；攜帶、運(yùn)輸、服用較為方便；生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，產(chǎn)量大、成本及售價(jià)較低；可以制成不同類型的各種片劑，如分散（速效）片、控釋（長(zhǎng)效）片、腸溶包衣片、咀嚼片和口含片等，以滿足不同臨床醫(yī)療的需要。片劑的分類：i 口服用片劑：片劑，包衣片（糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片)，泡騰片，咀嚼片，分散片，緩釋片，控釋片，多層片，口腔速崩片。ii 口腔用片劑：舌下片，含片，口腔貼片。iii 外用片劑：

10、可溶片，陰道片。2、 片劑的常用輔料片劑由藥物和輔料組成。輔料系指片劑內(nèi)除藥物以外的一切附加物料的總稱，亦稱賦形劑。不同輔料可提供不同功能，即稀釋作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用和潤(rùn)滑作用等，根據(jù)需要還可加入著色劑、矯味劑等，以提高患者的順應(yīng)性。i 稀釋劑：主要作用是用來(lái)增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑，包括：淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、預(yù)交化淀粉、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、糖醇類。ii 潤(rùn)濕劑與粘合劑潤(rùn)濕劑：系指本身沒有粘性，但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，以利于制粒的液體。在制粒過(guò)程中常用的潤(rùn)濕劑是蒸餾水和乙醇，包括：蒸餾水、乙醇。粘合劑：系指對(duì)無(wú)粘性或黏性不足的物料給予黏性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔

11、料，常用粘合劑如下：淀粉漿，纖維素衍生物（甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素），聚維酮，明教，聚乙二醇，其他粘合劑。iii 崩解劑：是促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒的輔料。因?yàn)槠瑒┑谋澜馐撬幬锶艹龅牡谝徊?，所以崩解時(shí)限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容之一。崩解劑的主要作用是消除因黏合劑或高度壓縮而產(chǎn)生的結(jié)合力，從而使片劑在水中瓦解。常用崩解劑有：干淀粉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、泡騰崩解劑。iv 潤(rùn)滑劑：廣義的潤(rùn)滑劑包括三種輔料，即助流劑、抗黏劑和潤(rùn)滑劑。常用的潤(rùn)滑劑有：硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇類、月桂醇

12、硫酸鈉。3、 片劑的制備方法與分類片劑的制備方法按制備工藝分類為兩大類或四小類：制粒壓片法：濕法制粒壓片法，干法制粒壓片法直接壓片法：粉末（結(jié)晶）直接壓片法，半干式顆粒（空白顆粒）壓片法4、 固體的干燥干燥：是利用熱能將濕物料中的濕分（水分或其他溶劑）氣化，并利用氣流或真空帶走氣化了的濕分，從而獲得干燥固體產(chǎn)品的操作。水分含量的測(cè)定方法：把物料干燥后測(cè)定水分含量時(shí)常用干燥失重測(cè)定法。精確測(cè)定微量含水量時(shí)，必須采用費(fèi)休法或甲苯法。干燥方法與設(shè)備：廂式干燥器、流化床干燥器、噴霧干燥器、紅外干燥器、微波干燥器。5、 整粒與混合整粒的目的是使干燥過(guò)程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，以得到大小均勻的顆粒。一般

13、采用過(guò)篩的方法進(jìn)行整粒，所用篩孔要比制粒時(shí)的篩孔稍小一些。6、 壓片片劑壓縮特性的評(píng)價(jià)方法：硬度與抗張強(qiáng)度Ts，脆碎度，彈性復(fù)原率片劑壓縮成形性的影響因素：物料的壓縮成形性，藥物的熔點(diǎn)及結(jié)晶形態(tài)，黏合劑和潤(rùn)滑劑，水分，壓力。片劑的制備中可能發(fā)生的問題及原因分析i 裂片：片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片，如果裂開的位置發(fā)生在藥片的上部或中部，習(xí)慣上分別稱為頂裂或腰裂，它們是裂片的常見形式。產(chǎn)生裂片的處方因素有：物料中細(xì)粉太多，壓縮時(shí)空氣不能排出，解除壓力后，空氣體積膨脹而導(dǎo)致裂片；易脆碎的物料和易彈性變形的物料塑性差，結(jié)合力弱，易于裂片等。其工藝因素有：?jiǎn)螞_壓片機(jī)比旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)易出現(xiàn)裂片；快速壓片比慢速

14、壓片易裂片；凸面片劑比平面片劑易裂片；一次壓縮比多次壓縮（一般二次）易出現(xiàn)裂片等。解決裂片的主要措施是：選用彈性小、塑性大的輔料；選用適宜制粒方法；選用適宜壓片機(jī)和操作參數(shù)等整體上提高物料的壓縮成形性。ii 松片：片劑硬度不夠，稍加觸動(dòng)即散碎的現(xiàn)象稱為松片。主要原因是黏性力差，壓縮壓力不足等。iii 片劑的表面被沖頭黏去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象稱為黏沖；若片劑的邊緣粗糙或有缺痕，則可相應(yīng)地稱為黏壁。造成黏沖或黏壁的主要原因有：顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤(rùn)滑劑選用不當(dāng)或用量不足、沖頭表面銹蝕、粗糙不光或刻字等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況，查找原因予以解決。iv 片重差異超限v 崩解

15、遲緩 影響片劑崩解的主要因素是：壓縮力影響片劑內(nèi)部的孔隙；可溶性成分與潤(rùn)濕劑影響片劑親水性（潤(rùn)濕劑）以及水分的滲入；物料的壓縮成形性與黏合劑對(duì)片劑的結(jié)合力產(chǎn)生重要影響；崩解劑影響片劑的吸水膨脹能力或?qū)Y(jié)合力瓦解的能力。vi 溶出超限 片劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未能溶解出規(guī)定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格。影響藥物溶出度的主要原因是：片劑不崩解，顆粒過(guò)硬，藥物的溶解度差等，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況予以解決。vii 片劑中的藥物含量不均勻7、 片劑的質(zhì)量檢查外觀形狀、片重差異、硬度和脆碎度、崩解度、溶出度或稀釋度、含量均勻度8、 片劑的包裝多劑量包裝：幾十片甚至幾百片裝入一個(gè)容器的叫多劑量包裝。單劑量包裝：主要分為泡罩式（亦稱水泡眼）包裝和窄條式包裝兩種形式。5、 片劑的包衣包衣的目的有以下幾方面：避光、防潮，以提高藥物的