二氫吡啶類鈣拮抗劑研究的新進展

1、二氫毗咤類鈣拮抗劑研究的新進展白樹華陳玉彬(沈陽藥科大學(xué)制藥系沈陽 110015)摘要綜述了近年來二氫口比咤類鈣拮抗劑研究與開發(fā)的新品種， 并介紹其結(jié)構(gòu)、 藥理特征,評價了它們在心血管藥物中的地位。關(guān)鍵詞鈣拮抗劑二氫口比咤心血管藥鈣拮劑(Calciumantagonists)又稱鈣通道阻滯劑(Calciumchannelblockcrs)能抑制跨膜鈣內(nèi)流及細胞內(nèi)的鈣釋放，降低細胞內(nèi)游離鈣濃度及其利用率，抑制 ATP 酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌細胞松弛，血管擴張，降低外周血管阻力1。臨床上鈣結(jié)抗劑主要用于治療高血壓，心絞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外，還用于原發(fā)性肺動脈

2、高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等2,是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，車拮抗劑可分為 4 類3;二氫毗咤類；苯基烷胺類；苯并硫類；二苯基哌嗪類等。其中二氫口比咤類(Dihydropyridines,DHPs)鈣拮抗劑是本世紀 60 年代后期研究開發(fā)的一類新型藥物。自從 1975 年第一個二氫口比咤類鈣拮劑硝苯地平(Nifedipine)上市以業(yè)來，已先后成功地研制了尼卡地平(Nicardipine)等十幾個二氫口比咤類藥物4。因本藥物療效顯著、副作用小而倍受重視。本文對近期 1,4二氫口比咤類鈣拮抗劑的進展作一概述。1 二氫毗咤類鈣拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系通過多年體內(nèi)、外實驗和放射配體

3、結(jié)合實驗研究，得出二氫口比咤類藥物具有如下構(gòu)效關(guān)系：1,4二氫口比咤環(huán)和 NH 基是必需基團，若二氫口比咤環(huán)氧化或還原，就會失去活性；3,5 位酯基為必要基團，酯基中烷氧基不同時活性增大；4 位為苯環(huán)取代，苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團時活性增強；2,6 位多為低級烷基，至少一側(cè)為低級烷基時有利于增加活性；X 射線衍射表明，1,4 二氫口比咤環(huán)為船式結(jié)構(gòu)，苯環(huán)上的鄰位或間位取代基使苯環(huán)同二氫口比咤環(huán)呈垂直狀態(tài)，苯環(huán)上的取代基與 4 位 H 同側(cè)，這種構(gòu)像能增強與受體結(jié)合能力5。近年來，人們對二氫毗咤藥物不斷進行結(jié)構(gòu)改造，使其在作用時間，生物利用度和選擇性等方面取得了顯著改善，一些具有明顯化學(xué)和生物

4、特點的新品種不斷涌現(xiàn)。2 近期研制的品種2.1Cinildipine(ERC-8653,1)日本富士株式會社 1996 年上市的長效二氫口比咤類鈣拮抗劑，其酯基中雙鍵為反式結(jié)構(gòu)，具有鈣通道阻滯作用。能緩慢抑制鈣通道，阻滯鈣離子內(nèi)流，并能抑制細胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而起到緩慢長效降壓作用。此外，還能選擇性地作用于血管，使血管擴張。其口服 2 小時后達到最大藥濃度，半衰期為 8-9h,體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率為 77%-86%毒性小，小鼠口服LD60為 5g/kg?？诜盟?，每日一次，5-20mg。可治療各種程度的高血壓6。2.2Arandipine(MPC-1304,2)日本 Taiho 公司于 199

5、6 年上市的強效二氫口比咤類藥物，能立體選擇性地抑制鈣通道，且與受體結(jié)合和解離的速度較慢，降壓效果顯著持久。此外，還能作用于“腎上腺素表明，其 S 構(gòu)型起主要藥理作用。S 型的降壓作用為 R 型的 150 倍 Arandipinc 是消旋體7。其經(jīng)胃腸道迅速吸收，在體內(nèi)分布快，口服 30 分鐘后達到最大血藥濃度，血漿蛋白結(jié)合率為 84%-95%降壓作用為硝苯地平的 3 倍，口服每日一次 3-10mg。是一強效長效鈣通道抑制劑8O2.3Lercandipine(Rec-152375,3)意大利 Recordati 公司 1997 年上市的新型二氫口比咤類鈣拮抗劑，能選擇性地作用于血管，能使冠狀動

6、脈和外周血管擴張，具有平緩降壓作用，其 S 構(gòu)型為主要活性異構(gòu)體。Lercandipine 降壓作用為尼群地平的 2-3 倍，作用時間也延長，心動過速等副作用較少口服每日一次，10mg 或 20m適用于輕、中度高血壓的治療。2.4Watanidipinehydrochloride(AE00047.4)由日本 GreenCross 公司研制，是目前正在、進行出期臨床研究，具有長期降壓作用的二氫口比咤類藥物，其 5 位酯側(cè)鏈為取代氨基苯烷基結(jié)構(gòu)。在以往的二氫毗咤類藥物中，如硝苯地平類似結(jié)構(gòu)的鈣拮抗劑，其側(cè)酯基結(jié)構(gòu)呈電中性，因而親水差、吸收不好；尼卡地平結(jié)構(gòu)的藥物酯基雖引入了水溶性好的氨基側(cè)鏈，有了

7、較好的吸收效果，但因為肝臟的首過效應(yīng)或在體內(nèi)代謝太快而不具有長效鈣拮抗的作用。Greencorss 公司在尋找長效二氫口比咤類藥物時，設(shè)想用一個取代的氨基和一個苯環(huán)代替尼卡地平等藥物酯基側(cè)鏈的氨基結(jié)構(gòu)，通過苯環(huán)的脂溶性和大的取代基團的空間位阻，影響藥物與受體的結(jié)合，從而改變藥物的藥代學(xué)性質(zhì)，延遲代謝。根據(jù)這一設(shè)想，把以往有擴張血管作用的桂利嗪、氟桂利嗪和曼尼地平(5)等藥物的二苯甲基哌嗪結(jié)構(gòu)作為其利用的氨基，合成一系列氨基苯烷基酯的二氫口比咤類化合物，其中得到的 AE0047 活性最佳阿。該化合物結(jié)構(gòu)比 1990 年上市的曼尼地平側(cè)鏈多一個苯基。起效雖較曼尼二平慢，但作用時間延長，療效增高。藥

8、理實驗表明，AE0047 沒有首過效應(yīng)，降壓作用為尼群地平的 10 倍，具有長效，高效的特點。此外，還能選擇性地作用于雙側(cè)頸動脈，可減少腦水腫和腦中風(fēng)的發(fā)生，并能改善長期高血壓引起的腦血管損害，可適用于某些腦血管疾病治療11。2.5Efonidipinehydrochorideethanol(NZ105.6)本品是日本 Nissan 公司于 1994 年上市的新型結(jié)構(gòu)的二氫口比咤類鈣拮抗劑。其 5 位以獨特的環(huán)磷酸酯代替了以往的酯基結(jié)構(gòu)， 使藥物具有了良好的親水性和較好的生物利用度。 NZ-105 與受體作用方式獨特，能影響膜的通透性，抑制鈣通道，對血管平滑肌選擇性高，而對心肌細胞影響較小，治

9、療高血壓時不影響心臟功能。口服 3 小時后達到最大血藥濃度，藥效維持時間為 9h;副作用小，沒有藥物積蓄現(xiàn)象，長期服用未見耐受性和反彈現(xiàn)象。該藥可與 ACE 抑制劑合用高血壓?？诜咳找淮?，20-40mg,為一新型長效降壓藥物4。另一個二氫口比咤的環(huán)磷酸酯化合物 DHP-218 目前正處于出期臨床。研究階段，其 4 位仍為 2 硝基苯取代，5 位含有環(huán)磷酸酯結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，它的活性是硝苯地平的 7 倍12。具有了環(huán)磷酸酯基團的二氫口比咤類鈣拮抗劑是該類藥物在結(jié)構(gòu)上的一個重大突破，這使得藥物親水性和生物利用度大為改善。2.6CD-394本品是二氫口比咤的有機硝酸酯衍生物，目前正在進行m期實驗。有機

10、硝酸酯類化合物用于心絞痛的治療已有百年歷史，療效確切。臨床上有機硝酸酯藥物可與二氫毗咤類藥物同時服用，用于伴有心絞痛的高血壓病人的治療。日本的 Taiho 公司合并兩類藥物結(jié)構(gòu)于同一分子中， 設(shè)計合成了一類新型結(jié)構(gòu)的化合物。 并利用定量構(gòu)效關(guān)系(QSARX27 個此類化合物進行回歸分析，預(yù)測出 CD-349 應(yīng)具有最佳生物活性。藥理實驗表明，CD-349 同硝苯地平有相同的藥理活性，能抑制鈣通道，擴張血管，且能選擇性增加腦腦部血流量。其與受體的結(jié)合和解離常數(shù)分別為尼群地平的 10.4 和 8 倍13。具有起效慢、分析好、代謝慢的特點，為一長效鈣拮劑。此外該化合物還能抑制環(huán)核甘酯焦磷酸二酯酶增加

11、 cGMP 勺水平，減少心肌作功量與耗氧量14?？捎糜诎橛行慕g痛的高血壓的治療。另一具進入出期臨床的有機硝酸酯的二氫口比咤類藥物CD-832(8),是將新的有機硝酯酯藥物尼可地爾(Nicorandil,抗心絞痛藥)分成兩部分，分別接在二氫口比咤類藥物的兩個酯基側(cè)鏈上。CD-832 能抑制鈣離子內(nèi)流，并選擇性地引起血管擴張。降壓迅速，口服給藥后 6 分鐘內(nèi)達到最大作用。同時可在不影響 cATP 情況下增加 cGMP 勺含量，使靜脈血管平滑肌松弛。還能選擇性作用于冠狀動脈，解除冠狀動脈痙攣。發(fā)揮了鈣拮抗劑抗高血壓和有機硝酸酯抗心絞痛的雙重作用15。二氫毗咤類為其他類似藥物分子設(shè)計提供了又一新思路。

12、2.7Palonidipinehydrochloride(TC-81,9)9這是由日本 Teijin 公司開發(fā)的 4 位苯環(huán) 25位雙取代的新型二氫口比咤類藥物，目前正在進行出期臨床。人們在二氫比咤類藥物酯基側(cè)鏈中引入水溶性基團改善吸收，引入大基團延緩代謝、尋找長效藥物的同時，也對 4 位苯環(huán)取代進行了深入研究。根據(jù)二氫口比咤類藥物的構(gòu)效關(guān)系，苯環(huán)的鄰或間位有吸電基取代時療效增強，但間位被長鏈基團取代或?qū)ξ槐蝗〈钚越档?。近年來人們對苯環(huán)的多取代進行了研究，用不同的吸電基團對尼卡地平分子的上的苯的 2,3 位和 2,5 位進行取代，合成了在苯環(huán)上具有不同取代基團雙取代的二氫比咤類化合物。藥理實

13、驗表明這些化合物的作用效果和作用時間都優(yōu)于尼卡地平，特別是 2,5 位雙取代結(jié)構(gòu)的化合物活性更高、作用時間更長。研究也表明，雙取代鄰位有小體積吸電基團 F 時，效果突出；但在 2,3 位有大體積吸電基團取代時療效降低16。通過對側(cè)鏈酯基的改造，在 2,5 位雙取代氨基酯中得到的 TC-81 具有最佳藥理活性。其降壓作用為尼卡地平的 7-14 倍，作用時間為其 2 倍，11/2“和 11/2B分別達到 42.9-56.2h 和 61.5h?？诜昭杆伲?-2 小時后達到最大血藥濃度。血漿蛋白結(jié)合率為 86%長期服用未見耐受性和反彈現(xiàn)象17。是一個被臨床看好的藥物。2.8Elgodipinchy

14、drochloride(IQB-875,10)這是新一代的二氫口比咤類藥物，苯環(huán) 2.3 位有甲縮醛的氧橋連接。因有特異的結(jié)構(gòu)而在二氫口比咤類藥物的大家族中表現(xiàn)出特殊性質(zhì)：水溶性好，可制成口服液；對光和熱穩(wěn)定；高選擇性，對血管平滑肌的作用是對心肌作用的 10-100 倍；強效的抑制鈣通道作用，不僅對快通道產(chǎn)生抑制，而且還阻滯慢通道；良好的耐受性，副作用小。8 天內(nèi)每天口服IQB-875 雙倍劑量(20mgX2),5 天后達到穩(wěn)定的血液濃度，半衰期第 1 天為 1.9h 后增至18h18。Elgodipine 由 IQB 公司研制，目前正在進行出期臨床。2.9Lemidipine(NB-818,

15、11)在構(gòu)效關(guān)系研究白基礎(chǔ)上，對 2 位烷基進行改造得到了又一新型結(jié)構(gòu)的二氫口比咤類藥物。人們在對 4 位苯環(huán)、3,5 位酯基側(cè)鏈改造的同時，也對 2,6 位低級烷煌進行結(jié)構(gòu)修飾，試圖尋找高生物利用度，長效的藥物。Pfizer 公司合成了一系列的 2 位氨基烷基取代的化合物， 其中氨氯地平(Amlodipine)于 1990 年上市， 其口服生物利用度達到 100%半衰期為 30h,是目前二氫口比咤類藥物市場銷售最廣泛的藥物之一19。日本的萬有公司則合成了 2位氨玻氧基取代的化合物，其中 NB-818 顯示了較突出的藥理活性。其毒性小，小鼠口服LDO達 5g/kg?？诜刻?10-20mg,有

16、良好的降壓作用，可與 ACE 抑制劑或 3 受體阻斷劑同時服用以治療高血壓。而且 NB-818 能選擇地作用于基底椎動脈，增加腦血流量，作用較尼莫地平緩慢、長效，可阻止腦缺血后的神經(jīng)損害。此外，還能提高小鼠的記憶力岫。NB-818 目前在進行出期臨床。3 結(jié)束語二氫口比咤類鈣拮抗劑是臨床應(yīng)用較廣的心血管藥物。長期使用可有效地控制血壓，較少引起反射性心動過速或體位性低性血壓。對伴有心絞痛、高血脂、心律失常、偏頭痛的高血壓患者，二氫口比咤鈣拮抗劑可作為首選藥物1,近年來，研制開發(fā)的二氫口比咤藥物結(jié)構(gòu)變化較多，主要表現(xiàn)為：二氫口比咤環(huán)側(cè)鏈酯基中烷氧基具有大而復(fù)雜的結(jié)構(gòu)；4 位苯取代和 2 位烷基也發(fā)

17、生變化；某些已有的心血管藥物分子中的有效片斷，如有機硝酸酯和環(huán)磷酸酯等已被引入新型二氫毗咤鈣拮抗劑分子中。這些改變使新的二氫口比咤類藥物在藥動學(xué)方面顯示出新的優(yōu)點，同時治療作用也各具特色；有的降血壓顯示出新的優(yōu)點，同時治療作用也各具特色：有的可抗心律不齊，有的對腦缺血有緩解作用21。除上述品種外，目前還有不少品種處于出期臨床如 Pranidipine、Darodipine、CS-905 和 Oxodipine 等，處于臨床n期的有 NC-100、Niguldipine 和 Cronidipinc 等。盡管根據(jù)一些研究是短效鈣拮抗劑可能會對心血管疾病患者造成不利影響，但此類藥物尤其是長效鈣拮抗劑

18、仍是各大制藥公司競相研制的品種。因此，雖受到 AC即制劑、血管緊張素n受體拮抗劑等的挑戰(zhàn)，但二氫口比咤類鈣拮抗劑仍可作為治療各種程度的高血壓、心絞痛以及心律失常的一線藥物。其確切的療效、廣泛的作用和相對低廉的價格。同其他類型心血管藥物相比仍占有優(yōu)勢。今后，繼續(xù)深入研究二氫毗咤類藥物與受體的作用機制及構(gòu)效關(guān)系，尋找長效、高選擇性和副作用小的藥物并開辟此類藥物新的臨床應(yīng)用范圍，將為二氫口比咤藥物展現(xiàn)機新的前景。參考文獻1ZhangWG,Canweusecalciumantagonistbetterinantihypertensivetherapy?PharmacolRes.1996,34(5/6)

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