緩控釋制劑介紹

1、第十六章 緩控遲釋制劑教學(xué)目的：通過(guò)介紹緩控釋制劑的定義、特點(diǎn)及應(yīng)用，學(xué)習(xí)緩釋、控釋制劑的類型、釋藥原理，熟悉緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計(jì)原理和制備工藝、常用輔料及體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法。教學(xué)要求：1、掌握緩釋、控釋制劑的定義、特點(diǎn)。2、熟悉緩釋、控釋制劑的類型和原理。3、熟悉緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計(jì)原理和制備工藝、常用輔料。4、掌握緩（控）釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法。5、了解口服定時(shí)和定位釋藥系統(tǒng)。6、掌握靶向制劑的定義、分類、特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)及體內(nèi)作用機(jī)制、靶向性評(píng)價(jià)。7、了解主動(dòng)靶向制劑和前體藥物；物理化學(xué)靶向制劑。§1概述背景：劑型的發(fā)展經(jīng)歷四個(gè)階段：第一代為普通制劑；第二代為緩釋制劑、腸溶制劑等

2、；第三代為控釋制劑，以及靶向制劑；第四代為基于體內(nèi)反饋情報(bào)靶向于細(xì)胞水平的給藥系統(tǒng)。其中第二代至四代藥物制劑，統(tǒng)稱為藥物傳遞系統(tǒng)。藥物傳遞系統(tǒng)分為速度控制型給藥系統(tǒng)，方向控制型給藥系統(tǒng)，應(yīng)答式給藥系統(tǒng)。對(duì)于TI值為2-4的藥物以及消除半衰期短的藥物在以普通釋藥系統(tǒng)給藥時(shí)常出現(xiàn)以下三種情況： 小劑量頻繁給藥以維持血藥濃度； 劑量較大，峰濃度達(dá)到有效治療濃度但給藥間隔超過(guò)藥物消除時(shí)間，血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間低于有效治療濃度。 劑量大，給藥次數(shù)減少，有效治療濃度的維持時(shí)間長(zhǎng)，但峰濃度超出治療窗，導(dǎo)致副反應(yīng)。(1)緩釋制劑：指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用的制劑。 控釋制劑：指藥物能在預(yù)定的時(shí)

3、間內(nèi)自動(dòng)以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的講,控釋制劑包括控制藥物的速度、方向和時(shí)間，靶向之際、透皮吸收制劑均屬此列。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。血藥濃度控釋制劑緩釋制劑普通制劑血藥濃度BA(2)特點(diǎn)： 對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的的藥物可減少服藥次數(shù)，提高病人的順應(yīng)性，尤其適合慢性病病患者及中老年患者。 血壓濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物的毒副作用，尤其適合治療指數(shù)窄的藥物。，治療指數(shù)(TI)指產(chǎn)生副反應(yīng)的血藥濃度與最低有效治療濃度的比值，反映藥物的相對(duì)安全性。 減少用藥總劑量，最小劑量、最大療效； 劑量很大(&

4、gt;1g)、半衰期過(guò)長(zhǎng)(>24h)或過(guò)短(<1h)、不能在小腸下端有效吸收的藥物、溶解度差的藥物不宜制成緩、控制劑。 對(duì)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。多劑量規(guī)格進(jìn)行應(yīng)對(duì)。一、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)原則基本程序：對(duì)背景資料進(jìn)行充分的了解，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理對(duì)劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時(shí)間、釋藥速率、以及速釋與緩釋部分比例等加以綜合設(shè)計(jì)，盡量具有平穩(wěn)的血藥濃度和較長(zhǎng)的維持時(shí)間。多數(shù)情況下假設(shè)藥物的吸收速率常數(shù)Ka遠(yuǎn)大于釋藥速率常數(shù)Kr，及藥物一經(jīng)釋放就被吸收，可利用Kr代替Ka進(jìn)行設(shè)計(jì)。也可假定藥物符合單室模型配置，一級(jí)或零級(jí)吸收，在根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正。1、理化因素（1）劑

5、量：0.5-1.0g是普通口服制劑單次給藥的最大劑量。（2）藥物的理化性質(zhì)：考慮藥物的溶解度、pKa和油水分配系數(shù)。（3）胃腸道穩(wěn)定性：2、生物因素（1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的藥物不宜制成緩控釋制劑。（2）釋藥速度必須比吸收速度慢，所以吸收的最大半衰期應(yīng)近似于3-4h，吸收速度常數(shù)小的藥物，不宜制成緩控釋制劑。（3）代謝：吸收前有代謝的藥物，生物利用度會(huì)降低。2、設(shè)計(jì)要求：（1）藥物的選擇：半衰期短的藥物28h。劑量很大、藥效劇烈、溶解吸收很差的藥物以及劑量需要緊密調(diào)節(jié)的藥物不適合制成緩、控釋制劑。抗生素類不適合制成緩、控釋制劑。（2生物利用度：是普通制劑的80%120%；胃

6、、小腸吸收則12hr服藥一次，大腸也吸收則24hr一次。（3峰濃度與谷濃度之比：應(yīng)等于或小于普通制劑；半衰期短、治療指數(shù)窄者12hr服藥一次，反之則24hr一次。3、緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算 僅含緩釋或控釋部分，無(wú)速釋部分A零級(jí)釋放：在穩(wěn)態(tài)時(shí)，為了維持血藥濃度平穩(wěn)，體內(nèi)消除速度必須等于藥物的釋放速度。設(shè)釋放速度常數(shù)kr0,體內(nèi)藥量X,消除速度常數(shù)k，V表觀分布容積，C為有效濃度，td維持時(shí)間，則緩釋或控釋Dm= kr0td=Xktd=CVktdB一級(jí)釋放：穩(wěn)態(tài)時(shí)Dmkr1=CVkDm=CVk/kr1C近似計(jì)算：Dm=X0ktd=X0(0.693/t1/2)td 緩釋或控釋部分(Dm)+速釋部分

7、(Di):A對(duì)于零級(jí)釋放：DT=Dm+Di=X0-CVkTMax+ CVktdB一級(jí)釋放：DT=( X0-Dmkr1TMax+ kCV/kr1)C近似計(jì)算：DT=Dm+Di=X0+X0ktd=X01+(0.693/t1/2)td二、緩釋、控釋制劑的輔料：多為高分子化合物，主要有阻滯劑、骨架材料、增粘劑。 緩釋包衣材料。不溶性材料、腸溶材料：CAP、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙甲纖維酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。 骨架材料：生物溶蝕性骨架材料(脂肪、蠟類)、親水膠體骨架材料(MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖)、非溶蝕性骨架材料(E

8、C、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠)。 增粘劑：延長(zhǎng)液體藥劑的藥效。明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷。三、 緩釋、控釋制劑釋藥原理(一)溶出原理 1、原理：Noyes-Whitney方程：, 當(dāng)Cs>>Ct時(shí)，。Cs,dC/dt。2、延緩藥物的溶出方法： 制成溶解度小的鹽或酯：青霉素的普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽；醇類藥物酯化，藥效延長(zhǎng)，睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯，油性注射液。 與高分子化合物生成難溶性鹽：鞣酸與生物堿成鹽； 控制粒子大?。撼砸葝u素中含胰島素鋅晶粒（>10um，30小時(shí)）；半慢性胰島素中含胰島素鋅晶粒（<2

9、um，12-14小時(shí)）。難溶性藥物溶于丙二醇、水、乙醇的混合溶劑，注射后析出結(jié)晶顆粒，延效。 (二)擴(kuò)散原理1、原理：水不溶性膜材包衣的制劑：Ficks第一定律：dM/dt釋放速度；A面積；D擴(kuò)散系數(shù)；K藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L包衣層厚度；C膜內(nèi)外藥物的濃度差。都不變則為恒速釋藥，否則為非恒速釋藥。 包衣膜中含有部分水溶性聚合物：EC與MC的混合物， 水不溶性骨架片：Higuchi方程，假設(shè)：藥物釋放偽穩(wěn)態(tài)，存在過(guò)量的溶質(zhì)，理想的漏槽狀態(tài)，藥物顆粒比骨架小得多，藥物與骨架材料無(wú)相互作用，則Q=kHt1/2注意：1、應(yīng)用擴(kuò)散原理可獲得零級(jí)釋放，但注意貯庫(kù)所含藥量比常規(guī)制劑大得多，工藝差錯(cuò)

10、可導(dǎo)致嚴(yán)重毒副反應(yīng)，植入型骨架制劑需取出骨架材料。 2、骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋放特點(diǎn)是不呈零級(jí)釋放，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度。這一類制劑的優(yōu)點(diǎn)是制備容易，可用于釋放大分子量的藥物。2、 用擴(kuò)散原理達(dá)到緩、控釋作用的方法： 包衣：小丸或片劑包衣、不包衣、包不同厚度的衣。腸溶材料：利用其溶解特性使產(chǎn)生緩釋作用。如Eudragit L、S，L不溶于強(qiáng)酸但在含鹽的中性溶液中可溶，S在酸性、中性介質(zhì)中難溶，在堿性介質(zhì)中可溶。適當(dāng)比例的L、S配合，可獲得在一定pH介質(zhì)中可溶的包衣材料，與增塑劑混合，用適當(dāng)方法包衣可制成接近零級(jí)的的控釋制劑。阻滯劑：疏水性高分子物質(zhì)，石蠟、高級(jí)脂肪酸、醇、單

11、硬脂酸甘油酯，硬脂酸、鎂、鈣鹽、蟲膠。 制成微囊：微囊膜為半透膜，形成飽和溶液擴(kuò)散。藥物釋放度的決定因素有囊膜的厚度、微孔的孔徑、微孔的彎曲度。 制成不溶性骨架片：以不溶性塑料例如無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠為骨架，適合水溶性藥物，藥物釋放度的決定因素有藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲度。制備方法：藥物與塑料混合；濕法制粒；溶劑法制顆粒、壓片。 增加粘度以減少擴(kuò)散速度：主要用注射劑及其它液體制劑。如明膠用于肝素、CMC(1%)用于鹽酸普魯卡因注射液(3%)。 制成植乳劑：將不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，一般不加賦形劑。 制成藥樹脂：陽(yáng)離子交換樹脂與有機(jī)胺

12、類、陰離子交換樹脂與有機(jī)羧酸鹽或磺酸鹽交換即成藥樹脂。作成膠囊、片劑。只有解離性藥物才適用于制成藥樹脂。交換容量有限，故大劑量藥物不易制成藥樹脂。 制成乳劑：水溶性藥物可制成W/O型乳劑。水相油相體液。(三)溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合：1、 生物溶蝕性給藥系統(tǒng)中的骨架型制劑：藥物溶出、聚合物溶蝕，藥物的擴(kuò)散路徑改變，不會(huì)形成空骨架，釋藥動(dòng)力學(xué)難以控制。2、 藥物與聚合物通過(guò)化學(xué)鍵直接結(jié)合，通過(guò)酶解、水解釋藥；載藥量高，釋藥速率易控制。3、 膨脹性控釋骨架，釋藥速度很大程度取決于聚合物膨脹速率、藥物的溶解度、骨架中可溶部分的大小，可減少突釋效應(yīng)。(四)滲透壓原理：1、 原理：與水接觸，水通過(guò)半透膜進(jìn)入

13、，片芯成飽和溶液，濃度差，藥物由細(xì)孔持續(xù)流出，其量與滲進(jìn)的水量相當(dāng)，直到片芯的藥物溶解殆盡為止。2、 吸水速度取決于膜的滲透性能和半透膜釋藥小孔片芯片芯的滲透壓，先控釋（飽和溶液）后緩釋（不飽和溶液），釋藥速率與pH無(wú)關(guān)。，dV/dt水滲透進(jìn)入膜內(nèi)的流速，K膜的滲透性，A面積，L厚度。關(guān)鍵因素：膜的厚度、孔徑、孔率、片芯的處方、釋藥小孔的直徑。3、 有兩種類型： 片芯為固體藥物和電解質(zhì)； 非滲透彈性囊內(nèi)有藥物溶液，囊外為電解質(zhì)。特點(diǎn)：傳遞體積大，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，但價(jià)貴，對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。(五)離子交換作用：有水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基

14、團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。樹脂+藥物- + X- 樹脂+ X- +藥物-樹脂-藥物+ + X+ 樹脂- X+ +藥物+擴(kuò)散速度受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度、樹脂剛性的控制。四、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑(1)骨架片的處方與工藝1)凝膠骨架片：不同規(guī)格HPMC(4000cPa.s)，水溶性藥物的擴(kuò)散取決于藥物在凝膠層的擴(kuò)散，溶解度小的藥物的擴(kuò)散速度取決于凝膠層的溶蝕。藥物釋放完全，生物利用度高。含藥量低時(shí)調(diào)節(jié)HPMC的比例及規(guī)格調(diào)節(jié)釋放速度，含藥量高時(shí)溶蝕速度決定釋放速度。直接壓片或濕法制粒壓片。此外還由MC、羥乙基纖維素、CMC-Na、海藻酸鈉。2)蠟質(zhì)類骨架片：骨架材料

15、不溶解但溶蝕?？椎罃U(kuò)散與蝕解控制釋放?？杉颖砻婊钚詣┐龠M(jìn)其釋放。熔點(diǎn)過(guò)低或過(guò)軟的材料不合適。制備方法： 溶劑蒸發(fā)技術(shù):藥物輔料溶液(分散體)熔融蠟質(zhì)相除去溶劑團(tuán)塊顆?；?熔融技術(shù)：藥物輔料混合物熔融蠟質(zhì)相(溫度略高于蠟質(zhì)熔點(diǎn),約90)鋪開、冷卻、粉碎顆粒有附加劑A、 加入PVP、聚乙烯月桂醇醚，表觀零級(jí)釋放。B、 胰脂酶碳酸鈣，碳酸鈣控制釋放速度(鈣粒子為胰酶促進(jìn)劑)。無(wú)附加劑，非線性釋放延長(zhǎng)。 藥物+十六醇60混合，團(tuán)塊用玉米朊醇溶液制粒。3)不溶性骨架片：緩釋材料粉末與藥物混勻直接壓片?？椎罃U(kuò)散，不適宜大劑量藥物。(2)緩釋、控釋顆粒(微囊)壓制片： 不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?明膠>

16、;醋酸乙烯>蟲膠)； 微囊壓制片(適合含藥量高的情況):藥物阻滯劑微囊片劑 小丸壓成片，再包薄膜衣：藥物乳糖EC水分散體(必要時(shí)加入熔融的十六醇與十八醇的混合物)小丸包衣液(HPMC、PEG400的混合水溶液)包衣丸。胃內(nèi)滯留片=藥物+親水膠體+疏水且相對(duì)密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類、蠟類物質(zhì)，如單甘酯、鯨蠟脂、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟。+乳糖、甘露醇，可加速釋藥聚丙烯酸酯、，可減緩釋藥(3)胃內(nèi)滯留片(胃內(nèi)漂浮片)：一類能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物在消化道的釋放時(shí)間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑。實(shí)際上是一種不崩解的親水性骨架片。注意：盡量采用可粉末直接壓片或干法制粒壓片的親水膠

17、體。壓力大小需注意。(4)生物粘附片：有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收藥物以達(dá)到治療目的的片狀制劑?？蓱?yīng)用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道、胃腸道的特定區(qū)段，加強(qiáng)藥物于粘膜的緊密性與持續(xù)性。可局部也可全身應(yīng)用。(5)骨架型小丸：類型與骨架片相同。骨架性材料藥物成型輔料(乳糖)調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料(PEG、表面活性劑)小丸制法：擠壓滾圓法、熱熔擠壓法。2、?？匦途忈?、控釋制劑(1)微孔膜包衣片常規(guī)片劑微孔包衣膜A、 PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽B、 水不溶性粉末，如滑石粉、二氧化硅C、 藥物(可兼作速釋部分)微孔包衣膜不溶性衣膜+致孔劑要求：水溶性藥物應(yīng)具有一定硬度和較快的溶出速率。零級(jí)

18、釋放的條件：膜內(nèi)為飽和溶液；漏槽狀態(tài)。(2)膜控釋小片：藥物+輔料顆粒壓小片(d=3mm)包緩釋膜裝硬膠囊。裝膠囊的小片可為不同種類衣膜的小片、不同厚度的小片。藥物糖衣液含藥糖衣液藥物輔料片芯+腸溶包衣液腸溶片腸溶膜控釋片(3)腸溶膜控釋片：口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS):用適當(dāng)方法,使藥物僅在人體回腸、盲腸釋放而發(fā)揮局部或全身治療作用。pH敏感型的OCDDS:結(jié)腸較高的pH環(huán)境下溶解的聚合物如聚丙烯酸樹脂包衣。(4)膜控釋小丸丸芯+控釋薄膜衣(親水性；不溶性；微孔膜衣；腸溶衣)丸芯藥物稀釋劑、粘合劑(蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、MC、PVA、PVP、HPC、HPMC)3、滲透泵片=藥物

19、+半透膜材料(醋酸纖維素、乙基纖維素)+滲透壓活性物質(zhì)+推動(dòng)劑(促滲透聚合物、助滲劑)滲透壓活性物質(zhì)：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖。推動(dòng)劑(可吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力)：聚羥甲基丙烯酸烷基酯4、植入劑：主要為皮下植入劑。(1)優(yōu)點(diǎn)：易達(dá)血循環(huán)，生物利用度高；釋藥、吸收慢，血藥濃度平穩(wěn)。皮下植入藥物后疼痛小、刺激小。骨架需取出。(2)分為膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。(3)材料 生物降解材料 非生物降解材料：接近零級(jí)釋藥速率；生物降解速率藥物擴(kuò)散速率時(shí)，載藥量最?。粺o(wú)突釋效應(yīng)。如：聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、谷氨酸多肽、谷氨酸/亮氨酸多肽、聚己酸內(nèi)酯、甲殼素、甘油酯、聚原酸酯等等。目前多制成微粒甚至

20、毫微粒，可注射植入。五、緩釋、控釋制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)(一)體外釋放度試驗(yàn)1、釋放度試驗(yàn)方法：轉(zhuǎn)瓶法、流室法。2、釋放試驗(yàn)的介質(zhì)(1)溶出介質(zhì)及pH:人工胃液、人工腸液、0.1mol/L 鹽 酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液 、pH4-8的緩沖液，難溶性藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉(0.5%以下)、異丙醇、乙醇(小于10%，不得超過(guò)30%)。介質(zhì)的選擇最好提供體內(nèi)外相關(guān)性的依據(jù)；釋放試驗(yàn)最好作時(shí)間、pH與釋放量的三維曲面圖，選擇可拉開差距的釋放條件。(2)實(shí)驗(yàn)安排：至少三個(gè)取樣點(diǎn)。時(shí)間點(diǎn)要求目的第一點(diǎn)(釋藥1-2h)溶出15-40%考察有無(wú)突釋效應(yīng)第一點(diǎn)(釋藥4-6h)溶出40-70%第一點(diǎn)(釋藥7-10

21、h)溶出70%釋藥是否完全(3)釋放度標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)藥物在胃腸道停留時(shí)間、在吸收部位的特性、給藥間隔確定。3、藥物釋放曲線的擬合 零級(jí)釋放：y%=kr0t 一級(jí)釋放： Higuchi 方程：Q=kHt1/2 Weibull分布函數(shù)：方法：釋放量時(shí)間曲線，擬合。新產(chǎn)品需進(jìn)行釋放均一性試驗(yàn)，對(duì)多批的釋放參數(shù)進(jìn)行方差分析。(二)體內(nèi)生物利用度(bioavailability,藥物吸收進(jìn)入人體大血液循環(huán)的速度和程度，是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo))研究(1) 研究對(duì)象：多在人體內(nèi)進(jìn)行，正常健康(檢查后確定)的自愿受試者，各種條件應(yīng)一致。18-40歲男性，標(biāo)準(zhǔn)體重，停用其他藥物，忌煙酒，標(biāo)準(zhǔn)飲食，多為24例。(2

22、) 實(shí)驗(yàn)制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑：標(biāo)準(zhǔn)參比制劑：安全性、有效性已證明合格產(chǎn)品，多為上市的同類產(chǎn)品、或質(zhì)量好的速釋制劑。(3) 分析方法的指標(biāo)與要求：專屬性、準(zhǔn)確性、精密、靈敏，回收率70%，日內(nèi)、日間差10%。(4) 單劑量給藥計(jì)劃 計(jì)劃：雙處理(two treatment)、兩周期(two period)隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，兩周期間為洗凈期(約為10倍半衰期,通常為一周)。 劑量：一日劑量與臨床治療劑量一致。 采樣：吸收相、平衡相各3次，消除相4-8次，采樣時(shí)間為3-5個(gè)半衰期或血藥濃度為峰濃度的1/101/20。(5) 單劑量試驗(yàn)結(jié)果處理：每一個(gè)受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，如tmax、Cmax、AUC0-

23、t、Ka、Ke。(6) 多劑量給藥計(jì)劃緩釋制劑按設(shè)計(jì)要求給藥，參比的普通制劑按常規(guī)方法給藥，連續(xù)服用一定時(shí)間(7t1/2),測(cè)定谷濃度(至少3次)，確保達(dá)穩(wěn)態(tài)，制后至少測(cè)定1個(gè)劑量間隔內(nèi)的血藥濃度時(shí)間曲線(最好是全天，考察節(jié)律變化)。(7) 多劑量試驗(yàn)結(jié)果的處理平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；波動(dòng)百分?jǐn)?shù) 或 FI緩釋、控釋FI普通。(8) 結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析：相對(duì)生物利用度差異在±20%。AUC、Cmax經(jīng)過(guò)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析。三、體內(nèi)外相關(guān)性：找到可用于控制體內(nèi)過(guò)程的體外溶出、釋放參數(shù)。1、整個(gè)體外溶出釋放時(shí)間過(guò)程與整個(gè)體內(nèi)時(shí)間過(guò)程之間存在相關(guān)關(guān)系，如：累積溶出量對(duì)血藥濃度累積溶出量對(duì)累積吸收量。

24、2、 體外溶出時(shí)間過(guò)程與體內(nèi)時(shí)間過(guò)程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系，如體外平均溶出時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均溶出時(shí)間；體外平均溶出時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均滯留時(shí)間；體外溶出速度常數(shù)對(duì)體內(nèi)吸收速度常數(shù)。3、 單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系(1) 某一特定時(shí)間點(diǎn)體外溶出量和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、MRT)之間(2) 體外溶出某一百分?jǐn)?shù)量所需時(shí)間(Tx%)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax、MRT)之間(3) 體外溶出參數(shù)(如一級(jí)溶出速率常數(shù)Kd、零級(jí)溶出速率常數(shù)K0、平均溶出時(shí)間MDT)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(AUC、Cmax)之間有相關(guān)性。第三節(jié) 擇時(shí)和定位釋藥制劑一、口服定時(shí)釋藥系統(tǒng)：根據(jù)人體的生物節(jié)律特點(diǎn)，按照生理和治療的需要而定時(shí)定

25、量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。(一)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)藥物敷料成丸崩解層控釋膜(EC+致孔劑增塑劑)(二)包衣脈沖系統(tǒng)1、膜包衣技術(shù)(1)膜包衣定時(shí)爆釋系統(tǒng)：用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進(jìn)入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時(shí)間來(lái)控制藥物的釋放時(shí)間。(2)薄膜包衣片：2、壓制包衣技術(shù)(1)半滲透型：包衣材料為蠟類致孔劑(2)溶蝕型：低粘度HPMC，如HPMC E5、HPMC E3、HPMC E50(3)膨脹型：高粘度HPMC、HEC3、柱塞式定時(shí)釋藥系統(tǒng)水不溶性膠囊殼體藥物儲(chǔ)庫(kù)定時(shí)塞水溶性膠囊帽(1)膨脹型柱塞：親水凝膠(HPMC+PEO)+柔性包衣膜(Eudragit RS100、RL100、NE30

26、D)，釋藥間隔時(shí)間由水性凝膠柱塞的厚度和體積決定。(2)溶蝕型柱塞：LHPMC、PVP、PEO壓制成，也可由聚乙烯甘油酯熔融澆鑄(3)酶可降解型柱塞：?jiǎn)螌?底物如果膠酶如果膠酶)、雙層(底物層酶層)二、口服定位釋藥系統(tǒng)定義：口服后能將藥物選擇性的輸送到胃腸道的某一特定，從而速釋或緩釋、控釋藥物的劑型。目的：改善吸收，避免其失活； 治療局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用；改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運(yùn)動(dòng)影響而造成的藥物吸收不完全、個(gè)體差異大等現(xiàn)象。（一）胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(OSDDS)，適用于胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，及小腸上部吸收率高的藥物和治療胃

27、、十二指腸潰瘍等疾病的藥物。具體有胃內(nèi)滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)：防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば裕饕前c溶衣的釋藥系統(tǒng)。適宜pH范圍溶解的聚合物、定時(shí)釋藥系統(tǒng)及(控制釋藥時(shí)間的技術(shù)+采用腸包衣技術(shù))（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）:用適當(dāng)方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運(yùn)送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。優(yōu)點(diǎn)：提高結(jié)腸局部藥物濃度，利于治療局部病變結(jié)腸給藥可避免首過(guò)效應(yīng)；有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很長(zhǎng)，對(duì)日服一次制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)

28、意義。（1）時(shí)控型OCDDS：口服后512h開始釋放藥物，藥物貯庫(kù)和外面包衣層或控制塞（2）pH敏感型OCDDS：結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等?？珊蜁r(shí)控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的效果。（3）生物降解型OCDDS：利用結(jié)腸中細(xì)菌產(chǎn)生的酶對(duì)某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型(偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和-淀粉)和前體藥物型。 第二十章 靶向制劑一、概述：普通制劑緩釋制劑控釋制劑靶向制劑定義：是指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性的濃集定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞、或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。背景：普通口服

29、藥物要受到兩種首過(guò)效應(yīng)的影響(胃腸道上皮細(xì)胞中、肝中酶系統(tǒng)的降解)，注射藥物經(jīng)過(guò)蛋白結(jié)合、排泄、代謝、分解等步驟，只有少量藥物才能達(dá)到靶組織。因此只有增加劑量才能增加靶組織的藥物濃度，但毒副作用增加。同時(shí)，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、材料學(xué)的發(fā)展為靶向制劑的研發(fā)成為可能。特點(diǎn)：提高藥效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性、順從性。靶向制劑1、 被動(dòng)靶向制劑(自然靶向制劑)：藥物通過(guò)被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)巨噬細(xì)胞(肝Kuffer細(xì)胞)攝取，通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送之肝、脾等器官。微粒粒徑的大小2.5r10um,巨噬細(xì)胞r7um,肺單核白細(xì)胞r7um,肝、脾巨噬細(xì)胞200r400nm,可迅速被肝清

30、除r10nm,緩慢富集于骨髓微粒表面性質(zhì)A、 所吸附的調(diào)理素和巨噬細(xì)胞受體的種類B、 親水性，肺；疏水性，肝；C、 帶正電，肺；帶負(fù)電，肝2、主動(dòng)靶向制劑：修飾后的藥物載體將藥物定向的運(yùn)送到靶區(qū)。A、 修飾后的載體B、 前體藥物3、物理化學(xué)靶向制劑：采用物理化學(xué)方法將藥物定向的運(yùn)送到靶區(qū)。A、 磁性靶向制劑B、 熱敏感靶向制劑C、 pH敏感靶向制劑要求：定位濃集、控制釋藥、無(wú)毒可生物降解。(一)分類（二）靶向性評(píng)價(jià)1、相對(duì)攝取率re：AUCi第i個(gè)器官或組織藥時(shí)曲線下面積，p和s分別表示藥物制劑及溶液。re1,在第i個(gè)器官或組織有靶向性，re1,在第i個(gè)器官或組織無(wú)靶向性。2、靶向效率te：表

31、示藥物制劑對(duì)靶器官的選擇性。，te1,對(duì)靶器官有選擇性。表示藥物制劑靶向性增強(qiáng)的倍數(shù)。3、峰濃度比Ce:,表明藥物制劑改變藥物分布的效果，值越大，改變效果越好。二、被動(dòng)靶向制劑：利用藥物載體是藥物被生理過(guò)程自然吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑。(一)乳劑1、特點(diǎn)：淋巴親和性；油溶性藥物O/W、O/W/O型乳劑肝、脾、腎；水溶性藥物W/O、W/O/W型乳劑淋巴系統(tǒng)。2、轉(zhuǎn)運(yùn)途徑： 由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)； 由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：口服小腸淋巴胸淋巴管淋巴系統(tǒng)。由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：對(duì)于蛋白類高分子物質(zhì)，血液組織液淋巴系統(tǒng)，途徑不可逆。3、轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：避免受過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度。4、W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定

32、向性，但兩者的程度不同。W/O更易集中于淋巴系統(tǒng)，是有效地將抗癌藥物運(yùn)送至淋巴器官的劑型。5、釋藥機(jī)制：透過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散、通過(guò)載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^(guò)油膜或通過(guò)復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運(yùn)等。6、影響釋藥特性與靶向性的因素：乳滴粒徑、乳化劑的種類、用量和乳劑的類型（二）脂質(zhì)體(Liposome,類脂小球、液晶微囊)：將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。厚度約為4nm。1、 脂質(zhì)體的作用機(jī)制脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用：吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合。2、 給藥途徑：靜脈注射、肌內(nèi)和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥。（三）微球：緩釋長(zhǎng)效和靶向作用。多為生物降解材料。

33、釋放機(jī)制：擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解r<7 m ,肝、脾巨噬細(xì)胞r>710 m，肺的最小毛細(xì)血管床機(jī)械濾過(guò)截留，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。（四）納米粒：納米囊和納米球1、 特點(diǎn)：緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用2、體內(nèi)分布與消除：給藥途徑與聚合物材料影響分布與消除。靜脈注射，一般肝>脾肺，少量進(jìn)入骨髓。某些納米球有腫瘤聚集傾向。三、主動(dòng)靶向制劑(一)修飾的藥物載體(inverse targeting)：親水面代替疏水面。1、修飾的脂質(zhì)體(1) 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體：修飾后脂質(zhì)體的疏水表面被親水表面代替，避免單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。可用PEG或(PEG+配體、抗體)修飾。(2) 免疫脂質(zhì)體：在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對(duì)靶細(xì)胞分子水平上的識(shí)別能力，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。免疫脂質(zhì)體可以提高人體免疫功能，加快免疫應(yīng)答，增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合與靶細(xì)胞釋藥的能力，同時(shí)具有載藥量大、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。(3) 糖基修飾的脂質(zhì)體：不同糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面，在體內(nèi)可產(chǎn)生不同的分布。半乳糖基可被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取，氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺內(nèi)。2、修飾的微乳：3、修飾的微球4、修飾的納米球：PEG修飾、免疫修飾。（二）前體藥物和藥物大分子