緩控釋制劑介紹

1、第十六章 緩控遲釋制劑教學目的：通過介紹緩控釋制劑的定義、特點及應用，學習緩釋、控釋制劑的類型、釋藥原理，熟悉緩釋、控釋制劑的處方設計原理和制備工藝、常用輔料及體內外評價方法。教學要求：1、掌握緩釋、控釋制劑的定義、特點。2、熟悉緩釋、控釋制劑的類型和原理。3、熟悉緩釋、控釋制劑的處方設計原理和制備工藝、常用輔料。4、掌握緩（控）釋制劑的體內外評價方法。5、了解口服定時和定位釋藥系統(tǒng)。6、掌握靶向制劑的定義、分類、特點、結構及體內作用機制、靶向性評價。7、了解主動靶向制劑和前體藥物；物理化學靶向制劑。§1概述背景：劑型的發(fā)展經(jīng)歷四個階段：第一代為普通制劑；第二代為緩釋制劑、腸溶制劑等

2、；第三代為控釋制劑，以及靶向制劑；第四代為基于體內反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)。其中第二代至四代藥物制劑，統(tǒng)稱為藥物傳遞系統(tǒng)。藥物傳遞系統(tǒng)分為速度控制型給藥系統(tǒng)，方向控制型給藥系統(tǒng)，應答式給藥系統(tǒng)。對于TI值為2-4的藥物以及消除半衰期短的藥物在以普通釋藥系統(tǒng)給藥時常出現(xiàn)以下三種情況： 小劑量頻繁給藥以維持血藥濃度； 劑量較大，峰濃度達到有效治療濃度但給藥間隔超過藥物消除時間，血藥濃度長時間低于有效治療濃度。 劑量大，給藥次數(shù)減少，有效治療濃度的維持時間長，但峰濃度超出治療窗，導致副反應。(1)緩釋制劑：指用藥后能在較長時間內持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。 控釋制劑：指藥物能在預定的時

3、間內自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的講,控釋制劑包括控制藥物的速度、方向和時間，靶向之際、透皮吸收制劑均屬此列。狹義的控釋制劑則一般是指在預定時間內以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑。血藥濃度控釋制劑緩釋制劑普通制劑血藥濃度BA(2)特點： 對半衰期短的或需要頻繁給藥的的藥物可減少服藥次數(shù)，提高病人的順應性，尤其適合慢性病病患者及中老年患者。 血壓濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物的毒副作用，尤其適合治療指數(shù)窄的藥物。，治療指數(shù)(TI)指產(chǎn)生副反應的血藥濃度與最低有效治療濃度的比值，反映藥物的相對安全性。 減少用藥總劑量，最小劑量、最大療效； 劑量很大(&

4、gt;1g)、半衰期過長(>24h)或過短(<1h)、不能在小腸下端有效吸收的藥物、溶解度差的藥物不宜制成緩、控制劑。 對劑量調節(jié)的靈活性降低，不能靈活調節(jié)給藥方案。多劑量規(guī)格進行應對。一、緩釋、控釋制劑的設計原則基本程序：對背景資料進行充分的了解，應用藥動學原理對劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時間、釋藥速率、以及速釋與緩釋部分比例等加以綜合設計，盡量具有平穩(wěn)的血藥濃度和較長的維持時間。多數(shù)情況下假設藥物的吸收速率常數(shù)Ka遠大于釋藥速率常數(shù)Kr，及藥物一經(jīng)釋放就被吸收，可利用Kr代替Ka進行設計。也可假定藥物符合單室模型配置，一級或零級吸收，在根據(jù)實驗結果進行校正。1、理化因素（1）劑

5、量：0.5-1.0g是普通口服制劑單次給藥的最大劑量。（2）藥物的理化性質：考慮藥物的溶解度、pKa和油水分配系數(shù)。（3）胃腸道穩(wěn)定性：2、生物因素（1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的藥物不宜制成緩控釋制劑。（2）釋藥速度必須比吸收速度慢，所以吸收的最大半衰期應近似于3-4h，吸收速度常數(shù)小的藥物，不宜制成緩控釋制劑。（3）代謝：吸收前有代謝的藥物，生物利用度會降低。2、設計要求：（1）藥物的選擇：半衰期短的藥物28h。劑量很大、藥效劇烈、溶解吸收很差的藥物以及劑量需要緊密調節(jié)的藥物不適合制成緩、控釋制劑?？股仡惒贿m合制成緩、控釋制劑。（2生物利用度：是普通制劑的80%120%；胃

6、、小腸吸收則12hr服藥一次，大腸也吸收則24hr一次。（3峰濃度與谷濃度之比：應等于或小于普通制劑；半衰期短、治療指數(shù)窄者12hr服藥一次，反之則24hr一次。3、緩釋、控釋制劑的劑量計算 僅含緩釋或控釋部分，無速釋部分A零級釋放：在穩(wěn)態(tài)時，為了維持血藥濃度平穩(wěn)，體內消除速度必須等于藥物的釋放速度。設釋放速度常數(shù)kr0,體內藥量X,消除速度常數(shù)k，V表觀分布容積，C為有效濃度，td維持時間，則緩釋或控釋Dm= kr0td=Xktd=CVktdB一級釋放：穩(wěn)態(tài)時Dmkr1=CVkDm=CVk/kr1C近似計算：Dm=X0ktd=X0(0.693/t1/2)td 緩釋或控釋部分(Dm)+速釋部分

7、(Di):A對于零級釋放：DT=Dm+Di=X0-CVkTMax+ CVktdB一級釋放：DT=( X0-Dmkr1TMax+ kCV/kr1)C近似計算：DT=Dm+Di=X0+X0ktd=X01+(0.693/t1/2)td二、緩釋、控釋制劑的輔料：多為高分子化合物，主要有阻滯劑、骨架材料、增粘劑。 緩釋包衣材料。不溶性材料、腸溶材料：CAP、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙甲纖維酞酸酯(HPMCP)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。 骨架材料：生物溶蝕性骨架材料(脂肪、蠟類)、親水膠體骨架材料(MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖)、非溶蝕性骨架材料(E

8、C、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠)。 增粘劑：延長液體藥劑的藥效。明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖苷。三、 緩釋、控釋制劑釋藥原理(一)溶出原理 1、原理：Noyes-Whitney方程：, 當Cs>>Ct時，。Cs,dC/dt。2、延緩藥物的溶出方法： 制成溶解度小的鹽或酯：青霉素的普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽；醇類藥物酯化，藥效延長，睪丸素丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、庚酸酯，油性注射液。 與高分子化合物生成難溶性鹽：鞣酸與生物堿成鹽； 控制粒子大?。撼砸葝u素中含胰島素鋅晶粒（>10um，30小時）；半慢性胰島素中含胰島素鋅晶粒（<2

9、um，12-14小時）。難溶性藥物溶于丙二醇、水、乙醇的混合溶劑，注射后析出結晶顆粒，延效。 (二)擴散原理1、原理：水不溶性膜材包衣的制劑：Ficks第一定律：dM/dt釋放速度；A面積；D擴散系數(shù)；K藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)；L包衣層厚度；C膜內外藥物的濃度差。都不變則為恒速釋藥，否則為非恒速釋藥。 包衣膜中含有部分水溶性聚合物：EC與MC的混合物， 水不溶性骨架片：Higuchi方程，假設：藥物釋放偽穩(wěn)態(tài)，存在過量的溶質，理想的漏槽狀態(tài)，藥物顆粒比骨架小得多，藥物與骨架材料無相互作用，則Q=kHt1/2注意：1、應用擴散原理可獲得零級釋放，但注意貯庫所含藥量比常規(guī)制劑大得多，工藝差錯

10、可導致嚴重毒副反應，植入型骨架制劑需取出骨架材料。 2、骨架型結構中藥物的釋放特點是不呈零級釋放，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴散速度。這一類制劑的優(yōu)點是制備容易，可用于釋放大分子量的藥物。2、 用擴散原理達到緩、控釋作用的方法： 包衣：小丸或片劑包衣、不包衣、包不同厚度的衣。腸溶材料：利用其溶解特性使產(chǎn)生緩釋作用。如Eudragit L、S，L不溶于強酸但在含鹽的中性溶液中可溶，S在酸性、中性介質中難溶，在堿性介質中可溶。適當比例的L、S配合，可獲得在一定pH介質中可溶的包衣材料，與增塑劑混合，用適當方法包衣可制成接近零級的的控釋制劑。阻滯劑：疏水性高分子物質，石蠟、高級脂肪酸、醇、單

11、硬脂酸甘油酯，硬脂酸、鎂、鈣鹽、蟲膠。 制成微囊：微囊膜為半透膜，形成飽和溶液擴散。藥物釋放度的決定因素有囊膜的厚度、微孔的孔徑、微孔的彎曲度。 制成不溶性骨架片：以不溶性塑料例如無毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、硅橡膠為骨架，適合水溶性藥物，藥物釋放度的決定因素有藥物的溶解度、骨架的孔率、孔徑和孔的彎曲度。制備方法：藥物與塑料混合；濕法制粒；溶劑法制顆粒、壓片。 增加粘度以減少擴散速度：主要用注射劑及其它液體制劑。如明膠用于肝素、CMC(1%)用于鹽酸普魯卡因注射液(3%)。 制成植乳劑：將不溶性藥物熔融后倒入模型中形成，一般不加賦形劑。 制成藥樹脂：陽離子交換樹脂與有機胺

12、類、陰離子交換樹脂與有機羧酸鹽或磺酸鹽交換即成藥樹脂。作成膠囊、片劑。只有解離性藥物才適用于制成藥樹脂。交換容量有限，故大劑量藥物不易制成藥樹脂。 制成乳劑：水溶性藥物可制成W/O型乳劑。水相油相體液。(三)溶蝕與擴散、溶出結合：1、 生物溶蝕性給藥系統(tǒng)中的骨架型制劑：藥物溶出、聚合物溶蝕，藥物的擴散路徑改變，不會形成空骨架，釋藥動力學難以控制。2、 藥物與聚合物通過化學鍵直接結合，通過酶解、水解釋藥；載藥量高，釋藥速率易控制。3、 膨脹性控釋骨架，釋藥速度很大程度取決于聚合物膨脹速率、藥物的溶解度、骨架中可溶部分的大小，可減少突釋效應。(四)滲透壓原理：1、 原理：與水接觸，水通過半透膜進入

13、，片芯成飽和溶液，濃度差，藥物由細孔持續(xù)流出，其量與滲進的水量相當，直到片芯的藥物溶解殆盡為止。2、 吸水速度取決于膜的滲透性能和半透膜釋藥小孔片芯片芯的滲透壓，先控釋（飽和溶液）后緩釋（不飽和溶液），釋藥速率與pH無關。，dV/dt水滲透進入膜內的流速，K膜的滲透性，A面積，L厚度。關鍵因素：膜的厚度、孔徑、孔率、片芯的處方、釋藥小孔的直徑。3、 有兩種類型： 片芯為固體藥物和電解質； 非滲透彈性囊內有藥物溶液，囊外為電解質。特點：傳遞體積大，藥物的釋放與藥物的性質無關，但價貴，對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。(五)離子交換作用：有水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物鏈的重復單元上含有成鹽基

14、團，藥物可結合于樹脂上。樹脂+藥物- + X- 樹脂+ X- +藥物-樹脂-藥物+ + X+ 樹脂- X+ +藥物+擴散速度受擴散面積、擴散路徑長度、樹脂剛性的控制。四、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑(1)骨架片的處方與工藝1)凝膠骨架片：不同規(guī)格HPMC(4000cPa.s)，水溶性藥物的擴散取決于藥物在凝膠層的擴散，溶解度小的藥物的擴散速度取決于凝膠層的溶蝕。藥物釋放完全，生物利用度高。含藥量低時調節(jié)HPMC的比例及規(guī)格調節(jié)釋放速度，含藥量高時溶蝕速度決定釋放速度。直接壓片或濕法制粒壓片。此外還由MC、羥乙基纖維素、CMC-Na、海藻酸鈉。2)蠟質類骨架片：骨架材料

15、不溶解但溶蝕?？椎罃U散與蝕解控制釋放?？杉颖砻婊钚詣┐龠M其釋放。熔點過低或過軟的材料不合適。制備方法： 溶劑蒸發(fā)技術:藥物輔料溶液(分散體)熔融蠟質相除去溶劑團塊顆?；?熔融技術：藥物輔料混合物熔融蠟質相(溫度略高于蠟質熔點,約90)鋪開、冷卻、粉碎顆粒有附加劑A、 加入PVP、聚乙烯月桂醇醚，表觀零級釋放。B、 胰脂酶碳酸鈣，碳酸鈣控制釋放速度(鈣粒子為胰酶促進劑)。無附加劑，非線性釋放延長。 藥物+十六醇60混合，團塊用玉米朊醇溶液制粒。3)不溶性骨架片：緩釋材料粉末與藥物混勻直接壓片?？椎罃U散，不適宜大劑量藥物。(2)緩釋、控釋顆粒(微囊)壓制片： 不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?明膠>

16、;醋酸乙烯>蟲膠)； 微囊壓制片(適合含藥量高的情況):藥物阻滯劑微囊片劑 小丸壓成片，再包薄膜衣：藥物乳糖EC水分散體(必要時加入熔融的十六醇與十八醇的混合物)小丸包衣液(HPMC、PEG400的混合水溶液)包衣丸。胃內滯留片=藥物+親水膠體+疏水且相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類、蠟類物質，如單甘酯、鯨蠟脂、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟。+乳糖、甘露醇，可加速釋藥聚丙烯酸酯、，可減緩釋藥(3)胃內滯留片(胃內漂浮片)：一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道的釋放時間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑。實際上是一種不崩解的親水性骨架片。注意：盡量采用可粉末直接壓片或干法制粒壓片的親水膠

17、體。壓力大小需注意。(4)生物粘附片：有生物粘附性的能粘附于粘膜并吸收藥物以達到治療目的的片狀制劑?？蓱糜诳谇?、鼻腔、眼眶、陰道、胃腸道的特定區(qū)段，加強藥物于粘膜的緊密性與持續(xù)性。可局部也可全身應用。(5)骨架型小丸：類型與骨架片相同。骨架性材料藥物成型輔料(乳糖)調節(jié)釋藥速率的輔料(PEG、表面活性劑)小丸制法：擠壓滾圓法、熱熔擠壓法。2、?？匦途忈尅⒖蒯屩苿?1)微孔膜包衣片常規(guī)片劑微孔包衣膜A、 PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽B、 水不溶性粉末，如滑石粉、二氧化硅C、 藥物(可兼作速釋部分)微孔包衣膜不溶性衣膜+致孔劑要求：水溶性藥物應具有一定硬度和較快的溶出速率。零級

18、釋放的條件：膜內為飽和溶液；漏槽狀態(tài)。(2)膜控釋小片：藥物+輔料顆粒壓小片(d=3mm)包緩釋膜裝硬膠囊。裝膠囊的小片可為不同種類衣膜的小片、不同厚度的小片。藥物糖衣液含藥糖衣液藥物輔料片芯+腸溶包衣液腸溶片腸溶膜控釋片(3)腸溶膜控釋片：口服結腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS):用適當方法,使藥物僅在人體回腸、盲腸釋放而發(fā)揮局部或全身治療作用。pH敏感型的OCDDS:結腸較高的pH環(huán)境下溶解的聚合物如聚丙烯酸樹脂包衣。(4)膜控釋小丸丸芯+控釋薄膜衣(親水性；不溶性；微孔膜衣；腸溶衣)丸芯藥物稀釋劑、粘合劑(蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、MC、PVA、PVP、HPC、HPMC)3、滲透泵片=藥物

19、+半透膜材料(醋酸纖維素、乙基纖維素)+滲透壓活性物質+推動劑(促滲透聚合物、助滲劑)滲透壓活性物質：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖。推動劑(可吸水膨脹，產(chǎn)生推動力)：聚羥甲基丙烯酸烷基酯4、植入劑：主要為皮下植入劑。(1)優(yōu)點：易達血循環(huán)，生物利用度高；釋藥、吸收慢，血藥濃度平穩(wěn)。皮下植入藥物后疼痛小、刺激小。骨架需取出。(2)分為膜控型、骨架型、滲透壓驅動釋放型。(3)材料 生物降解材料 非生物降解材料：接近零級釋藥速率；生物降解速率藥物擴散速率時，載藥量最??；無突釋效應。如：聚乳酸、乳酸乙醇酸共聚物、谷氨酸多肽、谷氨酸/亮氨酸多肽、聚己酸內酯、甲殼素、甘油酯、聚原酸酯等等。目前多制成微粒甚至

20、毫微粒，可注射植入。五、緩釋、控釋制劑質量評價(一)體外釋放度試驗1、釋放度試驗方法：轉瓶法、流室法。2、釋放試驗的介質(1)溶出介質及pH:人工胃液、人工腸液、0.1mol/L 鹽 酸、pH6.8的磷酸鹽緩沖液 、pH4-8的緩沖液，難溶性藥物可加入少量十二烷基硫酸鈉(0.5%以下)、異丙醇、乙醇(小于10%，不得超過30%)。介質的選擇最好提供體內外相關性的依據(jù)；釋放試驗最好作時間、pH與釋放量的三維曲面圖，選擇可拉開差距的釋放條件。(2)實驗安排：至少三個取樣點。時間點要求目的第一點(釋藥1-2h)溶出15-40%考察有無突釋效應第一點(釋藥4-6h)溶出40-70%第一點(釋藥7-10

21、h)溶出70%釋藥是否完全(3)釋放度標準:根據(jù)藥物在胃腸道停留時間、在吸收部位的特性、給藥間隔確定。3、藥物釋放曲線的擬合 零級釋放：y%=kr0t 一級釋放： Higuchi 方程：Q=kHt1/2 Weibull分布函數(shù)：方法：釋放量時間曲線，擬合。新產(chǎn)品需進行釋放均一性試驗，對多批的釋放參數(shù)進行方差分析。(二)體內生物利用度(bioavailability,藥物吸收進入人體大血液循環(huán)的速度和程度，是藥物制劑質量的重要指標)研究(1) 研究對象：多在人體內進行，正常健康(檢查后確定)的自愿受試者，各種條件應一致。18-40歲男性，標準體重，停用其他藥物，忌煙酒，標準飲食，多為24例。(2

22、) 實驗制劑與標準參比制劑：標準參比制劑：安全性、有效性已證明合格產(chǎn)品，多為上市的同類產(chǎn)品、或質量好的速釋制劑。(3) 分析方法的指標與要求：專屬性、準確性、精密、靈敏，回收率70%，日內、日間差10%。(4) 單劑量給藥計劃 計劃：雙處理(two treatment)、兩周期(two period)隨機交叉試驗設計，兩周期間為洗凈期(約為10倍半衰期,通常為一周)。 劑量：一日劑量與臨床治療劑量一致。 采樣：吸收相、平衡相各3次，消除相4-8次，采樣時間為3-5個半衰期或血藥濃度為峰濃度的1/101/20。(5) 單劑量試驗結果處理：每一個受試者的藥動學參數(shù)，如tmax、Cmax、AUC0-

23、t、Ka、Ke。(6) 多劑量給藥計劃緩釋制劑按設計要求給藥，參比的普通制劑按常規(guī)方法給藥，連續(xù)服用一定時間(7t1/2),測定谷濃度(至少3次)，確保達穩(wěn)態(tài)，制后至少測定1個劑量間隔內的血藥濃度時間曲線(最好是全天，考察節(jié)律變化)。(7) 多劑量試驗結果的處理平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度；波動百分數(shù) 或 FI緩釋、控釋FI普通。(8) 結果統(tǒng)計分析：相對生物利用度差異在±20%。AUC、Cmax經(jīng)過數(shù)學轉換后進行方差分析。三、體內外相關性：找到可用于控制體內過程的體外溶出、釋放參數(shù)。1、整個體外溶出釋放時間過程與整個體內時間過程之間存在相關關系，如：累積溶出量對血藥濃度累積溶出量對累積吸收量。

24、2、 體外溶出時間過程與體內時間過程的參數(shù)之間存在相關關系，如體外平均溶出時間對體內平均溶出時間；體外平均溶出時間對體內平均滯留時間；體外溶出速度常數(shù)對體內吸收速度常數(shù)。3、 單點相關關系(1) 某一特定時間點體外溶出量和體內藥動學參數(shù)(AUC、Cmax、MRT)之間(2) 體外溶出某一百分數(shù)量所需時間(Tx%)與體內藥動學參數(shù)(AUC、Cmax、MRT)之間(3) 體外溶出參數(shù)(如一級溶出速率常數(shù)Kd、零級溶出速率常數(shù)K0、平均溶出時間MDT)與體內藥動學參數(shù)(AUC、Cmax)之間有相關性。第三節(jié) 擇時和定位釋藥制劑一、口服定時釋藥系統(tǒng)：根據(jù)人體的生物節(jié)律特點，按照生理和治療的需要而定時定

25、量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。(一)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)藥物敷料成丸崩解層控釋膜(EC+致孔劑增塑劑)(二)包衣脈沖系統(tǒng)1、膜包衣技術(1)膜包衣定時爆釋系統(tǒng)：用外層膜和膜內崩解物質控制水進入膜，使崩解物質崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。(2)薄膜包衣片：2、壓制包衣技術(1)半滲透型：包衣材料為蠟類致孔劑(2)溶蝕型：低粘度HPMC，如HPMC E5、HPMC E3、HPMC E50(3)膨脹型：高粘度HPMC、HEC3、柱塞式定時釋藥系統(tǒng)水不溶性膠囊殼體藥物儲庫定時塞水溶性膠囊帽(1)膨脹型柱塞：親水凝膠(HPMC+PEO)+柔性包衣膜(Eudragit RS100、RL100、NE30

26、D)，釋藥間隔時間由水性凝膠柱塞的厚度和體積決定。(2)溶蝕型柱塞：LHPMC、PVP、PEO壓制成，也可由聚乙烯甘油酯熔融澆鑄(3)酶可降解型柱塞：單層(底物如果膠酶如果膠酶)、雙層(底物層酶層)二、口服定位釋藥系統(tǒng)定義：口服后能將藥物選擇性的輸送到胃腸道的某一特定，從而速釋或緩釋、控釋藥物的劑型。目的：改善吸收，避免其失活； 治療局部疾病，可提高療效，減少劑量，降低全身性副作用；改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。（一）胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(OSDDS)，適用于胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，及小腸上部吸收率高的藥物和治療胃

27、、十二指腸潰瘍等疾病的藥物。具體有胃內滯留片和采用生物粘附材料制成的胃粘附微球等（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)：防止藥物在胃內失活或對胃的刺激性，主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)。適宜pH范圍溶解的聚合物、定時釋藥系統(tǒng)及(控制釋藥時間的技術+采用腸包衣技術)（三）口服結腸定位釋藥系統(tǒng)（OCDDS）:用適當方法，使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結腸釋藥的制劑。優(yōu)點：提高結腸局部藥物濃度，利于治療局部病變結腸給藥可避免首過效應；有利于多肽、蛋白質類大分子藥物的吸收在結腸中的轉運時間很長，對日服一次制劑的開發(fā)具有指導

28、意義。（1）時控型OCDDS：口服后512h開始釋放藥物，藥物貯庫和外面包衣層或控制塞（2）pH敏感型OCDDS：結腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物，如聚丙烯酸樹脂、醋酸纖維素酞酸酯等?？珊蜁r控型系統(tǒng)結合，以提高結腸定位釋藥的效果。（3）生物降解型OCDDS：利用結腸中細菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型(偶氮聚合物和天然的果膠、瓜爾膠、殼聚糖和-淀粉)和前體藥物型。 第二十章 靶向制劑一、概述：普通制劑緩釋制劑控釋制劑靶向制劑定義：是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性的濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞、或細胞內結構的給藥系統(tǒng)。背景：普通口服

29、藥物要受到兩種首過效應的影響(胃腸道上皮細胞中、肝中酶系統(tǒng)的降解)，注射藥物經(jīng)過蛋白結合、排泄、代謝、分解等步驟，只有少量藥物才能達到靶組織。因此只有增加劑量才能增加靶組織的藥物濃度，但毒副作用增加。同時，分子生物學、細胞生物學、材料學的發(fā)展為靶向制劑的研發(fā)成為可能。特點：提高藥效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性、順從性。靶向制劑1、 被動靶向制劑(自然靶向制劑)：藥物通過被單核巨噬細胞系統(tǒng)巨噬細胞(肝Kuffer細胞)攝取，通過正常生理過程運送之肝、脾等器官。微粒粒徑的大小2.5r10um,巨噬細胞r7um,肺單核白細胞r7um,肝、脾巨噬細胞200r400nm,可迅速被肝清

30、除r10nm,緩慢富集于骨髓微粒表面性質A、 所吸附的調理素和巨噬細胞受體的種類B、 親水性，肺；疏水性，肝；C、 帶正電，肺；帶負電，肝2、主動靶向制劑：修飾后的藥物載體將藥物定向的運送到靶區(qū)。A、 修飾后的載體B、 前體藥物3、物理化學靶向制劑：采用物理化學方法將藥物定向的運送到靶區(qū)。A、 磁性靶向制劑B、 熱敏感靶向制劑C、 pH敏感靶向制劑要求：定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解。(一)分類（二）靶向性評價1、相對攝取率re：AUCi第i個器官或組織藥時曲線下面積，p和s分別表示藥物制劑及溶液。re1,在第i個器官或組織有靶向性，re1,在第i個器官或組織無靶向性。2、靶向效率te：表

31、示藥物制劑對靶器官的選擇性。，te1,對靶器官有選擇性。表示藥物制劑靶向性增強的倍數(shù)。3、峰濃度比Ce:,表明藥物制劑改變藥物分布的效果，值越大，改變效果越好。二、被動靶向制劑：利用藥物載體是藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。(一)乳劑1、特點：淋巴親和性；油溶性藥物O/W、O/W/O型乳劑肝、脾、腎；水溶性藥物W/O、W/O/W型乳劑淋巴系統(tǒng)。2、轉運途徑： 由血液循環(huán)向淋巴轉運； 由消化道向淋巴轉運：口服小腸淋巴胸淋巴管淋巴系統(tǒng)。由組織向淋巴轉運：對于蛋白類高分子物質，血液組織液淋巴系統(tǒng)，途徑不可逆。3、轉運特點：避免受過效應，提高生物利用度。4、W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定

32、向性，但兩者的程度不同。W/O更易集中于淋巴系統(tǒng)，是有效地將抗癌藥物運送至淋巴器官的劑型。5、釋藥機制：透過細胞膜擴散、通過載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^油膜或通過復乳中形成的混合膠束轉運等。6、影響釋藥特性與靶向性的因素：乳滴粒徑、乳化劑的種類、用量和乳劑的類型（二）脂質體(Liposome,類脂小球、液晶微囊)：將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊。厚度約為4nm。1、 脂質體的作用機制脂質體與細胞的相互作用：吸附、脂交換、內吞、融合。2、 給藥途徑：靜脈注射、肌內和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥、經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥。（三）微球：緩釋長效和靶向作用。多為生物降解材料。

33、釋放機制：擴散、材料的溶解和材料的降解r<7 m ,肝、脾巨噬細胞r>710 m，肺的最小毛細血管床機械濾過截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。（四）納米粒：納米囊和納米球1、 特點：緩釋、靶向、保護藥物、提高療效和降低毒副作用2、體內分布與消除：給藥途徑與聚合物材料影響分布與消除。靜脈注射，一般肝>脾肺，少量進入骨髓。某些納米球有腫瘤聚集傾向。三、主動靶向制劑(一)修飾的藥物載體(inverse targeting)：親水面代替疏水面。1、修飾的脂質體(1) 長循環(huán)脂質體：修飾后脂質體的疏水表面被親水表面代替，避免單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬，延長了藥物在體內的循環(huán)時間?？捎肞EG或(PEG+配體、抗體)修飾。(2) 免疫脂質體：在脂質體表面接上某種抗體，具有對靶細胞分子水平上的識別能力，可提高脂質體的專一靶向性。免疫脂質體可以提高人體免疫功能，加快免疫應答，增強脂質體結合與靶細胞釋藥的能力，同時具有載藥量大、體內滯留時間長的特點。(3) 糖基修飾的脂質體：不同糖基結合在脂質體表面，在體內可產(chǎn)生不同的分布。半乳糖基可被肝實質細胞攝取，氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺內。2、修飾的微乳：3、修飾的微球4、修飾的納米球：PEG修飾、免疫修飾。（二）前體藥物和藥物大分子