A第七講 受體作用類藥物(講授)3.ppt

第七講受體作用藥物,學習目的：了解傳出神經(jīng)系統(tǒng)常見的遞質(zhì)、受體以及傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類；了解傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應產(chǎn)生的生化過程及傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用；掌握常見M、N膽堿受體激動藥、膽堿受體阻斷藥的藥理作用、臨床應用與不良反應；掌握常見腎上腺素受體激動藥和受體阻斷藥的藥理作用、臨床應用與不良反應。,1.解剖學分類,2.按遞質(zhì)分類膽堿能神經(jīng)cholinergicnerve去甲腎上腺素能神經(jīng)noradrenergicnerve,傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),植物神經(jīng)系統(tǒng),運動神經(jīng)系統(tǒng),外周圍神經(jīng),第一節(jié)傳出神經(jīng)藥理學概論,一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)分類,二、傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構,1.神經(jīng)肌肉接頭,2.交感節(jié)后纖維末梢與效應器細胞之間的突觸,在突觸前神經(jīng)末梢有生物合成的酶系和前體；有特定的貯存地點，當神經(jīng)沖動到達時能釋放；能識別突突觸后膜專一受體，發(fā)揮生理效應；有特定的失活機制；有外源性的擬似物或拮抗物。目前已確定的神經(jīng)遞質(zhì)：NA，Adr,Ach,DA,5-HT,GABA,Gly,Glu,Asp,三、神經(jīng)遞質(zhì)neurotransmitter,1.概念,2.神經(jīng)遞質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化（合成、貯存、釋放、代謝）,A.去甲腎上腺素(NAnoradrenalineNEnorepinephrine),合成,n,n,n,貯存,與ATP嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合貯存于Vesicles中,靜息期溢流overflow興奮期胞裂外排exocytosis,再攝取,神經(jīng)性再攝取(uptake1),Na+K+ATPase膜泵,Mg2+ATPase胺泵,攝取貯存型,非神經(jīng)性攝取代謝型(uptake2),酶解,消除,釋放,B.乙酰膽堿Acetylcholine,Ach,合成,囊泡胞漿比例50%50%濃度150mmol/L2030mmol/L,貯存,古老的外排方式囊泡假說(Vesiclehypothesis)精致的外排方式閘門假說(Membrane-gatehypothesis)囊泡假說閘門假說靜息期釋放1%99%興奮期釋放30%70%,釋放,酶解、擴散、再攝取乙酰膽堿酯酶，AchE，真性膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶，BchE，假性膽堿酯酶,消除,四、受體Receptor,四、受體Receptor,1.突觸前調(diào)節(jié)1）自身調(diào)節(jié)2）相互調(diào)節(jié)3）調(diào)質(zhì)受體調(diào)節(jié),五、受體調(diào)節(jié),2.突觸后調(diào)節(jié)指突觸后膜效應器上的受體數(shù)量的改變。增加又稱增敏Hypersensitivity，即上調(diào)Up-regulation；減少又稱失敏Desensitivity，即下調(diào)Down-regulation。,1.作用于受體藥物作用于受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)相似作用稱受體激動劑agonist或擬似藥（擬膽堿藥、擬腎上腺素藥）;藥物作用于受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)相反作用稱受體阻斷劑blocker或?qū)顾帲鼓憠A藥、抗腎上腺素藥）。(blocker對agonist而言，又稱拮抗劑antagonist),3.作用于受體+遞質(zhì),六、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用,膽堿受體,M受體M1-胃壁細胞、神經(jīng)節(jié)、CNSM2-心臟、腦、平滑肌等M3-外分泌腺、平滑肌、血管內(nèi)皮、腦、自主神經(jīng)節(jié)N受體N1-神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2-骨骼肌,腎上腺素受體,受體1-血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟2-神經(jīng)末梢突觸前膜受體1-心臟、腎小球旁系細胞2-平滑肌、骨骼肌血管、肝等3-在脂肪細胞和肝細胞,多巴胺受體主要分布于腎、腸系膜、內(nèi)臟血管平滑肌。,二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理效應,樣作用（-興奮）皮膚粘膜血管舒張骨骼肌血管舒張冠狀血管舒張心臟抑制瞳孔括約肌收縮縮瞳支氣管平滑肌收縮胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌收縮腺體分泌增加,樣作用：皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮，(-R興奮)外周阻力升高，血壓增高。,樣作用1樣作用神經(jīng)節(jié)興奮2樣作用骨骼肌收縮,樣作用：心臟興奮(1-R)(-R興奮)支氣管平滑肌擴張(2-R)骨骼肌血管擴張(2-R)。,心血管方面，腎上腺素受體占優(yōu)勢，平滑肌、腺體方面，膽堿能受體占優(yōu)勢。,M1-R：胃酸分泌增加、中樞興奮M2-R：心臟抑制M3-R：平滑肌收縮、腺體分泌增加、瞳孔縮小、血管平滑肌松弛。,1.M膽堿受體(M-R),2.N膽堿受體（N-R）,3.腎上腺素受體,能與多巴胺結(jié)合的受體。DA-R：腎、腸系膜、心、腦血管擴張,4.多巴胺受體（DA-R）：,1.直接作用于受體膽堿受體激動藥腎上腺素受體激動藥膽堿受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥,三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用機制,2.影響遞質(zhì)影響遞質(zhì)的釋放：促進NA釋放(麻黃堿)、促進Ach釋放(氨甲酰膽堿)影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：抗膽堿酯酶藥（新斯的明）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存：抑制NA再攝取（利血平）,1.膽堿激動藥,四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類,2.膽堿受體阻斷藥,-阻斷藥：阿托品、東莨菪堿等阿托品的合成代用品：后馬托品M1-R阻斷藥：哌侖西平,-阻斷藥（美加明）2-阻斷藥（琥珀酰膽堿）膽堿酯酶復活藥（碘解磷定）,3.腎上腺素激動藥,1、2-R激動藥：ISO1-R激動藥：多巴酚丁胺2-R激動藥：沙丁胺醇,4.腎上腺素受體阻斷藥,第二節(jié)擬膽堿藥,擬膽堿藥（cholinomimeticdrugs）是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物膽堿受體激動藥分為兩大類抗膽堿酯酶藥,膽堿受體激動劑分為M膽堿受體激動劑和N膽堿受體激動劑，是分別模擬乙酰膽堿與膽堿能受體結(jié)合而產(chǎn)生生理活性，是基于對乙酰膽堿的結(jié)構改造發(fā)現(xiàn)的。,一、膽堿受體激動劑,因為乙酰膽堿對所有的膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生廣泛的不良反應，且性質(zhì)不穩(wěn)定，所以無臨床實用價值，不能成為治療藥物。,通過對乙酰膽堿分子結(jié)構中季銨基部分、乙?；糠旨斑B結(jié)季銨和酯基的中間亞乙基鍵均進行了結(jié)構修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動劑。,（一）乙酰膽堿的結(jié)構修飾,乙酰膽堿,乙酰膽堿分子結(jié)構中的季銨基上的3個甲基用較大的烴基取代后均無激動活性。而被3個乙基取代具有拮抗作用。對連接季銨和酯基的亞乙基鍵的修飾表明，季銨氮原子與末端氫原子間不多于5個原子時具有最大的毒蕈堿樣活性。,乙?；糠秩绻桓呒壨滴锶绫；⒍□；热〈?，活性低于乙酰膽堿；如果芳香酸與膽堿成酯，則顯示拮抗活性。乙?；糠秩绻恍揎棡榘被姿狨シQ為卡巴膽堿為強的膽堿受體激動劑，具有毒蕈堿樣和煙堿樣作用，對乙酰膽堿酯酶較乙酰膽堿穩(wěn)定，可以口服，但由于它的吸收不穩(wěn)定和顯著的煙堿樣作用，臨床僅用作治療青光眼。,硝酸毛果蕓香堿PilocarpineNitrate,（二）典型藥物,硝酸毛果蕓香又名匹魯卡品，是從蕓香科植物毛果蕓香的葉子中提取的一種咪唑類生物堿，本品也可用合成法制得。,本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。藥用品為硝酸鹽，顯酸性（強酸弱堿鹽）。有手性碳原子，具旋光性。,1.性狀,2.結(jié)構,本品因含咪唑環(huán)，對光較敏感，應避光保存本品分子中含有一個羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，可以水解失活，pH=4時水解速度最慢。本品為順式構型，受熱或遇堿可發(fā)生差向異構化而使藥效降低。,毛果蕓香堿的水解反應,3.穩(wěn)定性,本品顯硝酸鹽的特征反應。,本品為M膽堿受體激動劑，有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的作用。臨床主要用于眼科，一般使用0.52的硝酸毛果蕓香堿溶液滴眼，降低眼內(nèi)壓以治療青光眼。,4.鑒別,5.作用,毛果蕓香堿（Pilocapine，匹魯卡品）能選擇性地激動M受體，產(chǎn)生M樣作用對眼和腺體的作用最明顯?？s瞳眼睛降低眼壓調(diào)節(jié)痙攣,（三）M膽堿受體激動藥,縮瞳虹膜內(nèi)有兩種平滑肌，一種是瞳孔括約肌，受膽堿能神經(jīng)支配，另一種是瞳孔開大肌，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配。毛果蕓香堿激動瞳孔括約肌上M受體，使瞳括約肌收縮，瞳孔縮小。,降低眼壓毛果蕓香堿通過縮瞳作用，使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，房間隙擴大，房水易于通過小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇進入血液循環(huán)，從而使眼內(nèi)壓下降。,調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿激動睫狀?。ㄒ原h(huán)狀纖維為主）上M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮，晶狀體變凸，屈光度增加，從而使近物在視網(wǎng)膜上聚焦，而遠物不能清晰地成像于視網(wǎng)膜上；故視近物清楚，視遠物不清楚，這一作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。,腺體毛果蕓香堿吸收后能激動M膽堿受體，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌增加最明顯。,治療青光眼眼內(nèi)壓增高是青光眼的主要特征，可引起頭痛，視力減退等癥狀，嚴重時可致失明,臨床用途,治療虹膜炎本品與擴瞳藥交替使用，使虹膜收縮和舒張交替進行，可防止虹膜與晶狀體粘連膽堿受體阻斷藥中毒本品全身用藥，如皮下注射（5-10mg/次）可用于M膽堿受體阻斷藥阿托品等中毒的解救,局部應用不良反應較小，但滴眼時應壓迫內(nèi)眥部，避免因反復使用，藥液大量流入鼻腔而吸收中毒。吸收中毒主要是由M樣作用所致，可表現(xiàn)為流誕、流淚、流涕、呼吸道分泌增加，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶、氣短和呼吸困難等，此時可用M受體阻斷藥阿托品等對抗之,不良反應,第三節(jié)抗膽堿藥,抗膽堿藥（AnticholinergicDrugs）是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，即阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑。按阻斷受體種類分為三類：M受體阻斷劑N1受體阻斷劑N2受體阻斷劑,一、M受體阻斷劑,能可逆性阻斷M受體，產(chǎn)生松弛（胃腸道、支氣管）平滑肌、抑制腺體（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、擴大瞳孔等作用。臨床主要用于解痙止痛和散瞳藥，故也稱為解痙藥。按化學結(jié)構可分為顛茄生物堿類和人工全合成類。,（一）顛茄生物堿類,顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、莨菪、東莨菪、唐古特莨菪和曼陀羅等植物中提取的生物堿。在臨床上常用的藥物有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿（Anisodine）等。由于阿托品的副作用較多，應用不便。對阿托品化學結(jié)構進行改造，合成了許多作用比較單一的藥物。如后馬托品，擴瞳時間較短，副作用少，不抑制腺體分泌。,1.東莨菪堿（scopolamine）,該藥是從植物洋金花中提取的生物堿。與阿托品相比，其特點：中樞抑制作用較強，隨劑量增加依次可出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉；擴瞳、調(diào)節(jié)麻痹及抑制腺體分泌作用較阿托品強，對心血管系統(tǒng)及內(nèi)臟平滑肌的作用較弱。,典型藥物,本品口服易從胃腸道吸收，可以透過血腦屏障和胎盤，為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似。與阿托品不同處為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。臨床用于全身麻醉前給藥，預防和控制暈動癥，還用于內(nèi)臟痙攣、睫狀肌麻痹和有機磷農(nóng)藥中毒解救等。,氫溴酸東莨菪堿ScopoiamineHydrobromine,臨床作用：麻醉前給藥：東莨菪堿不僅有較強的抑制呼吸道腺體分泌作用，還具有鎮(zhèn)靜作用，可減少全麻藥藥量，同時還兼有興奮呼吸中樞作用，提高麻醉的安全性，故較阿托品優(yōu)越,暈動?。侯A防性用藥效果較好，對于妊娠嘔吐和放射病嘔吐也有效；震顫性麻痹：可改善流誕、震顫和肌強直等癥狀;解救有機磷酸酯類中毒禁忌癥:青光眼禁用,2.山莨菪堿（anisodamine）,具有與阿托品類似的藥理作用而稍弱。與阿托品相比，抑制腺體分泌和擴瞳作用弱（僅為阿托品的1/201/10）不易透過血腦屏障，故很少有中樞作用解除平滑肌痙攣作用選擇性相對較高，副作用較少，毒性較低，臨床上常取代阿托品，用于治療內(nèi)臟絞痛和感染中毒性休克青光眼禁用,來源：本品是我國從唐古特山莨菪根中分離出的一種莨菪烷類的生物堿，國內(nèi)已進行了全合成。天然品為左旋體，稱為654-1，合成品為消旋體，稱654-2，副作用略大。作用：為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似，臨床用于搶救感染中毒性休克，治療血栓及各種神經(jīng)痛等。,氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromide,3.硫酸阿托品AtropineSulfate,(1)性狀,本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，味苦。極易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺結(jié)構，堿性較強，能與強酸生成穩(wěn)定的鹽。,(2)來源：,茄科植物曼陀羅、顛茄及莨菪等提取的生物堿莨菪堿（左旋體）遇酸或堿發(fā)生消旋化轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w即為阿托品。阿托品的活性為左旋莨菪堿的50%，但毒性也小一倍，使用較安全。臨床上使用其硫酸鹽，阿托品已可用全合成方法制備。,化學名：-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)3.2.1-3-辛酯硫酸鹽一水合物,(3)結(jié)構,（4）結(jié)構分析,本品含有酯鍵易被水解，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，最穩(wěn)定pH3.54.0，但酸堿都能催化水解，產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。,莨菪醇,莨菪酸,（5）穩(wěn)定性,4.人工合成代用品,目的:提高選擇性,縮短作用時間擴瞳藥后馬托品胃腸解痙藥普魯苯辛M1受體阻斷劑哌侖西平,溴丙胺太林(propanthelinebromide)特點：對胃腸道M受體阻斷作用選擇性高抑制胃腸道平滑肌作用較強而持久，并能不同程度地減少胃液分泌；不易透過血-腦脊液屏障，中樞作用不明顯。臨床主要用于治療胃、十二指腸潰瘍和胃腸痙攣性疼痛。,哌侖西平（Pirenzepine）,為選擇性M1受體阻斷藥；抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。臨床用于消化性潰瘍；不易進入中樞，故無阿托品樣中樞興奮作用。,一類是易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等另一類為難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類,二、抗膽堿酯酶藥,1.藥理作用特點1.對骨骼肌的興奮作用特別強大2.對胃腸道和膀胱平滑肌也有較強的興奮作用,A.易逆性抗膽堿酯酶藥,2.臨床用途,治療重癥肌無力治療腹氣脹和尿潴留治療陣發(fā)性室上性心動過速治療非去極化型肌松藥中毒,（1）抑制AchE活性，增強Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運動終板上的N2-R；（3）促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach。,對骨骼肌作用強大的機制,性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。穩(wěn)定性：本品一般條件下較穩(wěn)定，但與強堿共熱，酯鍵水解成二甲氨基甲酸和間二甲氨基酚。前者可進一步水解成具氨臭的二甲胺，且使?jié)駶櫟募t色石蕊試紙變藍；后者可作為偶合試劑與重氮苯磺酸試液作用生成紅色偶氮化合物。,溴新斯的明NeostigmineBromide,鑒別：本品與硝酸銀試液反應生成淡黃色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸，為溴化物特征反應。作用：本品為抗膽堿酯酶藥，由于為季銨類化合物，胃腸道難于吸收，非胃腸道給藥后，迅速以原藥和水解代謝產(chǎn)物由尿道排出。臨床用于重癥肌無力及手術后腹氣脹，尿潴留等癥。,（二）毒扁豆堿（依色林）（physostigmine,eserine）作用及用途作用與新斯的明相似，吸收后在外周出現(xiàn)擬膽堿作用。由于其選擇性差，現(xiàn)主要是局部用藥，滴眼時用于治療青光眼。作用較毛果蕓香堿強而持久。,易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。,（三）安貝氯銨(ambenonium)抗ChE作用和興奮骨骼肌作用均較新斯的明強，作用持久。臨床主要用于治療重癥肌無力。不良反應及禁忌證同新斯的明,B.難逆性膽堿酯酶抑制藥,本類藥屬于有機磷酸酯類，毒性很強。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲，樂果，馬拉硫磷，敵敵畏，內(nèi)吸磷（1059）等，在使用過程中如防護不當，會使人體中毒。,中毒機制有機磷酸酯類P與AchE上酯解部位的OH呈共價鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過多而引起中毒。,若不及時搶救，膽堿酯酶會發(fā)生“老化”，即生成更穩(wěn)定的磷?；憠A酯酶。此時即使用膽堿酯酶復活藥，也不能使膽堿酯酶復活。因此一旦中毒，必須迅速搶救，以提高搶救的成功率,及時搶救,【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。,（1）M樣癥狀：瞳孔縮?。幌袤w分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。,（2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。,1急性毒性,（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹,神經(jīng)衰弱和其他。,2慢性中毒,【解救原則】1.清除毒物,2.應用特效解毒藥,必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加及肺部濕羅音明顯減少或消失等。,必須與膽堿酯酶復活藥合用,3.對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。,洗胃和導瀉用于經(jīng)口中毒者，應首先抽出胃液和毒物，并立即用微溫的2%碳酸氫鈉溶液或1%食鹽水反復洗胃，直至洗出液不再有有機磷農(nóng)藥的特殊氣味為止。然后再給硫酸鎂導瀉。,堿性溶液洗胃，不僅排除毒劑，還有破壞有機磷農(nóng)藥的作用，但敵百蟲口服中毒時不能用堿性溶液洗胃，因為它在堿性溶液中可轉(zhuǎn)化成毒性更大的敵敵畏。眼部染毒時，也可用2%碳酸氫鈉溶液或生理鹽水沖洗。,除阿托品外，其它M受體阻斷藥如山莨菪堿，東莨菪堿也有效。其中東莨菪堿還能對抗有機磷酸酯類中毒時引起的呼吸中樞抑制或驚厥。應盡早應用膽堿酯酶復活藥，防止阿托品過量中毒,目前常用的藥物有氯解磷定（pralidoximechloride）碘解磷定（pyraloximeiodide）雙復磷（obidoxime）,膽堿酯酶復活藥（cholinesterasereactivators）,氯磷定（PAMCl）,水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價格低廉。,1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合，形成磷?；攘锥ǎo毒），使AchE游離（復活）。2.直接與有機磷酸酯結(jié)合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。,使用原則及早、足量、反復用藥.,二、N膽堿受體阻斷藥,N1膽堿受體阻斷藥除極化型肌松藥N2受體阻斷藥（琥珀膽堿）非去極化型肌松藥（筒箭毒堿）,第四節(jié)擬腎上腺素藥,擬腎上腺素藥,擬腎上腺素藥（adrenomimenicdrugs）是一類選擇性與腎上腺素受體結(jié)合，產(chǎn)生與去甲腎上腺素能神經(jīng)興奮時相似效應的藥物。,、受體激動藥擬腎上腺素藥受體激動藥受體激動藥,按結(jié)構分類：兒茶酚胺類：Adr、Iso、NA、DA非兒茶酚胺類：間羥胺、麻黃堿（Eph）,一、分類,（一）受體激動藥,去甲腎上腺素去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，也有少量自腎上腺髓質(zhì)分泌。藥用的為人工合成品。不能po、im，只能i.v.gtt；故只能靜脈給藥，一般采用靜脈滴注。,重酒石酸去甲腎上腺素NoradrenalineBitartrate,又名重酒石酸正腎上腺素,性狀：基本性狀同腎上腺素因分子中具有兒茶酚胺結(jié)構，酸堿性、穩(wěn)定性、鑒別反應等均參考本類藥物的理化通性。作用：本品主要興奮受體，具有很強的血管收縮作用。臨床上主要利用它的升壓作用，靜滴用于治療各種休克，口服用于治療消化道出血。,1.藥理作用,收縮血管興奮心臟升高血壓,2.臨床用途抗休克由于收縮血管，可加重微循環(huán)障礙，故目前NA抗休克已不占重要地位，僅限于某些休克的治療，如早期神經(jīng)原性休克及藥物中毒引起的低血壓等。上消化道出血用于食道、胃和十二指腸出血。,3.不良反應局部組織缺血性壞死如發(fā)現(xiàn)外漏或注射部位皮膚蒼白，應及時更換注射部位，并進行局部熱敷以及局部封閉普魯卡因或受體阻斷藥如酚妥拉明，以擴張血管，改善局部血液灌注。,急性腎衰靜滴NA時間過長，濃度過高時，可因腎血管強烈收縮，腎血流量急劇減少，產(chǎn)生少尿或尿閉現(xiàn)象，故用藥期間應監(jiān)護尿量變化，至少應保持在每小時25ml以上。,禁忌癥：高血壓、動脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、急性腎衰、嚴重微循環(huán)障礙等。,間羥胺（阿拉明Aramine),通過置換作用,促進囊泡釋放NA間接發(fā)揮作用;升壓作用比NA緩慢、溫和、持久;性質(zhì)穩(wěn)定,可im、ivgtt；可產(chǎn)生快速耐受性；主要用于各種休克早期，是NA良好代用品。,4.典型藥物,去氧腎上腺素（新福林）,本品對1受體具有選擇性興奮作用，產(chǎn)生與去甲腎上腺素相似的收縮血管、升高血壓的作用。由于本品能明顯減少腎血流量，現(xiàn)很少用于抗休克，可用于脊椎麻醉、全身麻醉及某些藥物如吩噻嗪類所致的低血壓；由于血壓升高，反射性地興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，用于治療陣發(fā)性室上性心動過速。,本品尚能激動瞳孔開大肌上的1受體，使之收縮，產(chǎn)生擴瞳作用，滴眼時用于眼底檢查。與阿托品相比，本品擴瞳作用弱，起效快而維持時間短，且不影響視調(diào)節(jié)，為臨床上快速短效的擴瞳藥。,鹽酸腎上腺素AdrenalineHydrochloride,化學名：（R）-4-2-(甲氨基)-1-羥基乙基-1,2-苯二酚鹽酸鹽，又名副腎堿。,（二）、受體激動藥,性狀:本品為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，游離體極微溶于水；藥用其鹽酸鹽。本品含有一個手性碳，有旋光性，藥用品為R-構型，具左旋性。本品分子中具有兒茶酚胺結(jié)構，酸堿性、穩(wěn)定性等均同本類藥物的理化通性。,鑒別：本品水溶液與FeCl3試液反應顯翠綠色，加氨試液變紫紅色；本品遇H2O2試液呈酒紅色。,作用：本品對和受體均有較強的激動作用，臨床主要用于治療過敏性休克、支氣管哮喘及心臟驟停的急救等。腎上腺素口服無效，常用劑型為鹽酸腎上腺素注射液。,鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochloride,化學名：（1R,2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽來源：麻黃堿是從草麻黃等植物中分離出的一種生物堿。,B.麻黃堿(Ephedrine、Eph),旋光性：結(jié)構中有兩個手性碳原子，有四個光學異構體。只有(-)-麻黃堿(1R,2S)有顯著活性。(+)-偽麻黃堿(1S,2S)的作用比麻黃堿弱，常于復方感冒藥中用于減輕鼻充血等。（-）麻黃堿（+）麻黃堿（-）偽麻黃堿（+）偽麻黃堿（1R，2S）（1S，2R）（1R，2R）（1S，2S）,穩(wěn)定性：本品分子中不含兒茶酚結(jié)構，性質(zhì)較穩(wěn)定。在空氣中不易被氧化。鑒別：側(cè)鏈具有-羥基-氨基結(jié)構，可被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化，產(chǎn)生苯甲醛和甲胺，后者可使紅色的石蕊試紙變藍。本品屬芳烴胺類，氮原子在側(cè)鏈上，所以與一般生物堿的性質(zhì)不完全相同，如遇碘化汞鉀等多種生物堿沉淀劑不生成沉淀。本品水溶液與堿性硫酸銅試液作用，產(chǎn)生紫色絡合物,性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；升壓作用緩慢、溫和、持久。機理是興奮、-R和促進NA能N末梢釋放NA；中樞興奮作用較明顯；易產(chǎn)生快速耐受性，不良反應少；,用于支氣管哮喘的預防或輕癥治療，低血壓，鼻塞，皮膚粘膜水腫等；,藥理作用,鹽酸偽麻黃堿PseudoephedrineHydrochloride,性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦；極易溶于水，溶于乙醇。,鑒別：化學性質(zhì)與麻黃堿相似，與大多數(shù)生物堿試劑不反應。水溶液加硫酸銅試液及氫氧化鈉試液，生成藍紫色絡合物。作用：本品作用比麻黃堿弱，臨床常用于減輕鼻及支氣管充血、過敏性反應等。,臨床用途用于防治輕度支氣管哮喘，對重癥急性發(fā)作療效較差。防治某些低血壓狀態(tài)如硬脊膜外麻醉或蛛網(wǎng)膜下腔麻醉時引起的低血壓，可肌內(nèi)或皮下注射1530mg。鼻塞癥常用0.5%藥液滴鼻可消除鼻腔粘膜充血、腫脹，改善癥狀。但小兒禁用，以防意外。,C.多巴胺（Dopamine、DA）,興奮心臟一般劑量對心率影響不大，但大劑量時可使心率加快。,藥理作用,對血管、血壓的影響治療量時使收縮壓升高而舒張壓幾無變化或略有升高。這可能是部分血管舒張，部分血管收縮，使總外周阻力變化不大的結(jié)果。大劑量時則以受體的興奮作用占優(yōu)勢，主要表現(xiàn)為全身血管收縮，總外周阻力增加，故收縮壓和舒張壓均升高。,(三)受體激動藥,異丙腎上腺素（isoprenaline,ISP）對1和2受體有強大的激動作用，對受體幾無作用。,口服無效；不能透過血腦屏障；可氣霧給藥和舌下含化；維持時間較長。,鹽酸異丙基腎上腺素IsoprenalineHydrochloride,又名喘息定性質(zhì)：本品的基本性狀同腎上腺素。因分子中具有兒茶酚胺結(jié)構，酸堿性、穩(wěn)定性、鑒別反應等均參考本類藥物的理化通性。作用：本品為受體激動藥，有舒張支氣管的作用。臨床用于支氣管哮喘、過敏性哮喘、慢性肺氣腫、低血壓及中毒性休克等的治療。,興奮心臟：興奮1-R，心力，心率，傳導，心輸出量，心肌耗氧量血管：興奮2-R，擴張骨骼肌血管。血壓：（1）小劑量，收縮壓舒張壓稍；（2）較大劑量，收縮壓舒張壓，Bp松馳支氣管平滑肌：強大迅速但不能消除水腫促進代謝：促進糖原和脂肪分解,1.藥理作用,2.臨床用途心臟驟停腎上腺素是一種強效心臟興奮劑，用于多種原因引起的心臟驟停。過敏性休克腎上腺素是治療過敏休克的首選藥物。支氣管哮喘腎上腺素對支氣管哮喘急性發(fā)作具有迅速的控制作用，皮下或肌內(nèi)注射于數(shù)分鐘內(nèi)奏效。,與局麻藥配伍在局麻藥中加入少量腎上腺素，可因注射部分的血管收縮而延緩局麻藥的吸收，延長麻醉時間，并減少局麻藥吸收中毒的可能性。局部止血利用腎上腺素的收縮血管作用，增強凝血過程，可在出血處將浸有0.1%的鹽酸腎上腺的紗布或棉花球填塞，以促進止血。常用于鼻腔出血和牙齦出血。,3.不良反應常見的副反應為心悸、不安、血壓升高；若劑量過大或靜注速度過快，可引起血壓驟升，搏動性頭痛，有發(fā)生腦出血的危險，同時可導致心律失常，如早搏、心動過速，甚至心室纖顫，故應嚴格控制劑量。,禁忌癥:高血壓，器質(zhì)性心臟病，糖尿病和甲狀腺功能亢進癥，老年人慎用。,多巴酚丁胺（dobutamine）,選擇性地激動1受體，治療劑量能增強心肌收縮力，增加心輸出量，對心率影響不大。主要用于治療心臟外科術后或急性心肌梗死并發(fā)的心功不全，也可用于難治性心衰的輔助用藥。連用3天后可因受體的下調(diào)而產(chǎn)生耐受性。,禁用于梗阻型肥厚性心肌病。,1.2受體激動藥,本類藥物選擇性激動2受體，擴張支氣管，是目前臨床上治療支氣管哮喘的主要藥物，常用藥物有沙丁胺醇、克侖特羅、特布他尼,第五節(jié)抗腎上腺素藥,受體阻斷藥是一類能競爭性阻斷R，從而對抗擬AD藥型作用的藥物。根據(jù)-R阻滯藥作用時間的長短可分為：短效類:如酚妥拉明。長效類:如酚芐明。受體阻斷藥是一類能競爭性阻斷R，從而對抗擬AD藥型作用的藥物，如普萘洛爾。,一、分類,二、1、2受體阻斷藥,酚妥拉明（phentolamine）1、2-R選擇性不高；與-R結(jié)合較疏松，可逆性結(jié)合；治療量時，阻斷受體作用不完全；,（1）血管與血壓：擴張血管，降低血壓。機制:阻斷-R作用；直接擴張血管作用?？煞D(zhuǎn)AD升壓作用。（2）興奮心臟機制:血壓下降反射性引起心率；阻斷突觸前膜2-R，從而促進NA釋放（3）其他：擬膽堿作用，提高胃腸平滑肌張力。擬組胺作用，胃酸分泌增加。,1.藥理作用,2.臨床應用1.外周血管痙攣性疾病:如肢端動脈痙攣性疾病（雷諾?。┘把ㄩ]塞性脈管炎。2.對抗NA引起局部組織缺血壞死3.抗休克：補足血容量基礎上使用4.頑固性充血性心力衰竭5.腎上腺嗜鉻細胞瘤的診斷,3.不良反應心血管反應常見的有低血壓反應，有時可引起嚴重的心律失常，心率加快，故靜注宜緩慢或采用靜滴。冠心病患者慎用。,胃腸道反應常見的有胃腸道平滑肌興奮所引起的腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等反應，可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，可能與其擬膽堿作用有關，故消化性潰瘍病患者慎用。擬組胺樣反應可使胃腸分泌增加，皮膚潮紅等反應。,作用與用途與酚妥拉明相似；與-R結(jié)合牢固；作用強大、持久，能維持34日。體位性低血壓、反射性心動過速為常見副作用主要用于外周血管痙攣性疾病、抗休克、治療嗜鉻細胞瘤和良性前列腺增生。,酚芐明,選擇阻斷1受體血管擴張Bp，對2受體無阻斷作用，故無反射性地心率。,哌唑嗪,三、受體阻斷藥,（一）分類1、2受體阻斷藥1受體阻斷藥、受體阻斷藥,（二）受體阻斷劑的結(jié)構特征,分子中都有芳香環(huán)結(jié)構。芳香環(huán)側(cè)鏈為乙醇胺或丙醇胺。N原子上有較大體積的取代基，多數(shù)為異丙基或叔丁基。,（三）典型藥物,鹽酸普萘洛爾PropranololHydrochloride化學名：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安、萘心安性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，溶于水。,旋光性：分子結(jié)構中有一個手性碳原子，S（-）異構體活性強，目前藥用品為其外消旋體。穩(wěn)定性：本品在稀酸中易分解，堿性時較穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。鑒別：本品與硅鎢酸試液作用生成淡紅色沉淀。作用：本品為非選擇性受體阻斷劑，對1和2受體均有拮抗作用。臨床上常用于治療多種原因引起的心律失常，也可用于