第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥 炎癥的病理 發(fā)炎是機(jī)體對(duì)感染的一種防御體制 主要表現(xiàn)為紅腫 疼痛等 早期廣泛使用糖皮質(zhì)激素類抗炎藥 副作用大 20世紀(jì)50 60年代 非甾體抗炎藥 NSAIDs 的出現(xiàn) 是此類藥物的一大突破 炎癥的發(fā)生機(jī)理 刺激磷脂酶 花生四烯酸 細(xì)胞膜 環(huán)氧合酶 脂氧合酶 前列腺素PGs TX 白三烯等 甾體抗炎藥 第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics 解熱鎮(zhèn)痛藥的分類 水楊酸類苯胺類吡唑酮類 一 水楊酸類 阿司匹林 水楊酸 阿司匹林 1 阿司匹林的發(fā)現(xiàn) 2 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用 本品是中樞及外周環(huán)氧合酶抑制劑 抑制PG合成 具有解熱鎮(zhèn)痛作用和抗炎 抗風(fēng)濕作用 臨床上用于感冒發(fā)熱 頭痛 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等 3 阿司匹林的衍生物 水楊酰胺 貝諾酯 二氟尼柳 二 苯胺類 對(duì)乙酰氨基酚 乙酰苯胺 非那西丁 對(duì)乙酰氨基酚 對(duì)乙酰胺基酚的體內(nèi)代謝 作用機(jī)制及臨床應(yīng)用 本品是中樞環(huán)氧合酶抑制劑 抑制PG合成 具有解熱鎮(zhèn)痛 臨床上用于感冒發(fā)熱 頭痛 還是多種感冒藥復(fù)方制劑的活性成分 第二節(jié)非甾類抗炎藥 NonsteroidalAnti inflammatoryDrugs 3 5 吡唑烷二酮類芳基烷酸類苯并噻唑類選擇性COX 2抑制劑 一 3 5 吡唑烷二酮類 安替比林 氨基比林 安乃近 代表性藥物 保泰松 1949年發(fā)現(xiàn) 為非甾體抗炎藥的一大突破 抗炎作用強(qiáng) 鎮(zhèn)痛作用弱 酸性強(qiáng) 代表性藥物 羥布宗 酮基保泰松 抗炎作用與酸性 酸性是本類藥物抗炎活性的必要條件 酸性增強(qiáng) 抗炎活性減弱 排尿酸作用增強(qiáng) 為了降低3 5 吡唑二酮類化合物的酸性 將 位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗 對(duì)胃腸道的刺激作用僅為保泰松的1 10 異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中得到非普拉宗 可明顯減少對(duì)胃腸道的刺激及其它副作用 引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗 其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng) 且毒性降低 用于治療各種風(fēng)濕性疾病 琥布宗非普拉宗阿雜丙宗 二 芳基烷酸類 芳基烷酸是一大類藥物 已有數(shù)十種上市 根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 通常分成芳基乙酸類和芳基丙酸類 后者通常是前者羧基的 碳上接一個(gè)甲基 聯(lián)結(jié)在乙酸或 甲基乙酸的芳基也可以是芳雜環(huán)基 環(huán)上可有各種取代基 1 芳基乙酸類 在20世紀(jì)50年代 考慮到5 羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì) 而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高 研究者希望在5 羥色胺衍生物中尋找抗炎藥物 后利用炎癥的動(dòng)物模型 篩選了合成得到的350個(gè)吲哚類衍生物 從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5倍 比保泰松強(qiáng)25倍 吲哚美辛的抗炎作用和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣 作用于環(huán)氧合酶 抑制前列腺素的合成 5 羥色胺色氨酸 吲哚美辛lndomethacin 臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 毒副作用尤其胃腸道副作用較大 衍生物 吲哚美辛具有較強(qiáng)的酸性 對(duì)胃腸道的刺激較大 且對(duì)肝功能和造血系統(tǒng)也有影響 在對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到了舒林酸 其抗炎效果是吲哚美辛的1 2 鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng) 舒林酸是一個(gè)前體藥物 需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝為甲硫基衍生物后才能產(chǎn)生生物活性 甲硫基化合物自腎臟排泄較慢 半衰期長(zhǎng) 因此 舒林酸臨床使用時(shí) 起效慢 作用持久 副作用小 舒林酸的代謝 雙氯芬酸鈉 本品的抗炎 鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng) 其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍 阿司匹林的40倍 解熱作用為吲哚美辛的2倍 阿司匹林的35倍 本品藥效強(qiáng) 不良反應(yīng)少 劑量小 個(gè)體差異小 是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一 本品的作用機(jī)制比較特別 能抑制環(huán)氧合酶 減少前列腺素的生物合成和血小板的生成 抑制脂氧合酶 減少白三烯的生成 這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活性突增而引起的不良反應(yīng) 此外 本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取 2 芳基丙酸類 20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí) 發(fā)現(xiàn)萘乙酸 吲哚乙酸等化合物都具有一定的消炎作用 在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加 4 異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用 對(duì)胃腸道刺激性較小 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的 碳原子上引入甲基 得到4 異丁基 甲基苯乙酸 即布洛芬 不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng) 且毒性也有所降低 4 異丁基苯乙酸 布洛芬 臨床上用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎 咽喉炎及支氣管炎等 布洛芬的體內(nèi)代謝 芳基丙酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系 Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán) 羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子 在羧基的 位有一個(gè)甲基 以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn) 使其保持適合與受體或酶結(jié)合的構(gòu)象 以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用 在芳環(huán) 通常是苯環(huán) 上可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán) 這個(gè)疏水基團(tuán)可以在羧基的對(duì)位或間位 如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬 酮洛芬等 活性均有所加強(qiáng) 芳丙酸類藥物的羧基 位碳原子為手性碳原子 同一化合物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生理活性有差異 通常 S 異構(gòu)體的活性高于 R 異構(gòu)體 如萘普生 S 異構(gòu)體的活性是 R 異構(gòu)體的35倍 而布洛芬 S 異構(gòu)體的活性比 R 異構(gòu)體強(qiáng)28倍 三 1 2 苯并噻嗪類 1 2 苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類 是一類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物 該類藥物是20世紀(jì)70年代 Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥 篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類抗炎藥 本類藥物雖無(wú)羧基 但亦有酸性 胃腸道刺激的反應(yīng)較小 后來(lái)發(fā)現(xiàn) 該類藥物對(duì)COX 2的抑制作用比COX 1的作用強(qiáng) 有一定的選擇性 吡羅昔康Piroxicam 抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移及白細(xì)胞中溶酶體的釋放 抑制COX酶 從而抑制前列腺素的合成 吡羅昔康具有酸性 pKa為6 3 其它昔康類藥物的pKa值大都在4 6之間 原因是昔康類藥物分子中存在著互變異構(gòu) AB 吡羅昔康體內(nèi)代謝 舒多昔康 美洛昔康 塞利西布Celebrex 臨床上用來(lái)治療急慢性骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 塞利西布為一典型的COX 2抑制劑 為根據(jù)COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥 環(huán)氧酶存在兩種異構(gòu)體 即基礎(chǔ)性的COX 1和誘導(dǎo)性的COX 2 COX 1在正常靜態(tài)條件下就存在與胃腸道 腎臟和血栓烷A2合成的促進(jìn) 有保護(hù)胃腸道粘膜 調(diào)節(jié)腎臟血流和促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用 COX 2在正常組