HER-2 酪氨酸激酶的文章.doc

Her-2 EGFR 酪氨酸激酶 信號傳導(dǎo)通路1、 HER-2與EGFR關(guān)系1、 總述： EGFR（epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。該家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。Her1=EGFR=erbB1EGFR分為三區(qū)：胞外配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和胞內(nèi)激酶區(qū)。 EGFR受體作為細(xì)胞內(nèi)分子開關(guān)而發(fā)揮作用，調(diào)控細(xì)胞周期生長：加快 遷移性：增強(qiáng) 分化:阻止C凋亡 生存：促進(jìn)血管生成其突變常發(fā)生在18-21號外顯子，其中19,21號外顯子突變覆蓋突變90% 生長因子（+）與其受體結(jié)合為細(xì)胞生長提供正向的信號。EGF+EGFR腫瘤形成的內(nèi)因 惡性腫瘤的形成往往涉及多個基因的改變，與原癌基因、抑癌基因突變的逐漸積累有關(guān)。（一）原癌基因原癌基因（oncogene）是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因，是維持機(jī)體正常生命活動所必須的，在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時，使細(xì)胞過度增殖，從而形成腫瘤。原癌基因的產(chǎn)物主要包括：生長因子，如表皮生長因子EGF、血小板源性生長因子PDGF生長因子是能與特異性質(zhì)膜受體結(jié)合，啟動快速鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，導(dǎo)致DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂的多肽。參與組織形態(tài)學(xué)變化的調(diào)節(jié)，并對細(xì)胞分化、遷移有調(diào)節(jié)作用 生長因子受體，如fms、erbB，蛋白激酶及其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf，細(xì)胞周期蛋白，如bcl-1，細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2，轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。癌基因有很多種，1、有的是突變的生長因子的，比如sis癌基因，突變后的受體叫PDFG，他就是一種不受限制一直處于激活狀態(tài)的生長因子，也就是說一直發(fā)出信號讓細(xì)胞不停增殖。2、有的是突變受體的，受體的激活需要形成一個二聚體（dimer）。3、而有的癌癥基因如neu,他的蛋白產(chǎn)物為Her2,這個突變的受體的跨膜結(jié)構(gòu)遭到改變，結(jié)果就是他可以不結(jié)合生長因子，受體也能發(fā)生二聚dimeration，這樣就不受控制的一直使細(xì)胞生長。4、erbB癌癥基因，他的產(chǎn)物蛋白是EGF,這種生長因子沒有配合基結(jié)合位點，就是沒信號，他也能自己生成二聚體，從而提供細(xì)胞生長信號 泰利沙發(fā)揮作用：在多細(xì)胞生物的機(jī)體內(nèi)，生長和發(fā)育在細(xì)胞水平，會受到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確調(diào)節(jié)和嚴(yán)格控制，這些通路的重要組成部分，即生長因子+它們的受體，（優(yōu)酷泰利沙視頻）有四種表皮生長因子受體酪氨酸激酶 ,或者又稱ErbB受體或是細(xì)胞表面的受體，在正常生長發(fā)育中發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)一個生長因子結(jié)合到ErbB Her1=EGFR=erbB1受體細(xì)胞外區(qū)域時，就可以引起兩個受體二聚體化，二聚體化激活細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體激酶，（即受體尾部的磷酸化酪氨酸殘基），然后激活對細(xì)胞的增殖和存活。這些受體及其配體的過度活躍，可由基因過度表達(dá)或突變造成，繼而導(dǎo)致腫瘤生長和耐藥。 泰利沙是小分子雙酪氨酸激酶抑制劑，抑制ErbB受體，尤其是針對ErbB1和2，所以尤其針對那些依賴ErbB受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路生長的腫瘤。TYkerb在C內(nèi)可直接抑制酪氨酸激酶的活性，阻止酪氨酸激酶磷酸化以及繼發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，針對ErbB1和2產(chǎn)生的同源或異源二聚體，更有效的抑制因異常ErbB所致癌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。二、Her-2與乳腺癌關(guān)系1、首先