人類疾病的生化.ppt

醫(yī) 學(xué) 遺 傳 學(xué),人類疾病的生化 與分子遺傳學(xué),本章節(jié)重點,分子病的概念 異常血紅蛋白病及發(fā)病機(jī)制 地中海貧血及發(fā)病機(jī)制 酶蛋白病,分子病,分子病(molecular disease)：由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和數(shù)量的異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病。,分子病,運(yùn)輸性蛋白?。貉t蛋白病 凝血及抗凝血因子缺乏癥：血友病 免疫蛋白缺陷?。簾o丙種球蛋白血癥 膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病：球形紅細(xì)胞增多癥 受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y 膠原蛋白?。篗arfan綜合征、成骨不全,血紅蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成數(shù)量異常所引起的疾病。,血紅蛋白病,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個亞單位構(gòu)成四聚體。,血紅蛋白病,每個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。,血紅蛋白病,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個亞單位構(gòu)成四聚體。,血紅蛋白病,每個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,血紅蛋白是一種復(fù)合蛋白，由四個亞單位構(gòu)成四聚體。,構(gòu)成血紅蛋白的珠蛋白肽鏈有7種：、G、A、。絕大多數(shù)血紅蛋白由一對鏈和一對非鏈組成， 鏈（和）由141個氨基酸組成，非鏈（, , 和）由146個氨基酸組成。,血紅蛋白病,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,0 2 4 6 8 Birth 2 4 6 8 Months,血紅蛋白病,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,血紅蛋白病,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,人類珠蛋白基因簇,血紅蛋白病,珠蛋白基因簇,珠蛋白基因簇,異常血紅蛋白病：由于珠蛋白的分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的疾病。,地中海貧血：由于珠蛋白鏈合成速率降低引起的疾病，也稱珠蛋白生成障礙性貧血。,血紅蛋白病的分類,血紅蛋白病,國際血紅蛋白信息中心（IHIC）1998年的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的異常血紅蛋白已超過 750 種。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,異常血紅蛋白病,血紅蛋白病,鐮狀細(xì)胞貧血,血紅蛋白病,異常血紅蛋白病,鐮狀細(xì)胞貧血,鐮狀細(xì)胞貧血(sickle cell anemia)是因珠蛋白基因缺陷所引起的一種疾病，為常染色體隱性遺傳(AR)。,Herrick,鐮狀細(xì)胞貧血,鐮狀細(xì)胞貧血,Beta chain 6GluVal,鐮狀細(xì)胞貧血,鐮狀細(xì)胞貧血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,鐮狀細(xì)胞貧血,HBA peptide sequence,HBS peptide sequence,血紅蛋白M病,鐮狀細(xì)胞貧血,血紅蛋白病,異常血紅蛋白病,血紅蛋白M病,高鐵血紅蛋白癥，為AD遺傳病。,87組 92組,單個堿基替換,異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制,血紅蛋白病,單個堿基替換,異常血紅蛋白病絕大多數(shù)是由于DNA上的單個堿基發(fā)生替換(點突變)，導(dǎo)致肽鏈上單個氨基酸改變而引起的。,HbS (鐮狀細(xì)胞貧血) 鏈 谷氨酸 6 纈氨酸 GAG GTG,HbE(中國人比較常見) 鏈 谷氨酸 26 賴氨酸 GAG AAG,移碼突變,單個堿基替換,異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制,血紅蛋白病,移碼突變,移碼突變會導(dǎo)致珠蛋白肽鏈自移碼堿基以后的DNA閱讀框架發(fā)生改變，產(chǎn)生新的異常血紅蛋白。,Hb Wayne,鏈 UCC(138位)丟失一個“C” 肽鏈延伸到147位,整碼突變,移碼突變,單個堿基替換,異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制,血紅蛋白病,整碼突變,整碼突變指密碼子的三個堿基同時缺失或插入。,Hb Grady,鏈 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的,融合基因,整碼突變,移碼突變,單個堿基替換,異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制,血紅蛋白病,融合基因,Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成,融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。,融合基因,融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。,Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成,融合基因,融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。,Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成,融合基因,融合基因：某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成。,Hb Lepore：非鏈由、鏈連接而成,終止密碼突變 & 無義突變,融合基因,整碼突變,移碼突變,單個堿基替換,異常血紅蛋白病發(fā)病機(jī)制,血紅蛋白病,Hb Constant Spring 鏈 TAA 142 CAA (Gln),終止密碼子突變 & 無義突變,Hb McKees-Rock,鏈 TAT (Tyr) 145 TAA,血紅蛋白病,地中海貧血,由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對過多，出現(xiàn)鏈和非鏈合成數(shù)量不平衡，導(dǎo)致的溶血性貧血，也稱珠蛋白生成障礙性貧血。,地中海貧血,血紅蛋白病,國際血紅蛋白信息中心(IHIC)1997年統(tǒng)計的資料表明，全世界發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致地中海貧血的突變已超過 300 種。,A Syllabus of Thalassemia Mutations (1997), by Titus H.J. Huisman et al.,血紅蛋白病,地中海貧血,地中海貧血,地中海貧血,珠蛋白肽鏈合成減缺稱為地中海貧血，簡稱地貧。,鏈完全不能合成者，稱為 0 地貧,尚有部分鏈合成者，稱為 地貧,地中海貧血,地中海貧血,地中海貧血,地中海貧血,珠蛋白肽鏈合成減缺稱為地中海貧血，簡稱地貧。,完全不能合成鏈，稱為 0 地貧,能部分合成鏈，稱為 地貧,地中海貧血 基因缺失,地中海貧血 點突變,地中海貧血發(fā)病機(jī)制,轉(zhuǎn)錄缺陷 翻譯障礙 轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物加工缺陷,地中海貧血,地貧發(fā)病機(jī)制,酶蛋白病,酶蛋白病(enzyme protein disease)：編碼酶蛋白的基因發(fā)生突變導(dǎo)致合成的酶蛋白結(jié)構(gòu)異常，或由于基因調(diào)控系統(tǒng)突變導(dǎo)致酶蛋白合成數(shù)量減少，導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂，也稱先天性代謝病或遺傳性代謝病。,S1,酶典型代謝途徑示意圖,酶蛋白病,苯丙酮尿癥(PKU),MIM 261600 發(fā)病率1/16500,有特殊的氣味,黑色素合成減少，患者的眼睛、毛發(fā)和膚色較淺； 5-羥色胺合成減少，影響大腦發(fā)育。,PAH基因定位于12q24.1，全長約90kb，含13個外顯子，成熟的mRNA為2.4kb。,PAH基因突變大多為點突變，少數(shù)為缺失。,苯丙酮尿癥(PKU),MIM 261600 發(fā)病率1/16500,基因定位于11q14 - q21，長50 kb，有5個外顯子和4個內(nèi)含子。,MIM 20310