藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù)意義及計(jì)算.ppt

藥代動(dòng)力學(xué)主要參數(shù) 意義及計(jì)算,中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室 劉明妍,吸收過程相關(guān)參數(shù),AUC 達(dá)峰時(shí)間Tmax 峰濃度Cmax 生物利用度,吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度 吸收相對數(shù)量用AUC 吸收速度通過Cmax，Tmax來估算,血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）,與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比 反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量 血藥濃度隨時(shí)間變化的積分值,AUC計(jì)算方法,積分法： 梯形法：,First Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass Effect）,ab：通過胃腸粘膜； I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)； H：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng),口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的100，腸道首關(guān)效應(yīng)為43，肝臟首關(guān)效應(yīng)為44，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多少？ F100（1-43）（1-44） 31.92,絕對生物利用度,相對生物利用度,所以，一種藥物若以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而若是其他的服用方式，則絕對生物利用度一般會(huì)少于1。,相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的標(biāo)準(zhǔn)，或是 經(jīng)由其他方式服用。,分布過程相關(guān)參數(shù)： 表觀分布容積（Vd）,體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計(jì)算所需的體液總?cè)莘e。 X：體內(nèi)藥物 總藥量；C：血藥濃度,若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd小 （主要分布在血漿中） 若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大 （主要分布在組織中） Vd是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。,60kg正常人，體液總量36L(占體重的60%) ，其中血液3.0L(占體重的5%)，細(xì)胞內(nèi)液24L(占體重的40%)，細(xì)胞外液12L(占體重的20%),若Vd3L，說明只分布在血管中，如酚紅 若Vd36L，說明分布在體液中 若Vd100L，說明與組織特殊結(jié)合,10mg 1L,藥物總量100mg,活性炭吸附90mg藥物,與組織或蛋白有特殊親和力，貯存在某組織中,Vd求解法,圖解外推法： 適用于一室模型 半對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，可求得k和lgC0，藥量D 已知，C0可得，Vd值可以求出,Vd求解法,面積法： 此法不受房室模型限制。,消除過程相關(guān)參數(shù),半衰期 清除率 消除動(dòng)力學(xué) 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué),半衰期（half-life，t1/2）,通常指血漿消除半衰期。 藥物在體內(nèi)分布達(dá)到平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時(shí)間。 是表達(dá)藥物在體內(nèi)消除快慢的重要參數(shù) 一級(jí)消除 零級(jí)消除,Give 100 mg of a drug 1 half-life 50 2 half-lives 25 3 half-lives . 12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56 當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。,經(jīng)過5個(gè)半衰期，血漿中藥物基本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改變 多次給藥如每隔一個(gè)半衰期給藥一次，則5個(gè)半衰期后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理/生理狀態(tài)有關(guān)。,一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)量曲線,二種消除方式,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： 血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除 有固定半衰期，與濃度無關(guān) 如濃度用對數(shù)表示則時(shí)量曲線為直線 絕大多數(shù)藥物在臨床常用劑量或略高于常用量時(shí)，都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除 無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時(shí)量曲線呈直線 當(dāng)體內(nèi)藥量過大，超過機(jī)體最大消除能力時(shí)，多以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，當(dāng)血藥濃度降低至機(jī)體具有消除能力時(shí)，轉(zhuǎn)為按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 數(shù)學(xué)表達(dá)公式,Zero order,First order,總體清除率（clearance，Cl),單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除 （單位：ml/min or L/hr),計(jì)算公式：,總體清除率,表示藥物消除速率的另一種方法。 指體內(nèi)諸器官在單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑清除率的總和,一、肝清除率(Hepatic clearance,CLH ),概念：在單位時(shí)間內(nèi)肝臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。,CLH,=,QH (Cin-Cout),Cin,Cin,Cout,EH,EH,=,Cin-Cout,Cin,=,QH EH,QH：肝血流量,Cin ：肝入口處血藥濃度,Cout ：肝出口處血藥濃度,EH ：肝攝取比,FH=1-EH,FH : 肝生物利用度,Cin=Cout,EH=0,Cout=0,EH=1,CLH=0,CLH= QH,CLH,EH0.5,高肝攝取藥物,EH0.3,低肝攝取藥物,二、腎清除率(Renal clearance,CLR ),概念：在單位時(shí)間內(nèi)腎臟清除藥物的總量與當(dāng)時(shí)血漿藥物濃度的比值。,CLR,=,CuVu,CP,Cu,尿中藥物濃度,Vu,單位時(shí)間尿量,血漿藥物濃度,腎小管再吸收,腎小管分泌,腎小球?yàn)V過,尿排泄,CP,一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥時(shí)量曲線變化：,穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （steady state concentration, Css),藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時(shí)，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。 約需5個(gè)t1/2達(dá)到Css； 此時(shí)：RE = RA 改變D或，Css都會(huì)改變，但達(dá)到Css的時(shí)間不變。,穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度曲線下面積與給藥間隔的比值。,Unchanged Dose, changed dose interval,Unchanged dose interval, changed dose,The time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed.,The time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed.,Concentration,Concentration,多次給藥的時(shí)量關(guān)系的規(guī)律總結(jié),一次用藥后，經(jīng)過5個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。 連續(xù)多次給藥，只要用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物的5個(gè)t1/2達(dá)到Css。 分次給藥時(shí)，血藥濃度有波動(dòng)，有峰值Cssmax，谷值Cssmin，單位時(shí)間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，波動(dòng)越小，靜脈滴注無波動(dòng)。,多次給藥的時(shí)量關(guān)系的規(guī)律總結(jié),單位時(shí)間內(nèi)給藥總量不變時(shí)，達(dá)坪值時(shí)間和用藥間隔和/或用藥劑量D無關(guān)，都是經(jīng)過5個(gè)t1/2。 間隔不變，坪值高度與劑量成正比； 不變，D Css 劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。 D不變， Css ； Css ,使血藥濃度立即達(dá)到（或接近）Css的首次用藥量。,如用藥間隔時(shí)間為t1/2 ，則負(fù)荷量為給藥量的倍量。,負(fù)荷量(loading dose),當(dāng)已確定每次固定給