MM指南治療課件

中國多發(fā)性骨髓瘤治療指南治療部分國內(nèi)指南與國外指南的異同以國外指南為參考，結(jié)合國內(nèi)實(shí)際情況制定發(fā)起人和中國多發(fā)性骨髓瘤工作組用藥推薦：不分I、II類推薦缺乏中國循證醫(yī)學(xué)證據(jù)關(guān)于臨床試驗(yàn)的問題治療原則無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復(fù)查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。年齡≤65歲，適合自體干細(xì)胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。適合臨床試驗(yàn)者，應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。多發(fā)性骨髓瘤治療的共識年輕骨髓瘤患者（≤

65歲）:自體移植是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案生存優(yōu)勢與是否獲得CR/VGPR有關(guān)誘導(dǎo)/預(yù)處理/鞏固治療時(shí)加入新藥以提高CR率要避免使用全身放療(TBI)或馬利蘭(BU)第一次移植后≤

VGPR的病人可進(jìn)行二次移植老年骨髓瘤患者（>65歲）:不建議移植過去的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP目前的標(biāo)準(zhǔn)方案是MP＋新藥孤立性漿細(xì)胞瘤（增加）首選放療，≥45Gy受累野照射。有效率94%。長期局部控制率100%，有部分可治愈。手術(shù):有重要器官受損隨訪：每3-6月，查M蛋白定量、血象、骨髓、臨床癥狀體征等原發(fā)耐藥或進(jìn)展，進(jìn)行系統(tǒng)治療。誘導(dǎo)治療

一般化療方案在3～4個(gè)療程（含新藥方案可提前）時(shí)需對疾病進(jìn)行療效評價(jià)，療效達(dá)MR以上時(shí)（達(dá)不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NR，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。誘導(dǎo)治療每月復(fù)查血清免疫球蛋白及M蛋白血細(xì)胞計(jì)數(shù)

BUN、肌酐、血鈣骨髓穿刺（骨髓活檢）推薦檢測血清游離輕鏈半年復(fù)查

X光骨骼照片、MRI、PET/CTMM誘導(dǎo)治療年齡≤65歲、適合自體干細(xì)胞移植者VAD±T、TD、BDPAD(萬珂+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD（萬珂＋沙利度胺＋地塞米松）誘導(dǎo)治療4療程，或4個(gè)療程以下但已經(jīng)達(dá)到PR或更好療效者，可進(jìn)行干細(xì)胞動員采集。對高危患者可預(yù)防使用抗凝治療。

關(guān)于抗凝治療使用含TD的化療方案的前3~6個(gè)月，需要預(yù)防性使用低分子量肝素或華法林抗凝治療，待疾病獲得PR及以上療效后改為阿司匹林預(yù)防血栓。

誘導(dǎo)治療應(yīng)用大劑量地塞米松死亡率可達(dá)10%，E4A03試驗(yàn)小劑量死亡率小于2%小劑量地塞米松大多能提高生存率，與減少感染率相關(guān)死亡率（低劑量地塞米松120-160mg/周期而不是經(jīng)典的12天一周期即480mg/周期）

小劑量地塞米松與其他藥物如硼替唑米聯(lián)合可以獲得很好的緩解率未來方向地塞米松聯(lián)合新藥，減少激素應(yīng)用方案研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Rajkumar100Dex0%50%YesJCO2006Goldschmidt203VAD3%63%YesASH2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM1996Palumbo126MP7%48%NoLancet2006初治患者常規(guī)化療的緩解率欠佳多發(fā)性骨髓瘤誘導(dǎo)治療:新藥聯(lián)合方案A=doxorubicin;D=dexamethasone;M=melphalan;P=PS341(硼替佐米);R=lenalidomide;T=thalidomide;V=硼替佐米.研究病例方案CR/nCRCR+PR干細(xì)胞采集參考文獻(xiàn)Facon124MPT16%81%NoASCO2006Palumbo129MPT16%76%NoLancet2006Palumbo20MPR10%70%NoASH2005Mateos60MPV32%89%NoBlood2006Oakervee40PAD29%95%YesBrJH2005Wang36VTD19%92%YesASH2005MM誘導(dǎo)治療年齡>65歲，或不適合自體干細(xì)胞移植者 血Cr≥176mmol者

VAD、TD、PAD、DVD

直到獲得PR及以上療效 血Cr≤176mmol者

MP、M2、MPV、MPT

直到獲得PR及以上療效老年MM治療IFM90：60歲以上的患者OS在CC組和HDT組是相似的IFM9906：336名年齡超過65歲的患者隨機(jī)接受了馬法蘭/波尼松（MP）或者M(jìn)P+THAL(MPT)，或者HDT（雙次HDT，HDM100mg/m2預(yù)處理）

HDTMPMPTVGPR41%7%49%EFS19Ms17Ms30MsOS38Ms30Ms56個(gè)月時(shí)尚未達(dá)到對老年患者，與常規(guī)化療相比，HDT不能延長OS，但是常規(guī)化療聯(lián)合新藥可作為標(biāo)準(zhǔn)療法VISTA試驗(yàn)結(jié)果VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(≥PR)71%74%35%39%<10-6CR30%33%4%4%<10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NASD18%23%40%58%1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP組有79名患者（23%）達(dá)到Uniform標(biāo)準(zhǔn)的SD:4(1%)CR,19(6%)PR，但缺乏確證試驗(yàn)＊。如果納入這些患者，有效率為：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)的MR;相應(yīng)的,僅有18(5%)人為VMP方案的“真正”無反應(yīng)者。*CT或尿檢原發(fā)耐藥MM患者的治療①換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細(xì)胞移植；②符合臨床試驗(yàn)者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)MM復(fù)發(fā)的治療化療后復(fù)發(fā)①緩解后半年以內(nèi)復(fù)發(fā)，換用以前未用過的新方案；②緩解后半年以上復(fù)發(fā)，可以試用原誘導(dǎo)緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；③條件合適者進(jìn)行干細(xì)胞移植（自體、異基因）；

移植后復(fù)發(fā)①異基因移植后復(fù)發(fā)：供體淋巴細(xì)胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；②自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植；復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤CTD----ORR60％，CR/nCR5％

----TTP8.2月，OS為17.5個(gè)月

----26％的患者產(chǎn)生3/4級粒細(xì)胞減少沙利度胺、PLD和地塞米松的聯(lián)合

----ORR76％，CR/nCR32％

----EFS17月，PFS22月，OS尚未獲得

----嚴(yán)重不良反應(yīng)：粒細(xì)胞減少、DVT和重度感染復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤硼替佐米+小劑量馬法蘭（21例）

----ORR47％，CR/nCR15％；PFS8月

----3/4級不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血和低鈣血癥。當(dāng)再加入沙利度胺和強(qiáng)的松后，ORR上升至67％，但是CR/nCR變化不大（17％）硼替佐米、馬法蘭、沙利度胺和地塞米松

----ORR66％，CR/nCR37%，PFS9.6月

----3級及以上不良反應(yīng)包括血小板減少、粒細(xì)胞減少、貧血和周圍神經(jīng)病變維持治療維持治療的意義不明確，維持治療時(shí)機(jī)在不進(jìn)行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進(jìn)行；行自體造血干細(xì)胞移植后的患者在達(dá)到VGPR及以上療效后進(jìn)行?？蛇x用反應(yīng)停50～200mg/d，QN，聯(lián)合強(qiáng)的松50mg/d,QOD；干擾素3MU,QOD。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)，第二年每6個(gè)月復(fù)查以上指標(biāo)。MM化療后的維持治療進(jìn)入穩(wěn)定/平臺期的MM是否進(jìn)行維持治療有爭議目前多不主張以細(xì)胞毒藥物進(jìn)行維持治療有報(bào)道皮質(zhì)激素和IFN-α可延長部分患者的緩解期

----化療接近CR、IgA、輕鏈型糖皮質(zhì)激素：50mg，qod反應(yīng)停：50-150mg,qn強(qiáng)的松和干擾素維持治療可以延長緩解時(shí)間，但不一定能延長總的生存期。移植后新藥維持治療

維持化療證明是無益的在常規(guī)化療或HDT后使用干擾素維持治療對無進(jìn)展生存期（PFS）增加效果微弱，對生存無益，且增加毒性糖皮質(zhì)激素的維持治療可以延長緩解期，但是，對生存期的影響很小反應(yīng)停50

150mg/d，QN；自移植后第2

3月開始，直到疾病進(jìn)展移植后的維持治療IFM9902評價(jià)THAL作為移植后維持治療的效果597例小于65歲的患者ASCT后2月隨機(jī)分組A組無維持治療，B組使用雙磷酸鹽，C組雙磷酸鹽加用THALTHAL平均給藥時(shí)間為15個(gè)月，劑量200mg/dA組B組C組CR或VGPR55%57%67%（P=0.03）3年EFS36%37%52%（P<0.009）4年OS77%74%87%（P<0.04）新骨骼事件24%21%18%（P=0.4）THAL提高了MM患者的緩解率、EFS和OS，應(yīng)該推薦使用在ASCT后已達(dá)VGPR的患者中，使用THAL并未發(fā)現(xiàn)的生存優(yōu)勢39%的患者由于藥物相關(guān)副反應(yīng)和周圍神經(jīng)病不能繼續(xù)THAL治療II期試驗(yàn)VTD早期鞏固ASCT--清除MRD--獲得分子緩解

樣本：ASCT后IgH重排(+)的19例患者

VTD方案(移植后6月內(nèi)開始)：萬珂1.6mg/m21,8,15,22/35天T50-100-150-200mg每周遞增4療程Dex20mg1-4,8-11,15-18天初步結(jié)果：3例2個(gè)療程后，巢式PCR(-)3例實(shí)時(shí)定量PCR平均降低0.87log

結(jié)論：ASCT后早期使用VTD鞏固可以有望清除MRD，獲得分子緩解Ladettoetal.Blood,2006,abs,3100#.posteratASH2006.VTD用于ASCT后鞏固治療的研究自體干細(xì)胞移植①自體造血干細(xì)胞移植常在有效化療后3-4療程后進(jìn)行；有可能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。②第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進(jìn)行第二次自體干細(xì)胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進(jìn)行。③第一次自體干細(xì)胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進(jìn)行觀察或維持治療，也可以試驗(yàn)進(jìn)行二次自體干細(xì)胞移植，但病人不一定獲益。研究病例方案CR/nCRCR+PR參考文獻(xiàn)IFM90100Autograftx138%81%NEJM1996Child200Autograftx144%86%NEJM2003IFM94200Autograftx142%84%NEJM2003200Autograftx250%88%Oakervee21PAD/Autograftx157%95%BrJH2005Harousseau42Bort/Dex/Autograftx154%90%ASCO2005新藥聯(lián)合移植的療效更佳自體干細(xì)胞移植干細(xì)胞動員方案：

E-CHOP或CTX白細(xì)胞≥3×109/L或成倍增殖時(shí)采集需要采集的細(xì)胞數(shù)：單個(gè)核細(xì)胞（4~8）X108/kg

最低1X108/kgCD34+細(xì)胞（2~8）X106/kg

最低(0.5~1)X108/kg

預(yù)處理方案：第一次次移植：MEL200mg/m2,

加或不加Velcade1.0mg/m2,d-6，-3，

+1，+4第二次移植：MEL140mg/m2不建議在預(yù)處理方案中加用TBICD34+細(xì)胞篩選僅用于臨床試驗(yàn)

Mel干細(xì)胞回輸

G-CSFV V V V-6-3-20+1 +4 +7V=萬珂1.0mg/m2Mel=馬法蘭

200mg/m2

萬珂-馬法蘭用于ASCT預(yù)處理的研究緩解率CR=31%，VGPR=46%CR+VGPR=77%（歷史對照：常規(guī)HDM預(yù)處理，ASCT后的CR+VGPR=40~50%）Rousseletal.Hematology2006;91(suppl.1),p98.EHA2006,abs0233#異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進(jìn)行自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植；降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植一般在自體干細(xì)胞移植后半年內(nèi)進(jìn)行。清髓性異基因干細(xì)胞移植移可在年輕患者中進(jìn)行，常用于難治復(fù)發(fā)患者。

清髓性異基因干細(xì)胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者，由于移植相關(guān)死亡率可以高達(dá)50%，不建議進(jìn)行清髓性異基因干細(xì)胞移植。除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)，或患者強(qiáng)烈要求，并有HLA配型相同的供體。MyeloablativeBMTAuthorN(%chemorefractory)TRMCROS(f/uyears)PFS(f/uyears)Gahrton162(46)41%44%28%(7)55%(5)Bensinger80(71)43%36%24%(4.5)20%(4.5)Gahrton334(27)BM’83-‘93356(24)BM’94-‘98133(26)PBSC’94-‘9846%30%37%60%60%54%35%(3)55%(3)57%(3)40%(3)55%(3)NR自體-降低預(yù)處理方案的異基因干細(xì)胞移植

第一次自體干細(xì)胞移植預(yù)處理方案同上

降低劑量的預(yù)處理方案為：Flu1(25

150)mg/m2BU(6

9)mg/kgTBI200Cy+/-ATG6mg/kgMMF+CsA預(yù)防GVHD序貫自體-RIC異基因SCTRIC異基因干細(xì)胞移植逐漸用于HDT+ASCT之后，以降低瘤負(fù)荷只有兩項(xiàng)發(fā)表，這兩項(xiàng)研究的設(shè)計(jì)相似法國的研究中，只有患者具有兩個(gè)不良預(yù)后因素（高β2m和FISH分析13號染色體缺失）時(shí)才采用這種方案意大利預(yù)處理方案含低劑量TBIIFM預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱和ATG序貫自體-RIC異基因SCTIFM研究中，高危患者使用RIC異基因移植的結(jié)果并無改善，兩組EFS相似（平均EFS分別為18個(gè)月和22個(gè)月在二次ASCT組由于復(fù)發(fā)后仍有長的生存期，OS顯著延長[59月對35月（NST）]異基因SCT后復(fù)發(fā)率很高（57%），可能與預(yù)處理中抗胸腺細(xì)胞球蛋白的使用相關(guān)，盡管ATG可降低TRM，也阻礙了GVM效應(yīng)序貫自體-RIC異基因SCT意大利研究自體/RIC-allo-SCT2次PBSCTCR55%26%EFS43月33月（P=0.07）OS尚未達(dá)到58月（P=0.03疾病相關(guān)死亡7%43%(P<0.001）TRM兩組間無顯著差異Non-myeloablativeTransplantationAuthorConditioningregimenGVHDregimenN(URD)PriorAuto

TRM%CR%Gr2-4aGVHD%ChronicGVHD%OS%(yrs)KrogerMel100/Flu/ATGCSA/MTX17(82)KrogerMel100-140/Flu/ATGCSA/MTX21(21)92440381274(2)MohtyBu/Flu/ATGCSA

MTX41(NR)01724364162(2)PeggsTBI/Flu/AlemtuzumabCSA/MMF20(8)0151025NR71(2)MaloneyTBI-2Gy/FluCSA/MMF54(0)542257456069(4)GerullTBI-2Gy/FluCSA/MMF52(20)01727377041(1.5)HoepfnerTBI-2Gy/FluCSA/MMF19(6)032NR37NR50(2)MaTBI-3Gy/FluCSA/MMF10(0)00306040100(1)GalimbertiTBI-2Gy/Flu;Flu/CyCSA/MMF20(0)202035253058(2)EinseleTBI-2Gy/Flu/CyCSA/MMF/ATG22(15)02327383226(2)LeeTBI-2Gy/Flu/Mel100CSA45(12)123864581336(3)GiraltMel/FluFK/MTX22(9)04132462730(2)Perez-SimonMel/FluCSA/MTX29(NR)102128415160(2)MultipleMyeloma:CurrentTreatment(USA)

Adap