4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》

雙硫侖樣反應(yīng)藥學(xué)部龍小華4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》雙硫侖樣反應(yīng)

雙硫侖是一種戒酒藥物，又稱戒酒硫、雙硫醒，化學(xué)名稱為二硫化四乙基秋蘭姆，分子式C10H20N2S4。

4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》1948年哥本哈根的Jacobsen等人發(fā)現(xiàn)，人體吸收微量雙硫侖后飲酒能引起面部潮紅、頭痛、頭暈、心悸、胸悶、惡心、嘔吐、出汗、呼吸困難等癥狀，稱這種癥狀反應(yīng)為雙硫侖樣反應(yīng)（disulfiram），又稱安塔布司反應(yīng)。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》發(fā)生機(jī)制

乙醇別名酒精，乙醇進(jìn)入體內(nèi)，經(jīng)胃和小腸在0.5-3h內(nèi)完全吸收，10%由呼吸道、尿液和汗液以原形排出，90%經(jīng)肝臟代謝，其中20%通過微粒體乙醇氧化酶轉(zhuǎn)化為乙醛，80%在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，經(jīng)乙醇脫氫酶（ADH）的作用氧化為乙醛，乙醛在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)再經(jīng)乙醛脫氫酶（ALDH）的作用氧化為乙酸和乙醛酶A，乙酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)，進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水排除體外。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》發(fā)生機(jī)制

乙醛脫氫酶（ALDH）是一種呈高度多態(tài)性的四聯(lián)體蛋白，其基因編碼位于12號染色體，為乙醇代謝的關(guān)鍵酶。只有ALDH1和ALDH2是人體肝臟內(nèi)的主要同工酶。ALDH1存在于胞液內(nèi)，而ALDH2存在于線粒體內(nèi)。ALDH2對乙醛的解毒具有重要的生理意義。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》發(fā)生機(jī)制酒精代謝途徑

×

乙醇肝臟CO2和H2O乙醛乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶胃腸吸收三羧酸循環(huán)4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》發(fā)生機(jī)制雙硫侖（乙醛脫氫酶、多巴胺β羥化酶的抑制藥）主要通過阻斷2個(gè)酶系統(tǒng)影響乙醇的代謝：一是雙硫侖主要競爭性抑制肝細(xì)胞線粒體乙醛脫氫酶的活性中心，阻止乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸，致乙醛在體內(nèi)迅速蓄積中毒，血中乙醛血藥濃度升高，且乙醛的毒性約是乙醇的10倍，當(dāng)體內(nèi)乙醛濃度過高時(shí)會(huì)與機(jī)體的蛋白質(zhì)、磷脂、核酸等發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其失去活性，致器官的功能和結(jié)構(gòu)改變，損害多種酶的催化功能，破壞人體代謝平衡，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應(yīng)的癥狀。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》

二是雙硫侖代謝產(chǎn)物二乙基二硫基氨基甲酸酯可抑制多巴胺β羥化酶的活性，導(dǎo)致多巴胺代謝受阻。最終乙醛和多巴胺在體內(nèi)蓄積，刺激肥大細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，致使全身的小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，隨之血管通透性增加，使血漿外滲，引起相對性低血容量及顱內(nèi)壓升高。

同時(shí)血管活性物質(zhì)去甲腎上腺素及腎上腺素的生成減少，引起低血壓。乙醛與多巴胺縮合成四氫罌粟堿，可轉(zhuǎn)化為阿片受體激動(dòng)劑四氫異喹啉從而激活阿片系統(tǒng)，前期表現(xiàn)為興奮狀態(tài)，后期表現(xiàn)為抑制狀態(tài)，致皮質(zhì)下中樞、小腦、延髓血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞相繼受抑制，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸和循環(huán)衰竭。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》酪氨酸多巴脫羥酶多巴苯乙醇胺轉(zhuǎn)甲基酶多巴胺多巴胺β羥化酶去甲腎上腺素酪氨酸羥化酶腎上腺素雙硫侖

—4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》引起因素

在使用與含有具有雙硫侖結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制相同的藥物(如某些頭孢類含有N-甲基硫代四唑基團(tuán))前后使用含有酒精的制品(或接觸酒精)導(dǎo)致體內(nèi)乙醛脫氫酶和多巴胺β-羥化酶功能的障礙，導(dǎo)致乙醛、多巴胺代謝障礙、滯留、蓄積，致使機(jī)體產(chǎn)生一系列的人體生理、病理的應(yīng)激變化，引起的一組典型的雙硫侖樣反應(yīng)臨床綜合征。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》臨床表現(xiàn)

1、反應(yīng)時(shí)間：多在用藥與接觸乙醇制品后5min-1h后出現(xiàn)；

2、表現(xiàn)：面部潮紅、頭暈、頭痛、自控力喪失、幻覺、胡言亂語、言辭不清、眩暈、視物模糊、心悸、胸悶、氣短、惡心、嘔吐、乏力、腹痛、腹瀉、口干及多汗等，嚴(yán)重的或伴有血壓下降或升高、呼吸困難、癲癇、大小便失禁、嗜睡或昏睡、瀕死感、心絞痛、心肌梗死及休克等。3、心電圖異常：竇性心動(dòng)過速、ST-T非特異性改變等。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》雙硫侖樣反應(yīng)的時(shí)間變化其嚴(yán)重程度與用藥劑量和飲酒量成正比關(guān)系，老年人、兒童、肝功能異常者（包括脂肪肝）、心腦血管病及對乙醇敏感者更為嚴(yán)重。具體情況如下：（1）使用有雙硫侖樣反應(yīng)的藥物后飲酒，可早在5min，即出現(xiàn)癥狀，一般多在30min．少數(shù)在1h內(nèi)，很少在1h后才出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。（2）嬰幼兒肝臟代謝乙醇的功能較差，即使較低的乙醇濃度也可出現(xiàn)此類反應(yīng)，一般嬰幼兒應(yīng)用可引起雙硫侖樣反應(yīng)藥物后，應(yīng)在停藥后2-3周，避免飲酒或進(jìn)食含乙醇的食物。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》診斷

雙硫侖樣反應(yīng)目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診只能依靠典型的臨床表現(xiàn)：

①有明確的使用可致雙硫侖樣反應(yīng)的藥物史；

②在用藥后1周內(nèi)飲酒及應(yīng)用含乙醇的食物或藥物，或在飲酒后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)用藥；

③飲酒后5min-1h內(nèi)出現(xiàn)面部潮紅、頭痛、頭暈、胸痛、氣短、嘔吐、出汗、血壓下降、心電圖ST-T改變、休克及心肌缺血等癥狀；

④排除對急性酒精中毒、過敏性休克、解救藥物過敏、心腦血管意外及乙醇和有關(guān)藥物的過敏史等情況；

⑤經(jīng)對癥治療迅速好轉(zhuǎn)。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》分級臨床表現(xiàn)輕度顏面或全身皮膚潮紅．輕度頭昏，心慌。中度頭昏、頭痛、心慌、惡心、嘔吐、發(fā)熱。重度胸痛、呼吸困難、休克甚至意識障礙，大小便失禁。雙硫侖樣反應(yīng)的分級4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》鑒別診斷與乙醇中毒的鑒別與乙醇過敏的鑒別雙硫侖樣反應(yīng)與乙醇中毒有相似之處．極易誤診。鑒別點(diǎn)有：1.攝人乙醇總量多未達(dá)到乙醇平均中毒量75g，僅為平時(shí)飲酒量的1/2或1/10；2.癥狀出現(xiàn)快而重，與平時(shí)乙醇中毒不同；3.癥狀出現(xiàn)與飲酒量和酒的種類無關(guān)。1.雙硫侖樣反應(yīng)平時(shí)無乙醇過敏史，有全身潮紅。乙醇過敏多為局部皮膚潮紅；2.雙硫侖樣反應(yīng)無或很少有皮疹，乙醇過敏可有皮疹；3.雙硫侖樣反應(yīng)無癢感，乙醇過敏有癢感；4.雙硫侖樣反應(yīng)治療后癥狀消失快，乙醇過敏癥狀消失慢。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》致病因素一、具有雙硫侖結(jié)構(gòu)或作用機(jī)制相同的藥物1、頭孢菌素類

有些頭孢菌素類藥物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)上的母核7-氨基頭孢烷酸環(huán)的3位上有共同特點(diǎn)的N-甲基硫代四唑基團(tuán)(MTT)，與雙硫侖有相同的雙硫結(jié)構(gòu)，其與輔酶Ⅰ競爭乙醛脫氫酶的活性中心，引起雙硫侖樣反應(yīng)。如頭孢哌酮（最多見）、頭孢西丁、頭孢甲肟、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢呋辛、頭孢米諾、頭孢地尼、頭孢孟多、頭孢匹胺、拉氧頭孢等。其中以頭孢哌酮致雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)告最多、最敏感，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。

頭孢菌素類頭孢哌酮4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》還有一部分沒有N-甲基硫代四唑基團(tuán)，這部分化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫三嗪側(cè)鏈，在體內(nèi)代謝過程中可產(chǎn)生含有MTT相似產(chǎn)物的頭孢菌素，亦可引起雙硫侖樣反應(yīng)。如頭孢曲松、頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢他啶、頭孢氨芐、頭孢克洛等。

頭孢曲松4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》2、硝基咪唑類

甲硝唑、奧硝唑、替硝唑、塞克硝唑等是由于抑制ALDH活性出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，甲硝唑?yàn)楹蠱TT的藥物，也可引起雙硫侖樣反應(yīng)。

甲硝唑

4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》國外有些研究認(rèn)為甲硝唑?qū)σ胰┟摎涿覆o抑制作用，也不增加Wistar鼠體內(nèi)乙醛的濃度，卻發(fā)現(xiàn)能增加腦內(nèi)5-羥色胺的濃度（而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脫氫酶的同時(shí)，也有此作用），因此認(rèn)為甲硝唑引起的可能是一種“5-羥色胺中毒綜合癥”。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》

3、喹諾酮類

左氧氟沙星注射液、莫西沙星致雙硫侖樣反應(yīng)，具體機(jī)制尚不清楚，可能為導(dǎo)致乙醛脫氫酶和多巴胺β-羥化酶功能的障礙。

左氧氟沙星4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》4、呋喃類呋喃唑酮、呋喃妥因等除了可抑制乙醛脫氫酶、升高血液中5-羥色胺濃度外，還可能抑制單胺氧化酶而使體內(nèi)單胺類濃度升高，從而出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、頭暈、呼吸困難等嚴(yán)重不良反應(yīng)。當(dāng)攝入啤酒等含酪胺較多的飲料時(shí)，酪胺不能被單胺氧化酶代謝而出現(xiàn)心悸、血壓升高等擬交感反應(yīng)。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》

5、降糖藥物

氯磺丙脲、苯乙雙胍、格列齊特、格列本脲、格列吡嗪、妥拉磺脲、胰島素等出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)的機(jī)制較復(fù)雜。乙醇可減緩磺酰脲類的代謝，從而增強(qiáng)它們的作用。另外，磺酰脲類可降低患者對乙醇的耐受性從而引起腹痛、惡心、嘔吐、頭痛及面色潮紅等反應(yīng)，還可能存在其他機(jī)制。6、其他特殊類

酮康唑、氯霉素、別嘌醇、灰黃霉素、利奈唑胺、琥乙紅霉素、異煙肼、復(fù)方磺胺甲噁唑、華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林、水合氯醛、阿米替林等可能抑制ALDH、多巴胺β-羥化酶及單胺氧化酶有關(guān)。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》二、乙醇進(jìn)入人體途徑1、飲用酒制品（最常見）：白酒、啤酒、紅酒、米酒等。2、進(jìn)食含有乙醇的食物：酒心巧克力、醉蟹(螺、蝦)等添加酒精輔料的食物。3、含有乙醇的藥物：復(fù)方甘草液、十滴水、藿香正氣水、氫化可的松注射液、細(xì)辛腦注射液、尼莫地平注射液、伏立康唑凍干粉、血栓通注射液等。4、特殊途徑：酒精擦浴、滴耳、消毒等不同方式通過皮膚吸收；腎動(dòng)脈栓塞術(shù)中使用無水乙醇栓塞劑介入治療；飲酒后哺乳等特殊方式。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》治療措施雙硫侖樣反應(yīng)快速處理方法1.立即停止飲酒，催吐。2.有條件時(shí)洗胃。3.保持呼吸道通暢，清除口腔和鼻腔嘔吐物和分泌物。4.頭偏向一側(cè)，以防嘔吐物堵塞呼吸道引起窒息。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》治療措施入院后應(yīng)積極救治，立即停止可能引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物及停用含乙醇任何制品，積極向患者及家屬告知病情。

對于輕癥者，一般可自行緩解，給予對癥支持治療。重癥患者需及時(shí)給予吸氧及其對癥治療：

1、臥床休息，休克者采取“V”型體位（頭肩部、下肢稍抬高）增加回心血流量；2、保持呼吸道通暢，可給予氧氣吸入4-6L/min，改善組織缺氧情況；3、在3h內(nèi)飲酒者，可催吐、洗胃以減少乙醇吸收。4、立即建立靜脈通道，視病情輕重，肌肉注射異丙嗪25～50mg，地塞米松5-10mg加入5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，補(bǔ)液擴(kuò)容及利尿劑（呋塞米20mg靜推）使用，并根據(jù)病情給予血管活性藥物治療，病情危重、血壓下降者，給予腎上腺素0.5～1.0mg肌內(nèi)注射；血壓不升者給予血管活性藥物（多巴胺20mg）靜脈滴注。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》5、對癥處理：如惡心嘔吐者可肌注鹽酸甲氧氯普安10mg；如嗜睡、意識不清者可給予納洛酮對抗治療；6、床旁備齊急救器械及藥物（如除顫儀、吸痰器、氣管切開及靜脈切開包、呼吸興奮劑、利尿劑等搶救藥品）；7、密切觀察患者神志、體溫、呼吸、意識、脈搏、心率、血壓、尿量及其他臨床變化。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》治療藥物主要有激素、納洛酮、水溶性維生素等。1、糖皮質(zhì)激素：均有抗過敏、抗休克、抗毒作用及抑制免疫作用。地塞米松具有穩(wěn)定溶酶體膜、解毒、抗應(yīng)激等功效。甲潑尼龍救治雙硫侖樣反應(yīng)，見效快，安全，為臨床較佳選擇。2、納洛酮：阿片受體拮抗劑，有阻斷內(nèi)源性嗎啡樣物質(zhì)和外源性阿片受體激動(dòng)劑作用，阻滯和逆轉(zhuǎn)阿片類藥物致使的中樞抑制，而且納洛酮還具有非特異性的催醒作用，使意識恢復(fù)快，醒后癥狀發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)。納美芬安全性方面和臨床治療效果均優(yōu)于納洛酮。3、水溶性維生素：維生素C和B族維生素，在人體為微量物質(zhì)，但在維持細(xì)胞和組織的正常功能方面有重要作用。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》4、其他類藥物:葛根素葛根總黃酮和葛根素有顯著的擴(kuò)張冠脈作用，可使正常和痙攣狀態(tài)的冠脈擴(kuò)張，血管阻力降低，且有β受體阻滯劑的作用，可能是其治療雙硫侖樣反應(yīng)療效的原因，但休克者要補(bǔ)足血容量前提下再使用，心力衰竭者不宜使用。生脈注射液

具有強(qiáng)心，增加冠脈血流量，調(diào)節(jié)血壓，糾正微循環(huán)障礙，改善心肌代謝等作用，地塞米松及生脈注射液聯(lián)合治療雙硫侖樣反應(yīng)有較好的療效。醒腦靜注射液

可能與其治療急性乙醇中毒的作用機(jī)制類似，并且還對雙硫侖樣反應(yīng)患者并發(fā)癥心絞痛、心肌缺血有顯著治療作用。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》護(hù)理措施1、患者就診后邊搶救邊詢問病史，詢問飲酒習(xí)慣，立即使患者取平臥位、吸氧、測生命體征并記錄。2、對原有心腦血管疾病患者同時(shí)給予心電監(jiān)護(hù)，觀察心率、心律的變化。密切觀察患者神志、體溫、脈搏、呼吸、血壓、尿量及其他臨床變化，并做好病情動(dòng)態(tài)的護(hù)理記錄。3、對確診為雙硫侖樣反應(yīng)的患者也應(yīng)作心電圖、血常規(guī)、電解質(zhì)檢查，以排除多種疾病共存而延誤治療。注意監(jiān)測血鉀、血鎂濃度，及時(shí)糾正低血鉀、低血鎂。注意：不可使用氫化可的松等含乙醇的藥物治療。4、因起病突然，癥狀明顯，患者及家屬均有緊張、恐懼心理。護(hù)士應(yīng)安慰患者，勸慰家屬，向其說明病因，介紹成功的病例，做好心理疏導(dǎo)工作，使其能積極配合治療及護(hù)理。5、一般情況下，4h～12h癥狀逐漸緩解。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》預(yù)防措施醫(yī)生應(yīng)把好源頭關(guān)首先醫(yī)生是為患者選用藥物，履行告知義務(wù)的第一責(zé)任人。要求醫(yī)生在開處方前，自己要熟知哪些藥物可引起雙硫侖樣反應(yīng)，并要詳細(xì)詢問患者有無飲酒的生活習(xí)慣，近1周內(nèi)有無飲酒史，平時(shí)的社會(huì)應(yīng)酬情況，然后合理選用藥物。若選用的是可能發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的藥物，不僅要給患者宣教到位，如用藥期間及停藥后10天內(nèi)不要飲酒和（或）食用含酒精類食物、飲料等，還要在病歷本上寫清楚。避免使用含有乙醇的藥物如：復(fù)方甘草合劑、復(fù)合維生素B溶液、藿香正氣水、氫化可的松注射液、氯霉素注射液、75％外用消毒酒精等。

一些特殊人群如老年人、兒童、肝功能異常者、心腦血管疾病患者更應(yīng)注意。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》護(hù)士應(yīng)進(jìn)一步宣教強(qiáng)化1）責(zé)任到班，強(qiáng)化宣教責(zé)任落實(shí)到接診護(hù)士。要求接診護(hù)士對注射此類藥物的患者口頭再次宣教。要求輸液護(hù)士在執(zhí)行輸液時(shí)，告知藥物情況后，反問患者用此藥應(yīng)注意什么，根據(jù)患者的反應(yīng)情況了解其對宣教內(nèi)容的掌握情況。未掌握的再此強(qiáng)化宣教。2）注重對家屬的宣教此類藥物對禁酒時(shí)間長，停藥后還要禁酒10天，為了防止患者遺忘和自我約束能力差，所以針對家屬的宣教非常重要，會(huì)起到很好的監(jiān)督和配合作用。護(hù)士自己注意：1.不要用含有乙醇的藥物進(jìn)行皮膚消毒或乙醇擦浴降溫，注射胰島素皮膚消毒盡量不用酒精。2.吸氧氣的過濾瓶中不能加入乙醇。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》提高醫(yī)務(wù)人員的自我保護(hù)意識1、教育醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)責(zé)任心，切實(shí)履行告知義務(wù)，保證患者的用藥安全。2、注重文字證據(jù)。醫(yī)護(hù)人員在醫(yī)囑、護(hù)理記錄單、醫(yī)患溝通記錄、出院記錄上因注意是否清楚記錄已完善履行防止及告知“雙硫侖樣反應(yīng)”發(fā)生的義務(wù)。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》病例

病例1：患者，男，63歲。因“發(fā)熱、咳嗽2d”就診。診斷：急性支氣管炎。給予注射用頭孢哌酮鈉靜脈滴注?；颊哂诘?天晚餐時(shí)飲啤酒約300ml，10min后即感頭暈、劇烈頭痛、惡心、胸悶、心悸、呼吸困難，來院急診。體檢：神志清，煩躁不安，結(jié)膜充血，顏面、頸部、軀干皮膚潮紅，少量出汗，血壓：90/60mmHg，心率：112/min，心電圖：竇性心動(dòng)過速。診斷：雙硫侖樣反應(yīng)。囑患者立即平臥，給予吸氧，迅速開通兩條靜脈通道，地塞米松10mg加入5%葡萄糖注射液500ml，靜脈滴注5%葡萄糖注射液500ml。10min后患者自覺胸悶緩解，心率降至88/min，30min后癥狀明顯改善，心率：75/min，血壓：110/75mmHg，4h后癥狀消失，繼續(xù)觀察2d后痊愈出院。4.3《雙硫侖樣反應(yīng)》病例2：男，65歲。主因出現(xiàn)腰痛、血尿1周入院。既往史：肝硬化、慢性肝性腦病，肝硬化失代償期。行雙腎CT檢查示右腎占位性病變，考慮腎癌。人院后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫37．8℃，咳嗽、咳痰，x線檢查示肺紋理增粗，考慮氣管炎。給予頭孢呋辛鈉5g/d靜脈滴注5d，癥狀好轉(zhuǎn)。行右腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，阻斷腫瘤血供。采用超液化碘油20mI+無水乙醇20ml制成栓塞劑注入腎動(dòng)脈，注入約2ml時(shí)患者突然出現(xiàn)意識喪失，呼吸減慢，顏面部及口唇嚴(yán)重發(fā)紺，舌后墜，血壓60/40mmHg，心率49次/min，脈搏氧飽和度0.40。立即給予氣管插管，氣囊輔助呼吸，予大劑量維生素C、抗組胺(異丙嗪)、抗休克(多巴