長效在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用課件

津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控JImmunol2015造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控JImmunol2015中性粒細胞發(fā)育過程及G-CSF作用機制260receptorspercell200

receptorspercell60receptorspercella.促進粒祖細胞增殖分化b.縮短粒祖細胞成熟時間c.促進邊緣池中性粒細胞的釋放d.增強循環(huán)池成熟中性粒細胞的生存能力及功能中性粒細胞發(fā)育過程及G-CSF作用機制260recepto內(nèi)源G-CSF重組G-CSF5-7天7-10天4-5天干細胞粒系祖細胞前期細胞有絲分裂后細胞1天AdaptedfromDexterTM,TestaNG.HaematiopoeticGrowthFactors.1990時間外周血循環(huán)中性粒細胞外周血循環(huán)中性粒細胞G-CSF的作用內(nèi)源重組5-7天7-10天4-5天干細胞粒系祖細胞前期髓細胞對化療和G-CSF的敏感性expertRev.anticancerTher.11(8),1303-1313(2011)髓細胞對化療和G-CSF的敏感性expertRev.anG-CSF最佳的使用時間點G-CSF最佳的使用時間點普通和聚乙二醇化G-CSF的分子結(jié)構(gòu)分子量18.8

KDa38.8

KDa半衰期3.5小時47小時主要清除方式腎中性粒細胞注射方式多次注射每周期注射普通和聚乙二醇化G-CSF的分子結(jié)構(gòu)分子量18.8KDa3中位ANC走勢曲線HolmesFA,etal.AnnOncol2002;13:903中位ANC走勢曲線HolmesFA,etal.AnnAdaptedfromBruggerW,etal.CritRevOncolHematol.2009.PEG-rhG-CSF縮短中性粒細胞減少的深度和持續(xù)時間AdaptedfromBruggerW,etal.劑量HolmesFA,etal.AnnOncol2002;13:903劑量HolmesFA,etal.AnnOncolG-CSF的適應(yīng)證預(yù)防性使用初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺，接受密集化療)次級預(yù)防(維持劑量強度)治療性使用造血干細胞動員G-CSF的適應(yīng)證預(yù)防性使用初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺)初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺)發(fā)熱性粒缺的危害發(fā)熱性粒缺的危害降低發(fā)熱性粒缺的比較(薈萃分析)CooperKL,etal.BMCCancer2011;11:404降低發(fā)熱性粒缺的比較(薈萃分析)CooperKL,et初級預(yù)防(NCCN指南)初級預(yù)防(NCCN指南)指南匯總指南匯總NHL方案(FNRisk>20%)NHL方案(FNRisk>20%)前瞻性隨機對照研究復發(fā)/難治性NHL或HL(n=60)主要終點：4度粒缺的持續(xù)時間(第1周期)次要終點：4度粒缺的持續(xù)時間(后續(xù)周期)ANC恢復時間、發(fā)熱性粒缺發(fā)生率ESHAP方案解救化療普通G-CSF劑量:5ug/kg/d(n=31)聚乙二醇化G-CSF劑量:100ug/kg(n=29)VoseJM,etal.JClinOncol2003;21:514前瞻性隨機對照研究復發(fā)/難治性NHL或HL(n=60結(jié)果VoseJM,etal.JClinOncol2003;21:514結(jié)果VoseJM,etal.JClinOncol初級預(yù)防(接受密集化療)初級預(yù)防(接受密集化療)長效G-CSF在R-CHOP-14方案中的應(yīng)用長效G-CSF在R-CHOP-14方案中的應(yīng)用研究概述50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療方案：第1天利妥昔單抗(375mg/m2)

第2天CHOP(標準劑量)

第3天聚乙二醇化G-CSF(6mg)結(jié)果：化療按時率：92%CTX和ADM劑量強度：95%4度粒缺周期數(shù)：19%發(fā)熱性粒缺周期數(shù)：4%；患者比例：16%BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496研究概述50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療B治療延遲BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496治療延遲BrusamolinoE,etal.Haem次級預(yù)防(維持劑量強度)次級預(yù)防(維持劑量強度)次級預(yù)防(NCCN指南)次級預(yù)防(NCCN指南)劑量強度的重要性95例DLBCL患者接受CHOP方案的化療分析平均相對劑量強度(ARDI)對于總生存的影響所有患者CR患者EpelbaumR,etal.Cancer1990;66:1124劑量強度的重要性95例DLBCL患者接受CHOP方案的化療所劑量強度的重要性152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的化療分析平均相對劑量強度(ARDI)對于預(yù)后的影響HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897劑量強度的重要性152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的根據(jù)IPI的分層分析IPI(低危+低中危)IPI(高中危+高危)HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897根據(jù)IPI的分層分析IPI(低危+低中危)IPI(高中危影響劑量強度的因素HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897影響劑量強度的因素HirakawaT,etal.An維持劑量強度（NCCN

ASCO

EORTC）在劑量密集或劑量強度化療有生存益處的情況下，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF作為支持。若已知減少化療劑量強度或密度與預(yù)后不良相關(guān)，應(yīng)使用初始G-CSF預(yù)防，以使化療得以維持。EuropeanJournalofCancer42(2006)2433–2453維持劑量強度（NCCNASCOEORTC）在劑量密集或劑國產(chǎn)長效G-CSF(津優(yōu)力)預(yù)防性支持CHOP為基礎(chǔ)方案在NHL中的應(yīng)用國產(chǎn)長效G-CSF(津優(yōu)力)預(yù)防性支持CHOP為基礎(chǔ)方案在NCHOP-21方案導致的粒缺周期數(shù)年齡中位G-CSF預(yù)防3-4粒缺(%)FN(%)GELA98.5860-80NRNRNRNRLNH03-6B860-8070可選6518LNH03-2B818-5948NR649UK8>1861可選6011JPN-FL618-7054否9715FUCC-ADM50618-7552否8227FUCC-EPI70618-7553否7417CHOP-21方案導致的粒缺周期數(shù)年齡中位G-CSF預(yù)防3-研究設(shè)計時間：2013年3月-2015年5月主要入組標準接受標準CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者接受初級預(yù)防(年齡≥65歲、基線白細胞低于4.0)接受津優(yōu)力次級預(yù)防，同時未進行化療藥物減量主要觀察指標預(yù)防后出現(xiàn)終點事件(4度粒缺或FN)的發(fā)生率預(yù)防后化療藥物減量的發(fā)生率研究設(shè)計時間：2013年3月-2015年5月患者資料(初級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)22性別

男1672.7

女627.3年齡，中位68(35-80)<65836.4≥651463.6病理類型DLBCL2090.9FL14.5SLL14.5人數(shù)%總數(shù)22分期I/II期1150.0III/IV期1150.0化療方案R-CHOP2090.9O-CHOP29.1患者資料(初級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)22性別男1672.7人數(shù)%總數(shù)45性別

男2760.0

女1840.0年齡，中位55(22-76)<653986.7≥65613.3病理類型DLBCL3680.0FL511.1MCL24.4PTCL12.2MZL12.2人數(shù)%總數(shù)45分期I/II期2657.8III/IV期1942.2化療方案R-CHOP3577.8O-CHOP511.1CHOP511.14度粒缺/FN出現(xiàn)周期13475.62613.3348.9412.2患者資料(次級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)45性別男2760.0女1840.0年分析結(jié)果(初級預(yù)防)初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22治療情況

治療結(jié)束22100

治療中00接受預(yù)防次數(shù)

中位4(1-6)1-2627.33-41150.0

＞5522.7初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22預(yù)防后第1周期4度粒缺/FN731.8預(yù)防后全程4度粒缺/FN1150.0減量發(fā)生率第1周期29.1全程731.8初級預(yù)防效果

無終點事件1150.0

無化療減量1568.2分析結(jié)果(初級預(yù)防)初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22治療情況治分析結(jié)果(次級預(yù)防)次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45預(yù)防后第1周期4度粒缺/FN1124.4預(yù)防后全程4度粒缺/FN1840.0減量發(fā)生率第1周期817.8全程1533.3次級預(yù)防效果

無終點事件2760.0

無化療減量3066.7次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45治療情況

治療結(jié)束45100

治療中00接受預(yù)防次數(shù)

中位3(1-7)1-21533.33-42964.4

＞512.2分析結(jié)果(次級預(yù)防)次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45預(yù)防后第1周期試驗小結(jié)本研究針對接受CHOP方案的NHL患者，回顧性分析了津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防的效果結(jié)果顯示，無論是初級還是次級預(yù)防，半數(shù)以上的患者沒有發(fā)生4度粒缺或FN，三分之二以上的患者在后續(xù)的治療沒有進行化療藥物減量津優(yōu)力主要的毒性為骨骼酸痛，絕大部分為1-2級，能夠被非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥控制結(jié)論：津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防療效確切，值得臨床推薦試驗小結(jié)本研究針對接受CHOP方案的NHL患者，回顧性分析了聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液（津優(yōu)力?）臨床系列研究結(jié)果報告

課題編號：2013X09104007研究目的：考察津優(yōu)力在多個化療周期的療效和安全性，評價腫瘤患者使用的利益與風險關(guān)系，指導臨床規(guī)范用藥。聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液課題編號：2013X0910實驗設(shè)計：多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究津優(yōu)力使用方法：化療結(jié)束后48小時皮下注射津優(yōu)力，≥45kg者6mg/次，＜45kg者3mg/次，每個化療周期注射一次。主要患者基本情況KPS評分88.54（±7.49）ANC平均值×109/L）4.45（±3.15）淋巴瘤類型

霍奇金淋巴瘤n（%）32(7.80)非霍奇金淋巴瘤n（%）

378(92.20)既往腫瘤治療

否n（%）181(44.25)是n（%）227(55.50)化療方案例數(shù)CEOP131CHOP75CTOP70ICE20EPOCH17ESHAP13GDP12ABVD4其他68化療方案應(yīng)用表PEG-rhG-CSF在淋巴瘤領(lǐng)域的IV期研究需多周期化療的淋巴瘤患者

N=410實驗設(shè)計：多中心、開放、單臂Ⅳ期臨床研究津優(yōu)力使用方法：化療初級預(yù)防次級預(yù)防篩選期，Ⅳ度ANC減少癥發(fā)生率64.77%。使用津優(yōu)力后每個治療期療效相似，均顯著下降。使用津優(yōu)力后，后續(xù)治療周期Ⅲ/ⅣANC減少癥發(fā)生率與第一周期相比明顯下降。ANC減少癥發(fā)生率（3/4級）22.98%13.11%12.50%14.08%64.77%19.32%19.05%20.75%

初級預(yù)防使用PEG-rhG-CSF療效優(yōu)于次級預(yù)防初級預(yù)防次級預(yù)防篩選期，Ⅳ度ANC減少癥發(fā)生率64.7

次級預(yù)防篩選期，F(xiàn)N發(fā)生率為15.9%，初級預(yù)防第一周期為5.18%。后續(xù)治療周期FN發(fā)生率都顯著降低。初級預(yù)防使用津優(yōu)力，F(xiàn)N發(fā)生率低于次級預(yù)防。各治療周期FN發(fā)生率次級預(yù)防篩選期，F(xiàn)N發(fā)生率為15.9%，初級預(yù)防第一周期為Ⅳ期臨床研究不良反應(yīng)

不良反應(yīng)

(SS，N=410)發(fā)生例數(shù)

發(fā)生例次

毒性分級

發(fā)生率（%）

骨痛

1520輕度

3.664中度

1重度

乏力

22

0.49發(fā)熱11

0.24多周期使用津優(yōu)力，耐受性良好,安全性良好。Ⅳ期臨床研究不良反應(yīng)不良反應(yīng)(SS，N=41總結(jié)G-CSF的應(yīng)用在淋巴瘤的支持治療中占有很重要的地位維持一定的化療劑量強度和密度對于療效至關(guān)重要降低發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率對于保障化療的安全性和有效性具有現(xiàn)實意義聚乙二醇化G-CSF在淋巴瘤的初級和次級預(yù)防中應(yīng)用前景廣泛，具有普通G-CSF無法比擬的方便性總結(jié)G-CSF的應(yīng)用在淋巴瘤的支持治療中占有很重要的地位謝謝！謝謝！津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用津優(yōu)力在淋巴瘤化療中的支持應(yīng)用造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控JImmunol2015造血功能受調(diào)控因子的調(diào)控JImmunol2015中性粒細胞發(fā)育過程及G-CSF作用機制260receptorspercell200

receptorspercell60receptorspercella.促進粒祖細胞增殖分化b.縮短粒祖細胞成熟時間c.促進邊緣池中性粒細胞的釋放d.增強循環(huán)池成熟中性粒細胞的生存能力及功能中性粒細胞發(fā)育過程及G-CSF作用機制260recepto內(nèi)源G-CSF重組G-CSF5-7天7-10天4-5天干細胞粒系祖細胞前期細胞有絲分裂后細胞1天AdaptedfromDexterTM,TestaNG.HaematiopoeticGrowthFactors.1990時間外周血循環(huán)中性粒細胞外周血循環(huán)中性粒細胞G-CSF的作用內(nèi)源重組5-7天7-10天4-5天干細胞粒系祖細胞前期髓細胞對化療和G-CSF的敏感性expertRev.anticancerTher.11(8),1303-1313(2011)髓細胞對化療和G-CSF的敏感性expertRev.anG-CSF最佳的使用時間點G-CSF最佳的使用時間點普通和聚乙二醇化G-CSF的分子結(jié)構(gòu)分子量18.8

KDa38.8

KDa半衰期3.5小時47小時主要清除方式腎中性粒細胞注射方式多次注射每周期注射普通和聚乙二醇化G-CSF的分子結(jié)構(gòu)分子量18.8KDa3中位ANC走勢曲線HolmesFA,etal.AnnOncol2002;13:903中位ANC走勢曲線HolmesFA,etal.AnnAdaptedfromBruggerW,etal.CritRevOncolHematol.2009.PEG-rhG-CSF縮短中性粒細胞減少的深度和持續(xù)時間AdaptedfromBruggerW,etal.劑量HolmesFA,etal.AnnOncol2002;13:903劑量HolmesFA,etal.AnnOncolG-CSF的適應(yīng)證預(yù)防性使用初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺，接受密集化療)次級預(yù)防(維持劑量強度)治療性使用造血干細胞動員G-CSF的適應(yīng)證預(yù)防性使用初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺)初級預(yù)防(預(yù)防發(fā)熱性粒缺)發(fā)熱性粒缺的危害發(fā)熱性粒缺的危害降低發(fā)熱性粒缺的比較(薈萃分析)CooperKL,etal.BMCCancer2011;11:404降低發(fā)熱性粒缺的比較(薈萃分析)CooperKL,et初級預(yù)防(NCCN指南)初級預(yù)防(NCCN指南)指南匯總指南匯總NHL方案(FNRisk>20%)NHL方案(FNRisk>20%)前瞻性隨機對照研究復發(fā)/難治性NHL或HL(n=60)主要終點：4度粒缺的持續(xù)時間(第1周期)次要終點：4度粒缺的持續(xù)時間(后續(xù)周期)ANC恢復時間、發(fā)熱性粒缺發(fā)生率ESHAP方案解救化療普通G-CSF劑量:5ug/kg/d(n=31)聚乙二醇化G-CSF劑量:100ug/kg(n=29)VoseJM,etal.JClinOncol2003;21:514前瞻性隨機對照研究復發(fā)/難治性NHL或HL(n=60結(jié)果VoseJM,etal.JClinOncol2003;21:514結(jié)果VoseJM,etal.JClinOncol初級預(yù)防(接受密集化療)初級預(yù)防(接受密集化療)長效G-CSF在R-CHOP-14方案中的應(yīng)用長效G-CSF在R-CHOP-14方案中的應(yīng)用研究概述50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療方案：第1天利妥昔單抗(375mg/m2)

第2天CHOP(標準劑量)

第3天聚乙二醇化G-CSF(6mg)結(jié)果：化療按時率：92%CTX和ADM劑量強度：95%4度粒缺周期數(shù)：19%發(fā)熱性粒缺周期數(shù)：4%；患者比例：16%BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496研究概述50例DLBCL接受了R-CHOP-14方案的治療B治療延遲BrusamolinoE,etal.Haematologica2006;91:496治療延遲BrusamolinoE,etal.Haem次級預(yù)防(維持劑量強度)次級預(yù)防(維持劑量強度)次級預(yù)防(NCCN指南)次級預(yù)防(NCCN指南)劑量強度的重要性95例DLBCL患者接受CHOP方案的化療分析平均相對劑量強度(ARDI)對于總生存的影響所有患者CR患者EpelbaumR,etal.Cancer1990;66:1124劑量強度的重要性95例DLBCL患者接受CHOP方案的化療所劑量強度的重要性152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的化療分析平均相對劑量強度(ARDI)對于預(yù)后的影響HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897劑量強度的重要性152例DLBCL患者接受R-CHOP方案的根據(jù)IPI的分層分析IPI(低危+低中危)IPI(高中危+高危)HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897根據(jù)IPI的分層分析IPI(低危+低中危)IPI(高中危影響劑量強度的因素HirakawaT,etal.AnnHematol2010;89:897影響劑量強度的因素HirakawaT,etal.An維持劑量強度（NCCN

ASCO

EORTC）在劑量密集或劑量強度化療有生存益處的情況下，應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF作為支持。若已知減少化療劑量強度或密度與預(yù)后不良相關(guān)，應(yīng)使用初始G-CSF預(yù)防，以使化療得以維持。EuropeanJournalofCancer42(2006)2433–2453維持劑量強度（NCCNASCOEORTC）在劑量密集或劑國產(chǎn)長效G-CSF(津優(yōu)力)預(yù)防性支持CHOP為基礎(chǔ)方案在NHL中的應(yīng)用國產(chǎn)長效G-CSF(津優(yōu)力)預(yù)防性支持CHOP為基礎(chǔ)方案在NCHOP-21方案導致的粒缺周期數(shù)年齡中位G-CSF預(yù)防3-4粒缺(%)FN(%)GELA98.5860-80NRNRNRNRLNH03-6B860-8070可選6518LNH03-2B818-5948NR649UK8>1861可選6011JPN-FL618-7054否9715FUCC-ADM50618-7552否8227FUCC-EPI70618-7553否7417CHOP-21方案導致的粒缺周期數(shù)年齡中位G-CSF預(yù)防3-研究設(shè)計時間：2013年3月-2015年5月主要入組標準接受標準CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者接受初級預(yù)防(年齡≥65歲、基線白細胞低于4.0)接受津優(yōu)力次級預(yù)防，同時未進行化療藥物減量主要觀察指標預(yù)防后出現(xiàn)終點事件(4度粒缺或FN)的發(fā)生率預(yù)防后化療藥物減量的發(fā)生率研究設(shè)計時間：2013年3月-2015年5月患者資料(初級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)22性別

男1672.7

女627.3年齡，中位68(35-80)<65836.4≥651463.6病理類型DLBCL2090.9FL14.5SLL14.5人數(shù)%總數(shù)22分期I/II期1150.0III/IV期1150.0化療方案R-CHOP2090.9O-CHOP29.1患者資料(初級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)22性別男1672.7人數(shù)%總數(shù)45性別

男2760.0

女1840.0年齡，中位55(22-76)<653986.7≥65613.3病理類型DLBCL3680.0FL511.1MCL24.4PTCL12.2MZL12.2人數(shù)%總數(shù)45分期I/II期2657.8III/IV期1942.2化療方案R-CHOP3577.8O-CHOP511.1CHOP511.14度粒缺/FN出現(xiàn)周期13475.62613.3348.9412.2患者資料(次級預(yù)防)人數(shù)%總數(shù)45性別男2760.0女1840.0年分析結(jié)果(初級預(yù)防)初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22治療情況

治療結(jié)束22100

治療中00接受預(yù)防次數(shù)

中位4(1-6)1-2627.33-41150.0

＞5522.7初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22預(yù)防后第1周期4度粒缺/FN731.8預(yù)防后全程4度粒缺/FN1150.0減量發(fā)生率第1周期29.1全程731.8初級預(yù)防效果

無終點事件1150.0

無化療減量1568.2分析結(jié)果(初級預(yù)防)初級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)22治療情況治分析結(jié)果(次級預(yù)防)次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45預(yù)防后第1周期4度粒缺/FN1124.4預(yù)防后全程4度粒缺/FN1840.0減量發(fā)生率第1周期817.8全程1533.3次級預(yù)防效果

無終點事件2760.0

無化療減量3066.7次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45治療情況

治療結(jié)束45100

治療中00接受預(yù)防次數(shù)

中位3(1-7)1-21533.33-42964.4

＞512.2分析結(jié)果(次級預(yù)防)次級預(yù)防人數(shù)%總數(shù)45預(yù)防后第1周期試驗小結(jié)本研究針對接受CHOP方案的NHL患者，回顧性分析了津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防的效果結(jié)果顯示，無論是初級還是次級預(yù)防，半數(shù)以上的患者沒有發(fā)生4度粒缺或FN，三分之二以上的患者在后續(xù)的治療沒有進行化療藥物減量津優(yōu)力主要的毒性為骨骼酸痛，絕大部分為1-2級，能夠被非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥控制結(jié)論：津優(yōu)力作為初級和次級預(yù)防療效確切，值得臨床推薦試驗小結(jié)本研究針對接受CHOP方案的NHL患者，回顧性分析了聚乙二醇化人粒細胞刺激因子注射液（津優(yōu)力?）臨床系列研究結(jié)果報告

課題編號：2013X09104007研究目的：考察津優(yōu)力在多個化療周期的療效和安全性，評價腫瘤