糖尿病口服降糖藥選擇培訓(xùn)課件

1、糖尿病治療五駕馬車1糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022糖尿病治療五駕馬車1糖尿病口服降糖藥選擇10/3/2022細胞功能時間 (年)診斷 生活方式干預(yù) 口服降糖藥物 基礎(chǔ)胰島素 每日二次胰島素 基礎(chǔ)-餐時胰島素預(yù)混胰島素或 隨著細胞功能減退需不斷調(diào)整治療方案GLP-1RA或 2糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022細胞功能時間 (年)診斷 生活方式干預(yù) 口服降糖藥物 基礎(chǔ)2型糖尿病的治療方案中國糖尿病防治指南（2013版）3糖尿病口服降糖藥選擇10/8/20222型糖尿病的治療方案中國糖尿病防治指南（2013版）3糖尿ADA-EASD立場聲明：藥物選擇要綜合考慮五大因素藥物選擇考慮順序：療

2、效(HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)花費4糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022ADA-EASD立場聲明：藥物選擇要綜合考慮五大因素藥物選傳統(tǒng)治療往往帶來副作用體重增加低血糖發(fā)生增加心血管事件5糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022傳統(tǒng)治療往往帶來副作用體重增加5糖尿病口服降糖藥選擇10/32型糖尿病的藥物治療脂肪組織腸道肌肉肝臟高血糖癥-葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖胰腺磺脲類格列奈類胰島素二甲雙胍噻唑烷二酮類葡萄糖攝取胰島素分泌受損肝糖生成增加二甲雙胍噻唑烷二酮類葡萄糖攝取噻唑烷二酮類升高降低GLP-1/DPP-4抑制劑降糖藥的作用部位GIP：葡萄糖依賴型促胰島素多肽GLP-1:胰高血糖素樣肽-1D

3、PP-4：二肽基肽酶-46糖尿病口服降糖藥選擇10/8/20222型糖尿病的藥物治療脂肪腸道肌肉肝臟高血糖癥-葡萄糖苷酶傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療2Contents7糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療2Contents7糖尿傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類 促泌劑針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收8糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗8糖尿病口Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:72

4、1雙胍類藥物增加胰島素敏感性種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化減少小腸葡萄糖的吸收不刺激胰島素分泌9糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022Joslins Diabetes Mellitus.200二甲雙胍作為首選治療的原因近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究證明二甲雙胍對體重正常者也有良好的療效因此，參考了IDF的指南，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上首選二甲雙胍，如不能達標(biāo)再采取進一步的措施。如果沒有二甲雙胍的禁忌癥，該藥物應(yīng)該一直保留在糖尿病的治療方案中。同時也考慮到部分患者如消瘦，有

5、胃腸道反應(yīng)等因素，不適合用二甲雙胍的患者，可以選擇其他藥物。10糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022二甲雙胍作為首選治療的原因近年來我國2型糖尿病患病率明顯增高Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722雙胍類藥物綜述長處：降糖能力強、有助于降低體重一些臨床研究顯示二甲雙胍有心血管保護作用、減少腫瘤發(fā)生趨勢不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)： 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，缺氧性狀態(tài)、心肺、肝腎功能不全的患者 為尤，服用苯乙雙胍的患者相對多見長期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在葉酸和維生素 B12吸收不良11糖尿病口服降糖藥選擇10/8/

6、2022Joslins Diabetes Mellitus.200二甲雙胍的禁忌癥需要藥物治療的充血性心力衰竭患者膿毒血癥或其他組織灌注下降的急性疾病腎功能下降：肌酐清除率45ml/min年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用靜脈注射造影劑期間肝臟疾患長期酗酒者12糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022二甲雙胍的禁忌癥需要藥物治療的充血性心力衰竭患者12糖尿病口噻唑烷二酮類 （TZD）藥物噻唑烷二酮類 (TZD)或格列酮類藥物胰島素增敏劑 主要通過抑制胰島素抵抗發(fā)揮作用亦稱為過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR-) 激動劑口服藥物，每日1次，與食物同服或分開服用20世紀90年代研發(fā)

7、 臨床上使用的兩種噻唑烷二酮類藥物：吡格列酮 (艾可拓, 武田制藥) 羅格列酮 (文迪雅,葛蘭素史克制藥)13糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022噻唑烷二酮類 （TZD）藥物噻唑烷二酮類 (TZD)或格列酮噻唑烷二酮類藥物 優(yōu)點和缺點 優(yōu)點缺點直接改善胰島素抵抗，在某種程度上改善降低的細胞功能減少胰島素用量每日1次，與食物同服或分開服用與二甲雙胍或SU聯(lián)用，或與二者聯(lián)用與嚴重不良事件相關(guān)，包括水腫、體重增加、心力衰竭和骨折與糖尿病相關(guān)終點的風(fēng)險下降無關(guān)與心肌梗死和心血管原因死亡風(fēng)險增加相關(guān)羅格列酮不應(yīng)與胰島素聯(lián)用治療前和治療期間必須監(jiān)測肝酶FDA規(guī)定羅格列酮/含羅格列酮藥物僅能用于以下兩種情

8、況：已經(jīng)在使用此類藥物的患者其他藥物控制血糖效果不佳，詢問醫(yī)生后不愿意使用含吡格列酮藥物的患者2010中國糖尿病防治指南討論版：安全性尚存在爭議，使用嚴格限制。對于未使用過的患者，只能在使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標(biāo)情況下才可考慮使用。對于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評估心血管疾病風(fēng)險，權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥14糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022噻唑烷二酮類藥物 優(yōu)點和缺點 優(yōu)點缺點直接改善胰島素抵傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類 促泌劑針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收15糖尿病口服降糖藥選

9、擇10/8/2022傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗15糖尿病磺脲類藥物磺脲類藥物 (SU)自20世紀50年代開始使用20世紀70年代推出了第二代磺脲類藥物改善了不良事件狀況，藥物相互作用也更少通用名專用名原研生產(chǎn)商格列苯脲(在美國為優(yōu)降糖)達安遼 片劑賽諾菲安萬特格列齊特達美康 MR達美康 片劑施維雅格列美脲亞莫利片劑賽諾菲安萬特格列吡嗪瑞易寧XL輝瑞美吡噠片劑法瑪西亞格列喹酮糖適平 片劑賽諾菲安萬特16糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022磺脲類藥物磺脲類藥物 (SU)自20世紀50年代開始使用通用磺脲類 作用機制葡萄糖葡萄糖激酶胰島素原生物合成腎上腺素受體受體葡萄糖代謝胰

10、島素去極化Ca2+通道Ca2+敏感蛋白胞吐作用磺脲類藥物瑞格列奈那格列奈琥珀酸酯2腎上腺素受體拮抗劑胰島素PDE抑制劑SUR1Kir 6.2KATP通道GLP-1艾塞那肽磺脲類藥物通過刺激胰腺細胞促進胰島素的分泌GIP-2：葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-217糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022磺脲類 作用機制葡萄糖葡萄糖激酶胰島素原腎上腺素受體葡萄磺脲類藥物 適應(yīng)癥和用法用量適應(yīng)癥SU適用于僅使用飲食、運動、減輕體重血糖控制不佳的2型糖尿病病人胰島細胞有一定的分泌功能，且無嚴重并發(fā)癥可作為單藥治療，或與其他口服糖尿病藥或胰島素聯(lián)用藥物用法用量格列美脲(亞莫利)的起始劑量是每日1mg，或每天1片如果達到良

11、好控制，該劑量可用作維持治療劑量。如果控制不理想，可根據(jù)血糖控制情況逐步增加用藥劑量，至每日2mg、3mg或4mg，每次間隔1-2周最大推薦劑量 為 6mg/日18糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022磺脲類藥物 適應(yīng)癥和用法用量適應(yīng)癥SU適用于僅使用飲食、磺脲類藥物 禁忌癥和耐受性禁忌癥胰島素依賴型 (即1型)糖尿病糖尿病昏迷酮癥酸中毒重度腎功能或肝功能不全對SU或輔料產(chǎn)生超敏反應(yīng)妊娠期哺乳期如果出現(xiàn)重度腎功能或肝功能不全，需換用胰島素安全性和耐受性與低血糖癥相關(guān)與體重增加相關(guān)19糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022磺脲類藥物 禁忌癥和耐受性禁忌癥胰島素依賴型 (即1型)磺脲類藥物 優(yōu)點和

12、缺點優(yōu)點缺點快速有效達到血糖控制與飲食和運動療法相比，可顯著降低糖尿病相關(guān)終點危險不良事件發(fā)生率較低每日1次服用（亞莫利）可與其他口服糖尿病藥和胰島素聯(lián)用與體重增加和低血糖癥相關(guān)大多數(shù)患者無法達到長期血糖控制20糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022磺脲類藥物 優(yōu)點和缺點優(yōu)點缺點快速有效達到血糖控制與體重餐時血糖調(diào)節(jié)劑 格列奈類藥物餐時血糖調(diào)節(jié)劑，20世紀90年代推出：胰島素促分泌劑-促進細胞釋放胰島素與磺脲類藥物相比，作用更迅速，作用時間也更短與磺脲類藥物給藥時間不同 - 針對高血糖的不同方面目前可用的兩種餐時血糖調(diào)節(jié)劑：瑞格列奈片(孚來迪，江蘇豪森)那格列奈片(唐力, 諾華制藥)21糖尿病

13、口服降糖藥選擇10/8/2022餐時血糖調(diào)節(jié)劑 格列奈類藥物餐時血糖調(diào)節(jié)劑，20世紀90餐時血糖調(diào)節(jié)劑 作用機制餐時血糖調(diào)節(jié)劑的作用機制與磺脲類藥物非常相似，但作用更為迅速、時間更短，且相對依賴葡萄糖瑞格列奈細胞鉀通道阻斷瑞格列奈胰島素分泌鈣通道開放，鈣通道內(nèi)流22糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022餐時血糖調(diào)節(jié)劑 作用機制餐時血糖調(diào)節(jié)劑的作用機制與磺脲類餐時血糖調(diào)節(jié)劑 禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分產(chǎn)生超敏反應(yīng)的患者1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒妊娠或哺乳期婦女12歲以下兒童嚴重肝功能不全患者安全性和耐受性不良反應(yīng)：低血糖，視覺異常，胃腸道反應(yīng)，肝酶升高，過敏反

14、應(yīng)藥物相互作用：吉非貝齊，克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，其他類型抗糖尿病藥，單胺氧化酶抑制劑(MAO1)，非選擇性受體阻滯劑，ACEI非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素可增強其降血糖作用23糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022餐時血糖調(diào)節(jié)劑 禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、餐時血糖調(diào)節(jié)劑 適應(yīng)癥和用法用量適應(yīng)癥瑞格列奈片適用于：用于飲食控制、減輕體重及運動鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病可與二甲雙胍并用那格列奈適用于：單用于飲食療法和運動療法效果不佳的2型糖尿病與二甲雙胍合用，治療單用二甲雙胍療效不佳的2型糖尿病，但不能替代二甲雙胍那格列奈不適用于對磺脲類降糖藥

15、治療不理想的2型糖尿病病人藥物用法用量瑞格列奈片：主餐前030分鐘服用，起始劑量1-2mg，最大推薦劑量4mg/次，16mg/日那格列奈片：主餐前120mg24糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022餐時血糖調(diào)節(jié)劑 適應(yīng)癥和用法用量適應(yīng)癥瑞格列奈片適用餐時血糖調(diào)節(jié)劑 禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、那格列奈片或其非活性成分產(chǎn)生超敏反應(yīng)的患者1型糖尿病糖尿病酮癥酸中毒妊娠或哺乳期婦女12歲以下兒童嚴重肝功能不全患者安全性和耐受性不良反應(yīng)：低血糖，視覺異常，胃腸道反應(yīng)，肝酶升高，過敏反應(yīng)藥物相互作用：吉非貝齊，克拉霉素，伊曲康唑，酮康唑，其他類型抗糖尿病藥，單胺氧化酶抑制劑(MAO1)，非選擇

16、性受體阻滯劑，ACEI非甾體抗炎藥，水楊酸鹽，奧曲肽，酒精以及促合成代謝的激素可增強降其血糖作用25糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022餐時血糖調(diào)節(jié)劑 禁忌癥和耐受性禁忌癥已知對瑞格列奈片、傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗雙胍類噻唑烷二酮類 促泌劑針對胰島素分泌不足 磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑-格列奈類 糖苷酶抑制劑延緩單糖吸收26糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022傳統(tǒng)口服藥治療藥物分類胰島素增敏劑針對胰島素抵抗26糖尿病葡萄糖苷酶抑制劑第一個-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 (拜糖蘋, 拜耳制藥)20世紀80年代末期推出適應(yīng)癥： 配合飲食控制，用于2型糖尿病和降低糖耐量減低

17、者的餐后血糖阿卡波糖常用劑型為50mg片劑：臨床常規(guī)劑量50mg tid，可增至100mg tid，最大劑量200mg tid用餐前即刻整片吞服或與前幾口食物一起咀嚼服用伏格列波糖常用劑型0.2mg片劑27糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022葡萄糖苷酶抑制劑第一個-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 葡萄糖苷酶抑制劑 作用機制小腸胰腺AGI延遲碳水化合物吸收血糖28糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022葡萄糖苷酶抑制劑 作用機制小腸胰腺AGI延遲血糖2 胰島素促分泌劑 （磺脲類、非磺脲類） 雙胍類 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類傳統(tǒng)口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用29糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022 傳統(tǒng)口服

18、藥物的聯(lián)合應(yīng)用29糖尿病口服降糖藥選擇10/3/Contents傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療230糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022Contents傳統(tǒng)口服藥治療1新型藥物腸促胰素治療230糖腸促胰素的作用日漸清晰197019502010193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認為是無

19、活性的GLP-1 (9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物學(xué)活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應(yīng)Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Phys

20、iol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.31糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022腸促胰素的作用日漸清晰1970195020101930199在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有價值腸促胰素的效應(yīng)在2型糖尿病患者中減弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受損因此開發(fā)提高GLP-1水平的藥物具有重要的臨床意義Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 32糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022在2型糖尿病的治療中

21、，GLP-1較GIP更有價值腸促胰素的效靜脈注射GLP-1 (15 nmol/L)DPP-4 水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1 (pmol/L)時間 (分)5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除(49 L/min)t=1.52.1 min (靜脈注射2.525.0 nmol/L) Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204由于半衰期短，天然人GLP-1臨床價值十分有限 33糖尿病口服降糖藥選擇10/8/2022靜脈注射GLP-1 (15 nmol/L)DPP-4 水解失基于GLP-1的治療藥物T2DM的GLP-1分泌受損，并且人體自身的GLP-1半衰期極短給予半衰期長的GLP-1類似物（注射型）阻斷降解GLP-