精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組培訓(xùn)課件

1、精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組疾病定義及分類概念：一組起病于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟以前（18歲），由于遺傳因素、環(huán)境因素或社會(huì)心理因素等各種原因所引起智力發(fā)育低下和社會(huì)適應(yīng)困難。分類 類別 IQ 心理年齡 社會(huì)功能 生活自理 言語功能70.1 輕度 50-69 9-12 較差 可自理 基本正常70.2 中度 35-49 6-9 差 幫助自理 詞匯貧乏70.3 重度 20-34 3-6 顯著缺損 不能自理 嚴(yán)重受損70.4 極重 20 3 完全喪失 完全不能 完全不能70.9 其它或待分類的精神發(fā)育遲滯精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組2疾病定義及分類概念：一組起病于中樞

2、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟以前（18流行病學(xué)據(jù)國際文獻(xiàn)資料報(bào)道患病率多在1-10之間WHO(1985年): 輕度 3%；中重度 0.3-0.4%我國29省市(1987年)：1.3%我國8省市(1985-1990年)：1.2%；(輕度60%，中重極度40%)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組3流行病學(xué)據(jù)國際文獻(xiàn)資料報(bào)道患病率多在1-10之間精神發(fā)育病因?qū)W染色體?。?XXY綜合征(Klinefelters綜合征) 21染色體三體(唐氏綜合征) 18染色體三體 13染色體三體 5p缺失綜合征(貓叫綜合征) 脆性X綜合征遺傳代謝性疾?。罕奖虬Y，半乳糖血癥，結(jié)節(jié)性硬化，先天性甲低等圍產(chǎn)期有害因素：感染、酒精、藥物

3、、營養(yǎng)、健康狀況、窒息、產(chǎn)傷出生后因素：驚厥、核黃疸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、外傷、后天社會(huì)心理因素精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組4病因?qū)W染色體?。?XXY綜合征(Klinefelter遺傳學(xué)研究目前已確認(rèn)的致病基因絕大多數(shù)為X-連鎖基因拷貝數(shù)變異(Copy Number Variation，CNV) 是指一段DNA片段數(shù)目發(fā)生變異，包括缺失和重復(fù)，片段長度范圍從1kb到幾個(gè)Mb不等?？截悢?shù)變異導(dǎo)致的基因組失衡成為復(fù)雜遺傳疾病的一個(gè)重要致病因素精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組5遺傳學(xué)研究目前已確認(rèn)的致病基因絕大多數(shù)為X-連鎖基因精神發(fā)育遺傳檢測技術(shù)100Mb 10Mb 1Mb 100Kb 10Kb 1

4、Kb 100bp 10bp 1bpKaryotypingFISHMLPABAC array CGHCGH arraySNP array精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組6遺傳檢測技術(shù)100Mb 10Mb 高分辨高通量的芯片技術(shù)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組7 高分辨高通量的芯片技術(shù)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組7研究對(duì)象和方法對(duì)象：230個(gè)精神發(fā)育遲滯病例（165男性，65女性）和50個(gè)正常對(duì)照進(jìn)行檢測（25男性，25女性）。實(shí)驗(yàn)方法：Affymetrix SNP 6.0芯片數(shù)據(jù)分析：在Affymetrix Genotyping Console 3.0.2軟件中，以連續(xù)探針數(shù)目大于10個(gè)，并且片段

5、長度大于50kb作為確定CNV的標(biāo)準(zhǔn)。精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組8研究對(duì)象和方法對(duì)象：230個(gè)精神發(fā)育遲滯病例（165男性，6精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組培訓(xùn)課件初步結(jié)果-1在多個(gè)個(gè)體中出現(xiàn)的相同或者彼此相互重疊（recurrent/overlapping）的CNV區(qū)域 已知的病理性位點(diǎn)-致病基因的精細(xì)定位 新發(fā)現(xiàn)的重復(fù)性CNV區(qū)域-病理性意義？ 精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組10初步結(jié)果-1在多個(gè)個(gè)體中出現(xiàn)的相同或者彼此相互重疊（recu22q13.3缺失綜合征(包括SHANK3基因)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組1122q13.3缺失綜合征(包括SHANK3基因)精神發(fā)育遲滯gong

6、-72del(22)(q13.33;q13.33)(0.11MB)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組12gong-72del(22)(q13.33;q13.33)22q13.3缺失綜合征22q13.3缺失綜合征以發(fā)育障礙，肌張力減退，延遲或者缺失的言語，孤獨(dú)癥樣行為，面部畸形為特征。該病的發(fā)病率尚不清楚，男女患病比例無差異。SHANK3(PROSAP2)基因是該區(qū)域上最強(qiáng)的一個(gè)疾病候選基因。作為突觸后膜的一個(gè)骨架蛋白，調(diào)控突觸的結(jié)構(gòu)。參與構(gòu)成Neuroligins-Nurexins信號(hào)通路。 精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組1322q13.3缺失綜合征22q13.3缺失綜合征以發(fā)育障礙， -Natu

7、re Genetics, 2007Durand 等在孤獨(dú)癥譜系障礙患者中發(fā)現(xiàn)多個(gè)SHANK3基因的錯(cuò)義突變或者移碼突變。同時(shí)發(fā)現(xiàn)， SHANK3基因的拷貝數(shù)變異引起不同的臨床表現(xiàn)，提示神經(jīng)發(fā)育過程中重要基因的劑量效應(yīng)。精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組14 -Nature Genetics 在230個(gè)智力低下患者中，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)22q13.33區(qū)域的缺失或者重復(fù)，頻率達(dá)到2%。 這5個(gè)CNV都包括SHANK3基因，其中最小的區(qū)域?yàn)?10kb, 僅包括4個(gè)基因。高度提示SHANK3基因是與智力低下相關(guān)的一個(gè)致病因子。精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組15 在230個(gè)智力低下患者中，發(fā)現(xiàn)了5個(gè)22q13.3

8、3區(qū)9p13.1 區(qū)域精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組169p13.1 區(qū)域精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組16CASPR3 （CONTACTIN-ASSOCIATED PROTEIN 3） CNTNAP3 是neurexin家族的一個(gè)亞族，參與細(xì)胞粘附和細(xì)胞間的聯(lián)系。.在成人腦組織、腎臟、和脊髓，以及胎兒腦中高表達(dá)。腦組織中表達(dá)部位最高的為小腦、尾狀核、海馬和黑質(zhì)。精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組17CASPR3 （CONTACTIN-ASSOCIATED P初步結(jié)果-2罕見的大片段CNV區(qū)域精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組18初步結(jié)果-2罕見的大片段CNV區(qū)域精神發(fā)育遲滯和CNV的全基Gong-2

9、2Del(2)(q33.1-q33.3)(7.57MB)精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組19Gong-22Del(2)(q33.1-q33.3)(7.Gong-22精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組20Gong-22精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組202q33.1-q33.3既往報(bào)道的癥狀 神經(jīng)精神系統(tǒng)：精神發(fā)育遲滯/發(fā)育延遲，小頭畸形，肌張力減退，多動(dòng)；口面部異常：腭裂；腎異位；成比例的矮小身材；關(guān)節(jié)松弛；嬰兒喂養(yǎng)困難等對(duì)我們的病例進(jìn)行詳細(xì)的臨床癥狀和體征的描述對(duì)該區(qū)域上的功能候選基因進(jìn)行研究 精神發(fā)育遲滯和CNV的全基因組212q33.1-q33.3既往報(bào)道的癥狀精神發(fā)育遲滯和CNV的工作展望完成所有樣本的CNV數(shù)據(jù)分析。對(duì)可能的病理性意義CNV的個(gè)體進(jìn)行詳細(xì)的臨床表型描述;對(duì)父母樣本進(jìn)行檢測，以判斷該變異是新發(fā)生的還是遺傳的。采用其他統(tǒng)計(jì)方法（dCHIP,