結(jié)外NKT淋巴瘤的診療版課件

1、概述結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年發(fā)布的關(guān)于淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)立類型。大部分惡性細(xì)胞來(lái)源于 NK細(xì)胞(CD2+ ，CD56+ ，胞質(zhì)CD3+ 及EBV+ )，但也有很少一部分來(lái)源于表達(dá)EBV+CD56- 的細(xì)胞毒性 T細(xì)胞，約占惡性淋巴瘤的2-10%。在亞洲國(guó)家以及部分南美洲國(guó)家中發(fā)病率高，約占總發(fā)病人數(shù)70%以上，而在歐美國(guó)家發(fā)病率低，僅占21%左右。以面部中線部位的破壞為特征，并與EBV密切相關(guān)，好發(fā)于中青年男性。男女患病比例為2-3.3:1 ，中位年齡為45-50

2、歲。概述結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤extranodal natur臨床特征2008年WHO分類中，成熟NK細(xì)胞腫瘤被分為2個(gè)亞型：ENKL（鼻型）和侵襲性 NK細(xì)胞白血病。NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要是結(jié)外型且大部分為鼻型。然而，ENKL 可能還存在鼻外表現(xiàn)。ENKL（鼻型）常常局限于上呼吸消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻竇、喉咽和喉。鼻外亞型最常受累或轉(zhuǎn)移的部位包括皮膚、睪丸和胃腸道。發(fā)病率約3:1。臨床特征2008年WHO分類中，成熟NK細(xì)胞腫瘤被分為2個(gè)亞ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)生在皮膚，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)潰瘍和粘膜紅斑等;如發(fā)生在胃腸道可引起腹痛、腸梗阻，甚至腸穿孔。還有

3、極少數(shù)病例發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為全身播散，多數(shù)病例伴有B癥狀(6個(gè)月內(nèi)不明原因的體重下降10%; 原因不明的發(fā)熱; 盜汗) 和嗜血細(xì)胞綜合征(1.發(fā)熱;2.血細(xì)胞減少;3.肝脾腫大;4.骨髓增生減少或增生異常; 5.肝功能異常) 。兩者骨髓累及率低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯少見(jiàn)。ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)與鼻型患者相比，大部分鼻外型患者為疾病晚期（68%vs27% ），腫塊5cm(68%vs12%) ，超過(guò)2個(gè)鼻外病變部位（55%vs16% ），LDH水平升高（60%vs45%）和B癥狀（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的預(yù)后較好，5 年OS 率（42%vs9%）較高，中

4、位 OS（19 個(gè)月vs. 4 個(gè)月）更長(zhǎng)。根據(jù)國(guó)際T 細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的結(jié)果，所有 ENKL 患者的 5 年總體生存（OS）率為 32%，中位 OS 約為 8個(gè)月。與鼻型患者相比，大部分鼻外型患者為疾病晚期（68%vs27%診斷組織病理學(xué)特征 彌漫性淋巴瘤浸潤(rùn)、血管中心性、血管破壞性生長(zhǎng)模式，導(dǎo)致組織缺血和壞死，以及粘膜部位潰瘍。淋巴瘤細(xì)胞多種多樣，但是通常為中等大小或小細(xì)胞和大細(xì)胞混雜在一起。 診斷活檢中壞死很常見(jiàn)，而且很可能會(huì)延誤診斷?；顧z樣本應(yīng)當(dāng)包括病變的邊緣，以便增加包括活性組織的機(jī)會(huì)。即便是在沒(méi)有明顯受累的區(qū)域，多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。診斷組織病理學(xué)特征典型免疫表型 C

5、D20-、CD2+、胞漿 CD3+(表面CD3-)、CD7+、 CD8+、CD45RO+、CD43+、 CD56+、 T細(xì)胞受體(TCR)-、TCR-、TCR+、TCR和Ig 基因通常是生殖細(xì)胞系（NK細(xì)胞譜系）EBV-EBER+。 已經(jīng)報(bào)告Ki-67表達(dá)可用于預(yù)測(cè) I/II 期ENKL（鼻型）患者1.2。高Ki-67表達(dá)（65%或更高）與較短OS和無(wú)病生存期（DFS）相關(guān)。 在多因素分析中，發(fā)現(xiàn)Ki-67 表達(dá)及原發(fā)受累部位是總體生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）的獨(dú)立預(yù)后因素1。1. Kim SJ, Kim BS, Choi CW, et al. Ki- 67 expression is

6、 predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T- cell lymphoma, nasal type. Ann Oncol 2007;18:1382- 1387. Available at: 2 . Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, et al. Expression levels of apoptosis- related proteins and Ki- 67 in nasal NK / T- cell lymphoma. Eur J Haematol 2009;82:39-

7、 45. Available at:典型免疫表型1. Kim SJ, Kim BS, Choi 確診必須依賴于組織病理學(xué)檢查和充分的免疫表型分型。EBV 感染始終存在，應(yīng)當(dāng)通過(guò)EBV 編碼RNA 的原位雜交技術(shù)（EBER-ISH）測(cè)定。如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。確診必須依賴于組織病理學(xué)檢查和充分的免疫表型分型。Blood 2005;106:3785 - 3790.First-line ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisolone chemotherapy +/- radiotherapy

8、is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.1 名患者移植后 2 個(gè)月時(shí)死于該病，2 名患者在CR中死亡。Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, et al.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1

9、282Li Y- X, Yao B, Jin J, et al.J Clin Oncol 2006;24:181 - 189.結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma,ENKTL是WHO2008年發(fā)布的關(guān)于淋巴造血組織腫瘤新分類中的一個(gè)獨(dú)立類型。如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。Eur J Haematol 2009;82:39- 45.J Clin Oncol 2006;24:612- 618.EBV DNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關(guān)性1.推薦 ENKL患者

10、在擅長(zhǎng)治療此病的治療中心接受治療，并且如果可能，參加臨床試驗(yàn)。Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T - cell lymphoma.根據(jù) NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)，其中9 位患者被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)。癌癥，2005 ，24(12 ) :1493Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282高Ki-67表達(dá)（65%或更高）與較短OS和無(wú)病生存期（DFS）相關(guān)。檢查體檢：對(duì)鼻咽部受累做完整ENT 評(píng)估（包括韋氏環(huán)），并評(píng)估睪丸和皮膚。檢測(cè)：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類、血

11、小板計(jì)數(shù)、生化常規(guī)、血清尿酸、以及乳酸脫氫酶（LDH ）水平。檢查：胸部、腹部和盆腔增強(qiáng)CT掃描，或帶診斷質(zhì)量CT的PET -CT掃描。除了鼻腔、硬腭和顱前窩的專用CT掃描，初始檢查還必須進(jìn)行鼻咽部MRI 掃描。如果考慮使用含蒽環(huán)類藥物或蒽二酮方案，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行MUGA掃描或超聲心動(dòng)圖檢查。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。診斷時(shí)骨髓受累并不常見(jiàn)，且僅見(jiàn)于不到10% 的患者中。Blood 2005;106:3785 - 3790.檢查體形態(tài)學(xué)檢查為陰性的活檢標(biāo)本需要進(jìn)行EBER- ISH 檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，則考慮為受累。 EBV DNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關(guān)性1.2。EBV

12、 DNA 6.1x107拷貝/mL 或更高與無(wú)病生存期短相關(guān)。對(duì)于選定的病例有助于診斷的檢查：育齡期婦女進(jìn)行妊娠試驗(yàn)、討論生育問(wèn)題和精子儲(chǔ)存、HIV檢測(cè)計(jì)算NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)1. Au W - Y, Pang A, Choy C, et al. Quantification of circulating Epstein- Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring of natural killer cell and EBV - positive lymphomas in immunocompetent patients. Blo

13、od 2004;104:243- 249. Available at:2. Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al. Whole blood Epstein - Barr virus DNA load as a diagnostic and prognostic surrogate: extranodal natural killer/T- cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2009;50:757- 763. Available at:形態(tài)學(xué)檢查為陰性的活檢標(biāo)本需要進(jìn)行EBER- ISH 檢測(cè)， 國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制

14、。Lee 等人根據(jù)一項(xiàng)包括了 262 位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。該模型根據(jù)是否存在4 種預(yù)后因素（B 癥狀、疾病分期、LDH 和局部淋巴結(jié)受累）劃分了生存結(jié)局不同的4 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案放療（RT）。沒(méi)有危險(xiǎn)因素（1 組：低危）和一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（2 組：低中危）的患者，5 年OS率分別為81%和64%。對(duì)于存在 2 項(xiàng)危險(xiǎn)因素（3 組：中高危）和3 或4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素（4 組：高危）的患者，對(duì)應(yīng)的生存率分別為 34%和7%。腫瘤局部入侵（LTI）（定義為骨侵襲和/ 或穿孔或侵襲皮膚），也與I/II期患者完全緩解的可能性

15、低、無(wú)病生存率（DFS）縮短以及全身衰竭的高發(fā)生率（65%）有關(guān)2。 1. Lee J, Suh C, Park YH, et al. Extranodal natural killer T- cell lymphoma, nasal - type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:612- 618. Available at: 2. Kim TM, Park YH, Lee SY, et al. Local tumor invasiveness is more pr

16、edictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type. Blood 2005;106:3785 - 3790. Available at: 國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中對(duì)順鉑和放療（40-52.JCOG0211: I/II期鼻型病變的高?；颊撸╪=33；J Clin Oncol 2006;24:612- 618

17、.EBV DNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關(guān)性1.即便是在沒(méi)有明顯受累的區(qū)域，多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。癌癥，2005 ，24(12 ) :1493形態(tài)學(xué)檢查為陰性的活檢標(biāo)本需要進(jìn)行EBER- ISH 檢測(cè)，如果為陽(yáng)性，則考慮為受累。一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；推薦 ENKL患者在擅長(zhǎng)治療此病的治療中心接受治療，并且如果可能，參加臨床試驗(yàn)。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。兩者骨髓累及率低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯少見(jiàn)。放療50Gy和3個(gè)療程的DeVIC；檢測(cè)：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、

18、白細(xì)胞分類、血小板計(jì)數(shù)、生化常規(guī)、血清尿酸、以及乳酸脫氫酶（LDH ）水平。Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。EBV 感染始終存在，應(yīng)當(dāng)通過(guò)EBV 編碼RNA 的原位雜交技術(shù)（EBER-ISH）測(cè)定。2 名患者在移植后存活，并且保持CR達(dá)56+個(gè)月和78+個(gè)月；幾項(xiàng)研

19、究證實(shí)L -天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。6% ) ，由此作者認(rèn)為IMEP方案可以作為一線CHOP 敏感患者的二線治療方案。6% ) ，由此作者認(rèn)為IMEP方案可以作為一線CHOP 敏感患者的二線治療方案。Au W - Y, Pang A, Choy C, et al.Ki- 67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T- cell lymphoma, nasal type.韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（

20、分期分期淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)淋巴瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)結(jié)外NKT淋巴瘤的診療版課件治療方案選擇任何期的ENKL 患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。推薦的劑量為50Gy放療50Gy和3個(gè)療程的DeVIC；或放療40-52.8Gy加順鉑化療并繼以3個(gè)周期的VIPDSMILE繼以放療45-50.4Gy或 VIPD繼以放療45-50.4Gy AspaMetDex 或SMILE 方案治療方案選擇任何期的ENKL 患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；在接受化療繼以放療的患者中，CR 率提高至81%1。對(duì)

21、于單獨(dú)放療組（66% ；n=31 ）、放療繼以化療組（77% ；n=34 ）和化療繼以放療組（74%；n=37 ）中的患者，5 年OS 率相似。1. Li Y- X, Yao B, Jin J, et al. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T - cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:181 - 189. Available at:JCOG0211: I/II期鼻型病變的高?；颊撸╪=33；淋巴結(jié)受累、B 癥狀以及LDH 升高）接受同時(shí)放療

22、（50Gy ）和3 個(gè)療程的化療（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑，簡(jiǎn)稱 DeVIC）。中位隨訪 32個(gè)月，2 年OS率為 78%，而CR 率為77% 。 韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中對(duì)順鉑和放療（40-52.8Gy ）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。根據(jù) NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)，其中9 位患者被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)。初始化放療后，CR 率為73%，經(jīng)VIPD化療后，增至80%。預(yù)期的 3 年P(guān)FS 和OS率分別為85%和86%。ENKL 淋巴瘤細(xì)胞與導(dǎo)致多藥耐藥性的P - 糖蛋白

23、高度表達(dá)相關(guān)，而多藥耐藥有可能造成在治療中，常規(guī)基于蒽環(huán)類藥物的化療療效較差。幾項(xiàng)研究證實(shí)L -天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。ORR 和CR率分別為78%和61%。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和 OS 均為 1 年其 ORR 和CR率分別為 79%和45%。初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 早期患者 Lee等采用IMEP（IFO+MTX+VP-16+pred）方案，CR率為79%，未達(dá)CR者聯(lián)合放療，總體CR率可達(dá)93%，3年OS為80.4%。Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.Fir

24、st-line ifosfamide, methotrexate, etoposide and prednisolone chemotherapy +/- radiotherapy is active in stage I/II extranodal NK/T-cell lymphomaJ.Leuk Lymphoma,2006,47(7):1274-1282早期患者Lee kw,Yun T,Kim DW,et al.進(jìn)展期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者 有研究報(bào)道，一線均接受含蒽環(huán)類藥物(CHOP ) 化療失敗，二線均采用IMEP方案治療，RR為43.8% ，CR為37.5%，5年OS為24.8%,

25、 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，一線化療敏感的患者進(jìn)展后再采用IMEP方案的 CR率(60% )明顯高于一線耐藥的患者(17.6% ) ，由此作者認(rèn)為IMEP方案可以作為一線CHOP 敏感患者的二線治療方案。Uno M,Tsuchiyama J,Moriwaki A,et al.In vitroinduction of apoptosis for nasal angiocentric natural killer cell lymphoma-derived cell line, NK-YS, by etoposide and cyclosporine AJ.Br J Haematol,2001,113(4)

26、:1009-1014進(jìn)展期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者Uno M,TsuchiyamNF-kB蛋白酶體抑制劑可通過(guò)減少NF-kB激活抑制淋巴瘤生長(zhǎng)，體外及動(dòng)物研究中均顯示NF-kB蛋白酶體抑制劑硼替佐米可誘導(dǎo)NK細(xì)胞凋亡1。近年來(lái)，Lee等報(bào)道，硼替佐米聯(lián)合CHOP作為一線方案治療進(jìn)展期T細(xì)胞和NK/T細(xì)胞淋巴瘤，有13例患者完成了治療，接受55 療程治療后CR率為61.5%，只有1例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，表明這種抑制劑的加入使淋巴瘤化療療效提高，且所產(chǎn)生的毒性可耐受，由此研究認(rèn)為該方案是進(jìn)展期T細(xì)胞、NK/T細(xì)胞淋巴瘤可推薦的一線治療方案2.3。1.Shen L，Au WY,Guo T,et al

27、.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.Blood,2007,110(1):469-4702.Lee J,Suh C,Kang HJ,et al.Phase study of proteasome inhibitor bortezomib plus CHOP in patients with advanced,aggressive T-cel

28、lor NK/T-cell lymphomaJ.Ann Oncol,2008,19(12):2079-20833.潘戰(zhàn)和，黃慧強(qiáng)，林旭濱，等鼻型NK/T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤預(yù)后因素探討-附93 例長(zhǎng)期隨訪結(jié)果分析J.癌癥，2005 ，24(12 ) :1493NF-kB蛋白酶體抑制劑可通過(guò)減少NF-kB激活抑制淋巴瘤生對(duì)于 HSCT在該類患者中的作用，相關(guān)的數(shù)據(jù)較少治療后評(píng)估及附加治療一項(xiàng)對(duì)接受HDT/ASCR 的患者（n= 47）的回顧性分析顯示，對(duì)于CR 期間進(jìn)行HDT/ASCR的患者，移植組中 5 年疾病特異性生存率顯著高于歷史無(wú)移植對(duì)照組（分別為 87%和68%）。 多個(gè)回顧性患者系列

29、和病例報(bào)告在 ENKL 治療中也對(duì)異基因 HSCT 進(jìn)行了評(píng)估。在一項(xiàng)對(duì) NK 細(xì)胞惡性腫瘤進(jìn)行的回顧性、基于問(wèn)卷調(diào)查的研究（n=28 ；ENKL ，n=22 ）中，化療敏感和難治性患者主要使用清髓性方案后，進(jìn)行異基因 HSCT。在該系列患者中，2 年P(guān)FS 和OS率分別為34%和40%。多個(gè)病例數(shù)較少的報(bào)告顯示復(fù)發(fā)/難治性 ENKL患者進(jìn)行異基因HSCT后，具有較好的遠(yuǎn)期結(jié)局，取得 3-5 年的持續(xù)緩解。NK細(xì)胞腫瘤研究組進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，一小組ENKL （鼻型）患者進(jìn)行了異基因HSCT （n=15 ）治療。2 名患者在移植后存活，并且保持CR達(dá)56+個(gè)月和78+個(gè)月；1 名患者移植后

30、 2 個(gè)月時(shí)死于該病，2 名患者在CR中死亡。對(duì)于 HSCT在該類患者中的作用，相關(guān)的數(shù)據(jù)較少治療后評(píng)估及NCCN推薦由于ENKL是極少見(jiàn)的惡性腫瘤，尚沒(méi)有隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)比較不同的治療方案。因此對(duì) ENKL患者還沒(méi)有建立標(biāo)準(zhǔn)治療。大部分現(xiàn)有數(shù)據(jù)都來(lái)源于回顧性分析和小型前瞻性研究。推薦 ENKL患者在擅長(zhǎng)治療此病的治療中心接受治療，并且如果可能，參加臨床試驗(yàn)。 NCCN推薦由于ENKL是極少見(jiàn)的惡性腫瘤，尚沒(méi)有隨機(jī)臨床試彌漫性淋巴瘤浸潤(rùn)、血管中心性、血管破壞性生長(zhǎng)模式，導(dǎo)致組織缺血和壞死，以及粘膜部位潰瘍。淋巴瘤細(xì)胞多種多樣，但是通常為中等大小或小細(xì)胞和大細(xì)胞混雜在一起。J Clin Oncol

31、 2006;24:612- 618.初始化放療后，CR 率為73%，經(jīng)VIPD化療后，增至80%。J Clin Oncol 2006;24:612- 618.一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案放療（RT）。對(duì)于單獨(dú)放療組（66% ；Ki- 67 expression is predictive of prognosis in patients with stage I/II extranodal NK/T- cell lymphoma, nasal type

32、.8%, 進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，一線化療敏感的患者進(jìn)展后再采用IMEP方案的 CR率(60% )明顯高于一線耐藥的患者(17.中位隨訪 32個(gè)月，2 年OS率為 78%，而CR 率為77% 。EBV DNA病毒載量與臨床分期、療效以及低生存率間有著很好的相關(guān)性1.J Clin Oncol 2006;24:612- 618.Whole blood Epstein - Barr virus DNA load as a diagnostic and prognostic surrogate: extranodal natural killer/T- cell lymphoma.ORR 和CR率分別為78%

33、和61%。6% ) ，由此作者認(rèn)為IMEP方案可以作為一線CHOP 敏感患者的二線治療方案。對(duì)于存在 2 項(xiàng)危險(xiǎn)因素（3 組：中高危）和3 或4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素（4 組：高危）的患者，對(duì)應(yīng)的生存率分別為 34%和7%。謝謝！Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type.如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷

34、。J Clin Oncol 2006;24:612- 618.8Gy ）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。 謝謝！彌漫性淋巴瘤浸潤(rùn)、血管中心性、血管破壞性生長(zhǎng)模式，導(dǎo)致組織缺ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)生在皮膚，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)潰瘍和粘膜紅斑等;如發(fā)生在胃腸道可引起腹痛、腸梗阻，甚至腸穿孔。還有極少數(shù)病例發(fā)病時(shí)即表現(xiàn)為全身播散，多數(shù)病例伴有B癥狀(6個(gè)月內(nèi)不明原因的體重下降10%; 原因不明的發(fā)熱; 盜汗) 和嗜血細(xì)胞綜合征(1.發(fā)熱;2.血細(xì)胞減少;3.肝脾腫大;4.骨髓增生減少或增生異常; 5

35、.肝功能異常) 。兩者骨髓累及率低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯少見(jiàn)。ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。如發(fā)與鼻型患者相比，大部分鼻外型患者為疾病晚期（68%vs27% ），腫塊5cm(68%vs12%) ，超過(guò)2個(gè)鼻外病變部位（55%vs16% ），LDH水平升高（60%vs45%）和B癥狀（54%vs39%）。ENKL（鼻型）的預(yù)后較好，5 年OS 率（42%vs9%）較高，中位 OS（19 個(gè)月vs. 4 個(gè)月）更長(zhǎng)。根據(jù)國(guó)際T 細(xì)胞淋巴瘤項(xiàng)目的結(jié)果，所有 ENKL 患者的 5 年總體生存（OS）率為 32%，中位 OS 約為 8個(gè)月。與鼻型患者相比，大部分鼻外型患者為疾病晚期

36、（68%vs27% 國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。Lee 等人根據(jù)一項(xiàng)包括了 262 位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。該模型根據(jù)是否存在4 種預(yù)后因素（B 癥狀、疾病分期、LDH 和局部淋巴結(jié)受累）劃分了生存結(jié)局不同的4 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案放療（RT）。沒(méi)有危險(xiǎn)因素（1 組：低危）和一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（2 組：低中危）的患者，5 年OS率分別為81%和64%。對(duì)于存在 2 項(xiàng)危險(xiǎn)因素（3 組：中高危）和3 或4項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素（4 組：高危）的患者，對(duì)應(yīng)的生存率分別為 34%和7%。腫瘤局部入侵（LTI）

37、（定義為骨侵襲和/ 或穿孔或侵襲皮膚），也與I/II期患者完全緩解的可能性低、無(wú)病生存率（DFS）縮短以及全身衰竭的高發(fā)生率（65%）有關(guān)2。 1. Lee J, Suh C, Park YH, et al. Extranodal natural killer T- cell lymphoma, nasal - type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 2006;24:612- 618. Available at: 2. Kim TM, Park YH, Lee SY, et al

38、. Local tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type. Blood 2005;106:3785 - 3790. Available at: 國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。治療方案選擇任何期的ENKL 患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。推薦的劑量為50Gy放療50Gy和3個(gè)療程的DeVIC；或放療40-52.8Gy加

39、順鉑化療并繼以3個(gè)周期的VIPDSMILE繼以放療45-50.4Gy或 VIPD繼以放療45-50.4Gy AspaMetDex 或SMILE 方案治療方案選擇任何期的ENKL 患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；在接受化療繼以放療的患者中，CR 率提高至81%1。對(duì)于單獨(dú)放療組（66% ；n=31 ）、放療繼以化療組（77% ；n=34 ）和化療繼以放療組（74%；n=37 ）中的患者，5 年OS 率相似。1. Li Y- X, Yao B, Jin J, et al

40、. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T - cell lymphoma. J Clin Oncol 2006;24:181 - 189. Available at:JCOG0211: I/II期鼻型病變的高?；颊撸╪=33；淋巴結(jié)受累、B 癥狀以及LDH 升高）接受同時(shí)放療（50Gy ）和3 個(gè)療程的化療（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和卡鉑，簡(jiǎn)稱 DeVIC）。中位隨訪 32個(gè)月，2 年OS率為 78%，而CR 率為77% 。 韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II 期鼻型E

41、NKL 患者（n=30）中對(duì)順鉑和放療（40-52.8Gy ）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。根據(jù) NK/T細(xì)胞預(yù)后指數(shù)，其中9 位患者被認(rèn)為具有較高風(fēng)險(xiǎn)。初始化放療后，CR 率為73%，經(jīng)VIPD化療后，增至80%。預(yù)期的 3 年P(guān)FS 和OS率分別為85%和86%。ENKL 淋巴瘤細(xì)胞與導(dǎo)致多藥耐藥性的P - 糖蛋白高度表達(dá)相關(guān)，而多藥耐藥有可能造成在治療中，常規(guī)基于蒽環(huán)類藥物的化療療效較差。幾項(xiàng)研究證實(shí)L -天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。ORR 和CR率分別為78%和61%。中位

42、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和 OS 均為 1 年其 ORR 和CR率分別為 79%和45%。初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案放療（RT）。n=37 ）中的患者，5 年OS 率相似。Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al.一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。J

43、Clin Oncol 2006;24:612- 618.初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。在該系列患者中，2 年P(guān)FS 和OS率分別為34%和40%。預(yù)期的 3 年P(guān)FS 和OS率分別為85%和86%。Blood 2005;106:3785 - 3790.AspaMetDex 或SMILE 方案任何期的ENKL 患者參加臨床試驗(yàn)都是最佳選擇。2008年WHO分類中，成熟NK細(xì)胞腫瘤被分為2個(gè)亞型：ENKL（鼻型）和侵襲性 NK細(xì)胞白血病。對(duì)于單獨(dú)放療組（66% ；ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。然而，ENKL 可能還存在鼻外表現(xiàn)。J Clin Oncol 2006;24:

44、181 - 189.Lee J,Suh C,Kang HJ,et al.即便是在沒(méi)有明顯受累的區(qū)域，多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。ENKL（鼻型）的預(yù)后較好，5 年OS 率（42%vs9%）較高，中位 OS（19 個(gè)月vs.檢查：胸部、腹部和盆腔增強(qiáng)CT掃描，或帶診斷質(zhì)量CT的PET -CT掃描。在亞洲國(guó)家以及部分南美洲國(guó)家中發(fā)病率高，約占總發(fā)病人數(shù)70%以上，而在歐美國(guó)家發(fā)病率低，僅占21%左右。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。如果EBER-ISH 結(jié)果為陰性，則提示應(yīng)進(jìn)行血液病理學(xué)檢查以鑒別診斷。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。Blood 2005;106:3785 - 3790.Availabl

45、e at:Lee 等人根據(jù)一項(xiàng)包括了 262 位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。Available at:一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；J Clin Oncol 2006;24:612- 618.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclin

46、ical evaluationJ.一項(xiàng)對(duì)接受HDT/ASCR 的患者（n= 47）的回顧性分析顯示，對(duì)于CR 期間進(jìn)行HDT/ASCR的患者，移植組中 5 年疾病特異性生存率顯著高于歷史無(wú)移植對(duì)照組（分別為 87%和68%）。ORR 和CR率分別為78%和61%。初治和復(fù)發(fā)患者間的緩解率無(wú)差異。8Gy ）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。推薦進(jìn)行骨髓活檢和穿刺。3:1 ，中位年齡為45-50歲。體檢：對(duì)鼻咽部受累做完整ENT 評(píng)估（包括韋氏環(huán)），并評(píng)估睪丸和皮膚。大部分患者接受蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案放療（RT）。n=34

47、 ）和化療繼以放療組（74%；Blood 2004;104:243- 249.Li Y- X, Yao B, Jin J, et al.Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T - cell lymphoma.AspaMetDex 或SMILE 方案即便是在沒(méi)有明顯受累的區(qū)域，多次鼻咽活檢也有可能是有效的檢查方法。腫瘤局部入侵（LTI）（定義為骨侵襲和/ 或穿孔或侵襲皮膚），也與I/II期患者完全緩解的可能性低、無(wú)病生存率（DFS）縮短以及全身衰竭的高發(fā)生率（65%）有關(guān)2。幾項(xiàng)研

48、究證實(shí)L -天門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的治療方案對(duì)于晚期、復(fù)發(fā)或難治性疾病患者具有療效。推薦的劑量為50GyLocal tumor invasiveness is more predictive of survival than International Prognostic Index in stage I(E)/II(E) extranodal NK/T- cell lymphoma, nas al type.Li Y- X, Yao B, Jin J, et al.活檢樣本應(yīng)當(dāng)包括病變的邊緣，以便增加包括活性組織的機(jī)會(huì)。Lee 等人根據(jù)一項(xiàng)包括了 262 位患者的大型回顧性多中心研究提出了EN

49、KL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。2 名患者在移植后存活，并且保持CR達(dá)56+個(gè)月和78+個(gè)月；Available at:8Gy ）的同步化放療繼以三個(gè)周期的依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑和地塞米松（VIPD）進(jìn)行了評(píng)估，也報(bào)告了類似結(jié)果。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。Available at:對(duì)于單獨(dú)放療組（66% ；一項(xiàng)對(duì)局限性 I/II期ENKL（鼻型）患者（n= 105 ）的回顧研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)放療的CR 率高于單獨(dú)化療(83%vs20% )；Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal

50、 natural killer/T - cell lymphoma.對(duì)于單獨(dú)放療組（66% ；NK細(xì)胞腫瘤研究組進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究中，一小組ENKL （鼻型）患者進(jìn)行了異基因HSCT （n=15 ）治療。韓國(guó)研究組進(jìn)行的II期研究在I/II 期鼻型ENKL 患者（n=30）中對(duì)順鉑和放療（40-52.J Clin Oncol 2006;24:612- 618.JCOG0211: I/II期鼻型病變的高?；颊撸╪=33；彌漫性淋巴瘤浸潤(rùn)、血管中心性、血管破壞性生長(zhǎng)模式，導(dǎo)致組織缺血和壞死，以及粘膜部位潰瘍。Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al.2 名患者在移植后存活，并且

51、保持CR達(dá)56+個(gè)月和78+個(gè)月；Lee 等人根據(jù)一項(xiàng)包括了 262 位患者的大型回顧性多中心研究提出了ENKL（鼻型）患者的一個(gè)專用預(yù)后模型1。Yasuda H, Sugimoto K, Imai H, et al.預(yù)期的 3 年P(guān)FS 和OS率分別為85%和86%。Lee J,Suh C,Kang HJ,et al.Available at:Kim HS, Kim KH, Kim KH, et al.活檢樣本應(yīng)當(dāng)包括病變的邊緣，以便增加包括活性組織的機(jī)會(huì)。Expression levels of apoptosis- related proteins and Ki- 67 in nasal

52、 NK / T- cell lymphoma.n=31 ）、放療繼以化療組（77% ；Extranodal natural killer T- cell lymphoma, nasal - type: a prognostic model from a retrospective multicenter study.AspaMetDex 或SMILE 方案Blood 2005;106:3785 - 3790.Proteasome inhibitor bortezomib-induced apoptosis in natural killer(NK)-cell leukemia and lymphoma:an in vitro and in vivo preclinical evaluationJ.ENKL最常見(jiàn)的臨床特征包括腫塊病變導(dǎo)致的鼻塞或鼻出血。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI ）-ENKL 患者的使用受到限制。進(jìn)展期的NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者男女患病比例為2-3.如發(fā)生在皮膚，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)潰瘍和粘膜紅斑等;如發(fā)生在胃腸道可引起腹痛、腸梗阻，甚至腸穿孔。