消化系統(tǒng)藥物 (5)課件

1、關(guān)于消化系統(tǒng)藥物 (5)第一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月抗?jié)兯幹雇滤幋傥竸?dòng)力藥 肝膽疾病輔助治療藥物本章主要內(nèi)容第二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents第三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）胃的解剖圖臨床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊?.緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3.防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4.免除藥物的副反應(yīng)5.價(jià)廉易得第四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因

2、子胃潰瘍的成因圖黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷幽門螺桿菌第五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)病原因：1、消化性潰瘍發(fā)生在胃幽門和十二指腸處，是由胃液的消化作用引起的胃粘膜損傷。2、發(fā)生潰瘍的基本原因：胃酸分泌過多，胃粘膜抵抗力下降，或兩者兼而有之。3、1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌是大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因。 第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三聯(lián)療法抗生素制酸劑和（或）鉍劑 合成抗菌藥第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第七張，PPT共

3、四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胃壁細(xì)胞分泌胃酸的過程：ss第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)胃酸分泌機(jī)制：1、抗膽堿能藥2、 H2-受體拮抗劑3、抗胃泌素藥4、質(zhì)子泵抑制劑5、中和過量胃酸的抗酸藥第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）第九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 H2-受體拮抗劑一、藥物發(fā)展*第十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月法莫替丁尼扎替丁NHSCH3CH3NONHCH3NO2雷尼替丁呋喃類噻唑類第十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月H2-受體拮抗劑咪唑類（第一代）：呋喃類（

4、第二代） ：噻唑類（第三代） ：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁 尼扎替丁哌啶甲苯醚類：羅沙替丁第十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、構(gòu)效關(guān)系： 1 2 3 NHSCH3CH3NONHCH3NO2堿性芳雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)中間為易繞曲的四原子鏈平面的“脒脲基團(tuán)”第十三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、代表藥物：西咪替丁 Cimetidine 第一個(gè)上市的H2-受體拮抗劑，一問世很快就成為治療潰瘍病的首選藥物。第十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 1、與雌激素受體有親和作用，長(zhǎng)期應(yīng)用男子乳腺發(fā)育，陽痿；女性溢乳。 2、可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的

5、消除。 如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等。 副作用：第十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雷尼替丁 Ranitidine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃環(huán)代替了咪唑環(huán)二甲基氨基亞甲基硝基甲叉基（=C-NO2）第二個(gè)上市的H2-受體拮抗劑第十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點(diǎn)：1.高效，速效，長(zhǎng)效。2.副作用小，無抗雄性激素作用。與其它藥物的相互作用也較小 理化性質(zhì)： 本品經(jīng)灼熱，產(chǎn)生硫化氫氣體，能使?jié)駶?rùn)的醋酸鉛試紙顯黑色。第十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床應(yīng)用：用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及

6、十二指腸潰瘍療效高 第十八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月法莫替?。‵amotidine）第三代的H2-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胍基噻唑基氨磺酰脒基第十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月優(yōu)點(diǎn)：1. 作用時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度較高。2. 選擇性最高和作用最強(qiáng)的首選H2受體拮抗劑。3. 副作用小。無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細(xì)胞色素P450無相互作用，似乎不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。4. 能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御機(jī)制，提高止血效果。第二十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床應(yīng)用： 用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征。

7、第二十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 質(zhì)子泵又稱為H+K+-ATP酶，分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子、重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行。 質(zhì)子泵抑制劑（PPI）第二十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)與H2受體不相同。質(zhì)子泵抑制劑直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的類型、途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。 并且作用最強(qiáng)、選擇性高，副作用小。 據(jù)與H+K+-ATP酶的結(jié)合方式分為不可逆性質(zhì)子泵抑制劑和可逆性質(zhì)子泵抑制劑。第二十三張，PPT共

8、四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 不可逆性質(zhì)子泵抑制劑一、藥物發(fā)展第二十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、構(gòu)效關(guān)系第二十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三、代表藥物奧美拉唑 Omeprazole結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑吡啶環(huán) 亞磺?；?，S有旋光性5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑第二十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月理化性質(zhì)：1.弱堿性2.弱酸性3.水溶液不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定。第二十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)制：奧美拉唑H+螺環(huán)中間體次磺酸次磺酰胺HS E次磺酰胺S S E第二十八張，PP

9、T共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月臨床作用：治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng) 5-8倍 對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效 對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效 抑制和根除幽門螺桿菌第二十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)構(gòu)改造：泮托拉唑2.均為不可逆質(zhì)子泵抑制劑，該類藥物不易長(zhǎng)期連續(xù)使用。3.Why1.蘭索拉唑第三十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月me-too藥物： me-too，翻譯過來就是我也要的意思，也就是模仿(me-too)藥。 特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。 常見于新藥研發(fā)中，是非專利的仿制藥，主要特征是

10、運(yùn)用一些公認(rèn)和成熟的理論和技術(shù)以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價(jià)廉質(zhì)優(yōu) ”的已有產(chǎn)品。在這類創(chuàng)新活動(dòng)中 ，主要是通過制備工藝的創(chuàng)新 ，包括發(fā)明能夠繞開現(xiàn)有工藝專利的新工藝，突破某些制約產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)， 以及集成現(xiàn)有的技術(shù)、 裝備和材料 ，最終獲得一條具有一定自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、 制備成本低、 產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)的工藝路線。 第三十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 已發(fā)現(xiàn)一些化合物與H+/K+-ATP酶上的鉀離子高親和性部位作用，而抑制酶的活性。由于該類化合物與酶的結(jié)合不同奧美拉唑類的二硫鍵結(jié)合，對(duì)酸的抑制作用可逆，稱為可逆的質(zhì)子泵抑制劑。第三十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月可逆

11、的質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)：SCH32651SK&F96067第三十三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。它可能因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)；但可以在該化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行一系列的結(jié)構(gòu)改造或修飾，得到符合治療要求的新藥。先導(dǎo)化合物大體是通過五個(gè)途徑發(fā)現(xiàn)的，即：從天然產(chǎn)物中得到；以現(xiàn)有的藥物作為新藥研究的基礎(chǔ)；用活性內(nèi)源性物質(zhì)作為先導(dǎo)物；利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)物。利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)物。第三十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、從天然資源得到先導(dǎo)化合物從中藥青蒿中

12、分離出的抗瘧有效成分青蒿素，對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。后采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。第三十五張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如用對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素特別敏感的菌株，并用不同-內(nèi)酰胺酶作區(qū)別實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了克拉維酸和硫霉素等強(qiáng)力抑制-內(nèi)酰胺酶活性的藥物。從微生物資源的開發(fā)中，能獲得新藥和供研究用的先導(dǎo)化合物，近代應(yīng)用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素。第三十六張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)物已有的藥物中有些可被選作先導(dǎo)物，進(jìn)一步優(yōu)化得到新藥。這可有以下的幾種類型。(1)

13、由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物：在某些情況下，一藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。 第三十七張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(2)通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物：藥物通過體內(nèi)代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大，甚至直接得到比原來藥物更好的藥物。例如，抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，且有副作用小、生效快的優(yōu)點(diǎn)。 第三十八張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(3)以現(xiàn)有突破性藥

14、物作先導(dǎo)：近年來隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，稱原型藥物（Prototype Drug）。隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物?！癕e-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)。這種旨在避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究，大都以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究。例如蘭索拉唑及其它的拉唑的研究是以?shī)W美拉唑?yàn)橄葘?dǎo)物的，其活性比奧美拉唑活性更強(qiáng)。 第三十九張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物根據(jù)對(duì)生理病理的了解來研究新藥，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（Rational Drug Design）。通常是針對(duì)與該生理活動(dòng)有

15、關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物。 于是內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑就順理成章的成了藥物研究的先導(dǎo)化合物。第四十張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作為先導(dǎo)化合物，將5位的氫換成氟，使之成為生物體的正常代謝物的代謝拮抗劑，用做抗腫瘤藥。第四十一張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)(Combinational Chemistry)即對(duì)含有數(shù)十萬乃至數(shù)百萬個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選。組合化學(xué)化合物庫(kù)的構(gòu)建是將一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、單糖等通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成

16、不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的化合物分子。第四十二張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月組合化學(xué)也被稱為非合理藥物設(shè)計(jì)(Irrational Drug Design)，其研究策略是采用構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)，并不進(jìn)行混合物的分離，通過高通量篩選(High-Throughput Screening)，發(fā)現(xiàn)其組分具有生物活性后再進(jìn)行分離并確定其結(jié)構(gòu)。對(duì)沒有活性的大量化合物就不做結(jié)構(gòu)確證和分離的工作。所得到的活性化合物可成為進(jìn)一步研究的先導(dǎo)化合物。第四十三張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月雷貝拉唑鈉 rabeprazole sodium2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基甲基亞硫?；? 1H-苯并咪唑鈉 第四十四張，PPT共四十八頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月特點(diǎn)：是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，不但具有質(zhì)子泵抑制活性，還具有選擇性強(qiáng)烈抑制幽門螺桿菌作用前