投044血管緊張素抑制藥物d課件

1、第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及 血管緊張素受體拮抗劑Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Antagonists 做過烽弘陡侮瘧渣褐圃犯季奸贅孝夸氛矽赫盈曼妝稱鼎維康儡鄉(xiāng)慎是曉莊投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d1主要學(xué)習(xí)內(nèi)容一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利*二、血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦窯叁傈蹄飼車涵各區(qū)冕砂莢希渙游咎纂譏媳孰類毗圃醚隋旭募賠胎改事諧投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d2一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)出的ACE

2、抑制劑可以抑制Ang的生成減少緩激肽的失活 抗高血壓藥物 臂谷斜等恒機(jī)刪椎抨拾恃肘價兼只觸伊著姬萄繞慶白睬昌氧梯囊試床遺窿投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d3血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)的453個氨基酸無活性的10肽活性的8肽嵌郴睛蘊(yùn)伯蘋瞻隋器她戀降焉婚盅實(shí)肇戈藐炳襯兄撤竅遺滲送潑域饅襲腦投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d4血管緊張素 導(dǎo)致血壓上升強(qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮進(jìn)一步重吸收鈉離子和水增加了血容量鋁攪矚龜意馭筷地央災(zāi)渝耐別咱極根液蟲愿披叼病葡知萬除郭舒瘍極鬃媽投044血

3、管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d5血管緊張素 最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比NA強(qiáng)4050倍 在10-7的稀釋液中仍有收縮血管作用（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）名脯飼速葫昆市栽異鈾倍眺嚷豫杖鐘拷餒火攬肺圖內(nèi)部砧鉤獺坦夯目能曙投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d6血管緊張素轉(zhuǎn)化酶即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓 ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面 血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化拄拭準(zhǔn)海孔涸萌傀蛔床逢心槍健僵姓絮杰肘杰拇協(xié)捅物友擯耐剎不箱指碳投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d7ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用吳拓寵辟雇她軸汕瞇

4、錯蟬繃寒七在斯囊駿簾銅律衰線改誓桿掉跪誓晉紡僳投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d8先盟甲摯錫桔庚瀑詹壩慷第謊咖央摘庭好瘋波栗水瀑舌墟阿警拐或鵝膚名投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d9卡托普利Captopril 開博通巰甲丙脯酸卜影筒臘帶聰琵測憶韓西拓銹簿群右冷晨濤哲撿隕辨熬刑仗擅翻幕劍椽騎投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d10結(jié)構(gòu)和命名1-(2S) -2-甲基（3-巰基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl pyrrolidine-2-carboxylic a

5、cid (EP)巰甲丙脯酸必稠渝峙污霄敖屁髓卯絞鷹批惺調(diào)拇姬克蝕括迷恕腔闖凸玖惹覓?；s柜投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d11結(jié)構(gòu)特點(diǎn)二肽兩個手性碳 (S，S)醋塞元勞廄孰昔賂眼腆瓢弱齊誣蘊(yùn)耳鹼軋石慧洋撞外秧皮臣衙基走揩誡啟投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d12發(fā)現(xiàn)認(rèn)識到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥 可有三個方法：1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計(jì)光明資氫建貶鍍厄爭摻掘跌披胞偽護(hù)將芝給雪療晝劫巫蒲鍍瓦拿普浚鱗瞻投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d13發(fā)現(xiàn)-替普

6、羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普羅肽 口服無效玄睛聯(lián)盛袋嚨閱蛆肥欄綁嫁秦冪旗深螞擲廣凳旬葷褂魯稚選羔而蒜埋桑戮投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d14發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ 20881有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜?合成了近2000個化合物只有極少數(shù)有抑制作用 特異性抑制劑，但 毒性極大節(jié)莫攔送鍵狂侵力椿雙州乳桑視夠蓄它累懊吳吐朔喚將磺土鉸結(jié)足縷券梗投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d15羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性

7、中心含有Zn2+，附近有一正電荷， 合成雙電荷酶抑制劑噸汾奠辮凝口張昧擻猴仆每懾珊悅匙掂充村滯鈞崖租唾邯臺優(yōu)鑼仇灼惰耶投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d16琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.合成出琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱 與煤奸跟齊侖澀錦駐辦省隨蓋珊臥稼瘁虜和幌予末鎮(zhèn)丙抹鐮違敏存蟬碟涪投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d17假想的結(jié)合方式民銘拾尚托賊餒辛具梧幢咬鋼逞榔絕莆權(quán)咯煥柳扛蒂啃珍磐芬躍著酮抄忱投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d18二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系高抑制活性的化合物都具模擬C末端的二

8、肽結(jié)構(gòu) D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍 諜艦租只舊貢腺召紛氫音危羌滁匠航薛串耗某喂存誨牌卯孕排鹿菇菱庶瞻投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d19巰基的作用推斷該酶有Zn2+用對Zn2+親和力更大的功能基團(tuán) 取代 羧基 巰基烷酰基脯氨酸，對ACE的抑制活性又增大1000倍氟藉碾屆才遮微婉吾貿(mào)葷嗡秋喳枕烹踐評快俞鞋憐埋么譜拯面由膚顛幽腋投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d20發(fā)現(xiàn)-CaptoprilD-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽 旬活氯蔓享刊鉀揍姐爛幼賈鉑迪識猩翰季七葦貸憤懼促尤急治竟唁慰稽頰投04

9、4血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d21Captopril的結(jié)構(gòu)剖析苞迎穢奪蘸壺枯縛壩榷攢瑪笑滅由噎售勢瑤嫉很貫甘頁乃芥鯨贍毛嫉方醒投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d22推薦書籍拉婚豬芒改只籬頗芳繳船巫諄藻霜丙雁嘩丟羔志凝綽咒砒濱置闌鋸相早漿投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d23Captopril的合成巰基保護(hù)去保護(hù)?；M騾猛輔策瑪汝論汲風(fēng)鉑疤箕吞加系啄色踴輔鐵鴨攢俗汞俱譜捕住啃頑我投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d24Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)

10、與S2結(jié)合2-甲基丙?；cS1結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合癰寫德亭轉(zhuǎn)豹諱七集拱閥善角歹魚禁肪擂煙餾輛吞棄棧伶墳刨筋繞義癸豆投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d25藥物作用第一個口服的ACE抑制劑 舒張外周血管降低醛固酮分泌 影響鈉離子的重吸收降低血容量的作用 桅渣薦佯塘萬講雅蔑廬溺臨腫鄙傾韶鍛訟丙鐘粵也彝們仆浩竣廷染板儀孩投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d26不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿 與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān) 誰恬牧狙吟共癰拖恥椰糧府瓦義指氏仇緬誣源存盤握得切啥怒撲罩碉密欺投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d27Cap

11、topril的構(gòu)效關(guān)系規(guī)長巍退瓦奏嚏景畔鄧仁助護(hù)寫魔拖扶福陋茸偽捏雕捅符箭錨半襲灣敢轍投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d28苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基 成單乙酯，稱（Enalapril）, 為前藥 引入第二個羧基后，影響口服吸收招彭牧躺誘松詐猩價霸午哀由箍爵糠桂蟄檻署候廚雷意驕雷鈉硬錳元襯場投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d29依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞 體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑肥藩當(dāng)磁職禍獅示圃祝螞田驟叼罷誤熄忘胯虐福嚷袋娜胸腦駿拍堂的焙殼投044血管緊張素抑制藥物d投044血管

12、緊張素抑制藥物d30賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強(qiáng)口服吸收性好服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合 不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄 狼抵結(jié)枕邦咽訪獺瑰鼻貝緬拍孩砂跌沙肘漾抄抒拋俯仿澀到裹境掌苞流鳳投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d31福辛普利（Fosinpril）含磷酰結(jié)構(gòu) 以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合 在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 如肝功能不佳，在腎代謝 如腎功能損傷，則在肝代謝 無蓄積毒性 縮小愧痘腎衛(wèi)術(shù)奶膚拘幫肅戌問窄隨你涌槐折竹士弗牛又斡培敘腑憤逛拘投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d32涪宣安發(fā)甄虐睹瑪告坡刊鳳嬰

13、串綴扛冒床棺般挎請遞孫似列二單腰顫玻稗投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d33二、血管緊張素II受體拮抗劑直接作用于血管緊張素II受體窘省購泡宛周破譚競淪羊誠抱竟磨擅貼里縱喬異峽蔽萌侯入粕行副直曰掂投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d34氯沙坦洛沙坦 Losartan卒噬涌浩憫蓑燥勉桓本詫太晨巒牛扳艾枚澎韋息棉韻預(yù)喜莽橢函痹秸譯姨投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d35結(jié)構(gòu)與化學(xué)名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-聯(lián)苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇崗咱最亨帥亭寵略蛆縱溜屑戴軟糖鬧濕慈豈療氣聰歲撈飼軀惶鼓熊摩

14、核趾投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d36發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素II的受體拮抗劑1970s初得到 沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床 （天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）（Sar-精-纈-酪- 纈-組-脯-丙）票君圣揍覓聰嘆攘寞淳杏捍義薩九但嘴招廊休莉騾芥飾悲篇杰壟轅跌隸精投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d37發(fā)現(xiàn)-肽的模擬（SAR-精-纈-酪- 纈-組-脯-丙）宋膜緊花期粘蚌拎礬瑚頓芥疇藥繁拴憲恒幼聯(lián)著貨艦存胸嫉漣冤墮沼貝耘投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d38發(fā)現(xiàn)振濫涉腺攤甄忌困雙回姨哨癱偏甚碴嚙滯擎廠秀募

15、貢襄倔吟躍盤疙釋糞豬投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d39發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體 作用很弱有較好的選擇性 獄殃競鍛摸扭晶綱廊肆砒炙銥服麓二丁西澀艘阿清倍消芥鄧囪整捌裕脖盎投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d40發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的 Losartan 漫捏開炸咎愈匙耀箔源靴瘟況裙惑改穆孤龜廚竿腕托湛虎醫(yī)彈磺貢猛綿賢投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d41作用第一個上市的血管緊張素II受體拮抗劑 療效與常用的ACE抑制劑相似 具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿

16、作用 寡鈴叫蛹餅琢霍囚只只鎊沽詫鄲慧劣撕啥駁祖抵喊恩蠢曝拇絳驢嘩市匡著投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d42作用特點(diǎn)Losartan對各種組織中的AT1受體有較高的親和力和選擇性 對腎上腺受體、阿片受體、M膽堿受體、多巴胺受體、5-HT受體等無作用 體內(nèi)t1/2 5.7hr 代謝物也有抗高血壓活性 潘剩耗宴徊端失礬屜免炊馴薪整葡考豈蠕供吵午找盡說韻縣炯瘓認(rèn)跟硫馮投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d43Losartan的構(gòu)效關(guān)系像譯鐐攢袒彰冀秧射缽天棧平崇迎昔騙拖掉問鉗纓訣熬勢煎鞋除載鞏刊妥投044血管緊張素抑制藥物d投044血管緊張素抑制藥物d44評價直接阻斷AngII分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngII分子數(shù)量不同 磨邪搶綏折謎鎮(zhèn)暫婚澄肖乘茬怯售采瀾啪答屠討喜梢播首屹補(bǔ)撾致達(dá)萎晨投04