發(fā)酵罐驗(yàn)證方案

1、BIOSTATDL-50型發(fā)醉罐驗(yàn)證方案起草人：審核人：批準(zhǔn)人：部門：部門：部門：日期：日期：日期：驗(yàn)證小組會(huì)簽部門職務(wù)姓名簽名日期質(zhì)管部部長生產(chǎn)部部長設(shè)備部部長車間工藝員質(zhì)管部QA質(zhì)管部QA質(zhì)管部化驗(yàn)室土任質(zhì)管部無菌檢測驗(yàn)證歷史：驗(yàn)證次數(shù)完成日期驗(yàn)證原因及主要內(nèi)容驗(yàn)證確認(rèn)結(jié)果備注目錄1、概述錯(cuò)誤！未定義書簽。2、驗(yàn)證目的錯(cuò)誤！未定義書簽。3、驗(yàn)證范圍34、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)55、驗(yàn)證人員及職責(zé)66、驗(yàn)證時(shí)間安排67、驗(yàn)證前準(zhǔn)備68、驗(yàn)證69、偏差處理與變更610、驗(yàn)證結(jié)果811、驗(yàn)證結(jié)果分析812、評(píng)價(jià)及建議813、驗(yàn)證結(jié)論914、再驗(yàn)證周期915、相關(guān)文件916、附件91、概述BIOSTATDL

2、-50型發(fā)酵罐是德國B.Braun.Biotechinternational公司生產(chǎn)，是藥品原液生產(chǎn)中的菌體發(fā)酵工序采用的發(fā)酵罐。介紹設(shè)備的構(gòu)造說本設(shè)備為微生物的生長和一系列生化反應(yīng)提供最適環(huán)境的場所。通入無菌空氣，保證純種發(fā)酵，通過調(diào)節(jié)空氣流量和壓力可以保證發(fā)酵罐的正壓環(huán)境和微生物對(duì)溶氧的要求，微生物最適生長環(huán)境可通過控制溫度、酸堿度、攪拌轉(zhuǎn)速，溶解氧等參數(shù)來實(shí)現(xiàn)。通過對(duì)微生物生長環(huán)境的控制，最終得到最大量的目的產(chǎn)物。本發(fā)酵罐用于車間菌體的發(fā)酵設(shè)備的參數(shù)設(shè)備名稱：BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐生產(chǎn)商B.Braun.Biotechinternational設(shè)備型號(hào)BIOSTATDL-50設(shè)備

3、編號(hào)SC-D-1-004制造日期出廠編號(hào)規(guī)格50L設(shè)備放置地十萬級(jí)發(fā)酵車問設(shè)備基本技術(shù)參數(shù)工作壓力：？Mpa設(shè)計(jì)壓力：0.3Mpa工作溫度：121c真空度：Mpa內(nèi)室容積：外型尺寸：2、驗(yàn)證目的根據(jù)GM耍求，每年應(yīng)對(duì)本設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證，以證明本設(shè)備各項(xiàng)功能符合設(shè)計(jì)要求，各項(xiàng)性能指標(biāo)能滿足我公司產(chǎn)品的生產(chǎn)需求和產(chǎn)品質(zhì)量要求。此生物反應(yīng)器是用于微生物擴(kuò)大培養(yǎng)和目的產(chǎn)物表達(dá)的密封性設(shè)備，如果罐體內(nèi)不在生產(chǎn)使用前消毒滅菌完全，非生產(chǎn)用微生物會(huì)在良好的營養(yǎng)條件下競爭目的工程菌的生長，從而影響正常工程菌的生長和目的蛋白的表達(dá)。在進(jìn)行純培養(yǎng)之前，其內(nèi)容物即培養(yǎng)基必須保證無菌，因此在發(fā)酵罐投入使用前，對(duì)其滅菌效果

4、進(jìn)行驗(yàn)證。3、驗(yàn)證范圍3.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估3.2 驗(yàn)證范圍根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果及該設(shè)備的安裝位置及設(shè)備主體部分在使用中未發(fā)生變化，故不需重復(fù)進(jìn)行安裝確認(rèn)，只進(jìn)行BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐運(yùn)行及性能驗(yàn)證。通過運(yùn)行確認(rèn)，確認(rèn)設(shè)備的運(yùn)行情況是否符合設(shè)備的技術(shù)規(guī)范要求和設(shè)備操作要求，并確定此設(shè)備平穩(wěn)運(yùn)行的最高效率；通過性能確認(rèn)，確認(rèn)在設(shè)備不同裝載情況下，各項(xiàng)性能指標(biāo)均在預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。4、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)4.1 未經(jīng)過消毒滅菌的培養(yǎng)基允許存在微生物生長；經(jīng)過消毒滅菌的培養(yǎng)基不允許存在任何微生物生長。4.2 滅菌系統(tǒng)運(yùn)行后，蒸汽壓力必須達(dá)到一Mpa以上、保溫階段溫度不得超過一C04.3 發(fā)酵罐保壓過

5、程中，O訃得大于一，100倍物鏡下未發(fā)現(xiàn)明顯細(xì)菌5、驗(yàn)證人員及職責(zé)驗(yàn)證小組職務(wù)姓名公司職務(wù)驗(yàn)證工作職責(zé)組長質(zhì)管部部長驗(yàn)證方案及報(bào)告的評(píng)價(jià)、批準(zhǔn)，協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作副組長設(shè)備部部長驗(yàn)證具體組織實(shí)施組員設(shè)備部副部長驗(yàn)證文件起草組員QAi任驗(yàn)證文件審核及結(jié)果的分析，整個(gè)驗(yàn)證過程的準(zhǔn)備和監(jiān)控，確認(rèn)人員培訓(xùn)情況組員生產(chǎn)部部長負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施組員QC主任驗(yàn)證相關(guān)檢驗(yàn)及出具報(bào)告的審核組員現(xiàn)場QA驗(yàn)證過程監(jiān)督及檢測、取樣工作協(xié)調(diào)及實(shí)施組員設(shè)備管理員相關(guān)數(shù)據(jù)收集、匯總；負(fù)責(zé)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)及運(yùn)行的調(diào)試、儀器、儀表的校正組員工藝員具體參與驗(yàn)證協(xié)調(diào)及實(shí)施6、驗(yàn)證時(shí)間安排擬安排年月對(duì)本設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)證7、驗(yàn)證前準(zhǔn)備7.1 確認(rèn)項(xiàng)目與

6、確認(rèn)結(jié)果7.1.1 確認(rèn)結(jié)果的說明：7.1.1.1 “是”：確認(rèn)結(jié)果完全符合方案標(biāo)準(zhǔn)；7.1.1.2 “否”：確認(rèn)結(jié)果不符合方案標(biāo)準(zhǔn)。7.2 文件資料的檢查確認(rèn)：見附件1-17.3 儀器、儀表確認(rèn)：見附件1-27.4 確認(rèn)前檢查：見附件1-38、驗(yàn)證8.1 電源確認(rèn)：見附件1-48.2 控制系統(tǒng)確認(rèn)：見附件1-58.3 操作界面確認(rèn) 主界面控制：見附件 參數(shù)設(shè)置：見附件 手動(dòng)運(yùn)行：見附件 自動(dòng)運(yùn)行：見附件8.4滅菌效果的驗(yàn)證8.4.1.1 于DL型發(fā)酵罐內(nèi)裝入50L發(fā)酵培養(yǎng)基。8.4.1.2 按&BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行培養(yǎng)基滅菌實(shí)驗(yàn)。8.4.1.3 將滅菌的發(fā)

7、酵培養(yǎng)基取出1L分裝于預(yù)定好的西林瓶中，封塞、封口，分別在28c培養(yǎng)2天，應(yīng)無細(xì)菌生長。8.4.1.4 記錄見附件：1-68.4.1.5 再按正常操作過程（不接入菌種）進(jìn)行通氣培養(yǎng)。8.4.1.6 測OD600值，監(jiān)測微生物生長狀況。8.4.1.7 培養(yǎng)12小時(shí)，應(yīng)無微生物的生長，OD600值無變化8.4.1.8 記錄見附件：1-78.5培養(yǎng)效果的驗(yàn)證8.5.1.1 向培養(yǎng)12小時(shí)后無微生物生長的培養(yǎng)基中，按5%（比例）的量介入大腸桿菌培養(yǎng)液8.5.1.2 按介素-2,G-CSF發(fā)酵工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行發(fā)酵操作。8.5.1.3 培養(yǎng)23小時(shí)后，OD600值應(yīng)有明顯上升，大腸桿菌進(jìn)入對(duì)數(shù)生長期，

8、溶解氧值應(yīng)有明顯下降，說明發(fā)酵罐運(yùn)轉(zhuǎn)正常。8.5.1.4 記錄見附件：1-88.6性能確認(rèn)8.6.1 做回顧性驗(yàn)證：將近10批介素-2或G-CSF發(fā)酵記錄數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)質(zhì)量及發(fā)展趨向，分析是否滿足生產(chǎn)質(zhì)量要求。見附件29、偏差處理與變更驗(yàn)證過程中如果出現(xiàn)偏差和變更，應(yīng)立即通知驗(yàn)證小組并對(duì)偏差和變更進(jìn)行詳細(xì)記錄，分析偏差產(chǎn)生的根本原因并提出解決方法。所有偏差和變更得到有效處理后，驗(yàn)證方可進(jìn)入下一步驟。偏差處理單和變更處理單經(jīng)過批準(zhǔn)后其原件必須附在驗(yàn)證確認(rèn)結(jié)果表中。10、驗(yàn)證結(jié)果日期:總結(jié)人:11、驗(yàn)證結(jié)果分析分析人:日期12、評(píng)價(jià)及建議驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、

9、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)?驗(yàn)證記錄是否完整？驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？評(píng)價(jià)人：日期：13、驗(yàn)證結(jié)論結(jié)論人：日期：14、再驗(yàn)證周期14.1 在正常生產(chǎn)情況下，每年對(duì)設(shè)備進(jìn)行一次再驗(yàn)證。14.2 設(shè)備有重大變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，如設(shè)備大修、主要部件更換等變更因素15、相關(guān)文件資料名稱文件編號(hào)存放處BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)部發(fā)酵罐清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)部發(fā)酵罐標(biāo)準(zhǔn)維護(hù)規(guī)程生產(chǎn)部16、附件附件1-1：文件資料的檢查記錄附件1-2：儀器、儀表確認(rèn)記錄附件1-3：確認(rèn)前檢查記錄附件1-4:電源確認(rèn)記錄附件1-5:控制系統(tǒng)確認(rèn)記錄附件1

10、-6培養(yǎng)基滅菌情況監(jiān)測記錄附件1-7發(fā)酵罐通氣培養(yǎng)監(jiān)測記錄附件1-8接入菌種培養(yǎng)監(jiān)測記錄附件2:回顧驗(yàn)證記錄附件3:驗(yàn)證實(shí)施前人員培訓(xùn)記錄表附件4:清潔檢查記錄附件1-1文件資料的檢查記錄文件名稱存放地點(diǎn)確認(rèn)結(jié)果BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐操作手冊設(shè)備部是口否口BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐設(shè)備部是口否口BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐保養(yǎng)規(guī)程設(shè)備部是口否口BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐驗(yàn)收?qǐng)?bào)告設(shè)備部是口否口BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐設(shè)備卡片設(shè)備部是口否口BIOSTATDL-50型發(fā)酵罐安裝、使用維護(hù)設(shè)備部是口否口產(chǎn)品合格證設(shè)備部是口否口檢查人:復(fù)核人日期:儀器、儀表確認(rèn)記錄儀器

11、名稱型號(hào)要求確認(rèn)結(jié)果氣體流星計(jì)經(jīng)檢定并在校驗(yàn)周期是口否口溫度探測儀經(jīng)檢定并在校驗(yàn)周期是口否口壓力表經(jīng)檢定并在校驗(yàn)周期是口否口PH電極校驗(yàn)，有合格證是口否口溶氧電極校驗(yàn)，有合格證是口否口檢查人：復(fù)核人：日期確認(rèn)前檢查記錄廳P確認(rèn)項(xiàng)目確認(rèn)步驟、可接受標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)果記錄確認(rèn)結(jié)果1驗(yàn)證實(shí)施前人員培訓(xùn)見附件3是口否口2清潔檢查記錄見附件4是口否口檢查人：復(fù)核人：日期:電源確認(rèn)記錄項(xiàng)目要求確認(rèn)結(jié)果閉合各空氣升關(guān)，升啟鑰匙旋鈕，檢查各指示燈觸摸屏顯示初始回聞，打印機(jī)旨不久鳧，電源指示火鳧，PLC運(yùn)行火鳧是口否口檢查人：復(fù)核人：日期:控制系統(tǒng)確認(rèn)記錄項(xiàng)目要求確認(rèn)結(jié)果清潔烝汽及火菌系統(tǒng)檢查潔凈蒸汽，0.40壓力W0

12、.6Mpa,蒸汽管路無泄漏電磁閥工作止常是口否口壓縮空氣系統(tǒng)無油空壓機(jī)，干燥器，分配系統(tǒng)，末端過濾裝置空氣壓力0.5Mpa,空氣濾芯經(jīng)起泡點(diǎn)壓力驗(yàn)證，氣體管路無泄漏，氣動(dòng)閥工作止常是口否口冷卻系統(tǒng)冷水機(jī)工作正常，出水溫度26C,回水正常，電磁閥工作止常，管路無泄漏是口否口機(jī)械攪拌及控制系統(tǒng)攪拌轉(zhuǎn)速0-500rpm,精度±2rpm?？谑欠窨谘a(bǔ)料控制系統(tǒng)蠕動(dòng)泵流量可控，管路無滴漏。口是否口檢查人：復(fù)核人：日期培養(yǎng)基滅菌情況監(jiān)測記錄培養(yǎng)基培養(yǎng)天數(shù)12后無細(xì)菌生長（是否渾濁）是口否口是口否口培養(yǎng)溫度（28C）檢查人：復(fù)核人：日期發(fā)醉罐通氣培養(yǎng)監(jiān)測記錄培養(yǎng)時(shí)間（小時(shí)）后無微生物生長ODfi1后口否口2后口否口3后口否口4后口否口5后口否口6后口否口7后口否口8后口否口9后口否口10后口否口11后口否口12后口否口檢查人：復(fù)核人：日期接入菌種培養(yǎng)監(jiān)測記錄