依維莫司為晚期乳腺癌治療

1、mTOR抑制劑：依維莫司為HR+晚期乳腺癌患者治療開啟新時(shí)代新藥的不斷面世為乳腺癌患者帶來更多獲益新藥的不斷面世為乳腺癌患者帶來更多獲益mBCmBC的生存時(shí)間隨著治療進(jìn)展而不斷延長(zhǎng)的生存時(shí)間隨著治療進(jìn)展而不斷延長(zhǎng)Figure adapted from Chia S, et al. Cancer. 2007;110(5):973-979.mBC = metastatic breast cancer.一項(xiàng)來自英國(guó)的統(tǒng)計(jì)顯示，mBC患者自診斷起的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng) 1991-2001 組組別別中位生存中位生存,天天1991-1992基線4381994-1995紫杉醇，長(zhǎng)春瑞濱4501997-1998多

2、西紫杉醇，芳香化酶抑制劑5641999-2001卡培他濱，曲妥珠單抗667N = 2,1501.01999-20011997-19981994-19951991-19920.8Overall Survival0.60.40.20123Time, years450Cohorts 3 & 4:P .014 組組當(dāng)前當(dāng)前NCCNNCCN指南推薦指南推薦HR+ HR+ mmBCBC患者若無明顯癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，應(yīng)使用內(nèi)分泌治療患者若無明顯癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，應(yīng)使用內(nèi)分泌治療NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Vers

3、ion 2.2011.ER 和和/或或 PR 陽(yáng)性陽(yáng)性; HER2 陰性陰性 或或 陽(yáng)性陽(yáng)性（1年內(nèi)）接受過內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前 絕經(jīng)后有明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移卵巢去勢(shì)/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療ER 和/或PR+ HER2 -bER 和/或PR+HER2 +b考慮開始化療卵巢去勢(shì)/抑制，再按絕經(jīng)后給予內(nèi)分泌治療或抗雌激素治療絕經(jīng)前 絕經(jīng)后有明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移芳香化酶抑制劑或雌激素治療考慮開始化療（1年內(nèi)）未接受過內(nèi)分泌治療繼續(xù)內(nèi)分泌治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒副反應(yīng)連續(xù)3個(gè)內(nèi)分泌治療方案后無獲益或出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移是否化療試用新的內(nèi)分泌治療不論HR+mBC患者的HER2及月經(jīng)狀態(tài)如何，只

4、要無明顯癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，均應(yīng)使用內(nèi)分泌治療常用內(nèi)分泌藥物匯總常用內(nèi)分泌藥物匯總內(nèi)分泌治療通過剝奪雌激素對(duì)腫瘤的影響而起作用1 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 通過與雌激素受體結(jié)合和減少雌激素與受體結(jié)合，從而阻礙雌激素起作用 代表藥物 他莫西芬(Novaldex), 托瑞米芬(Fareston) 芳香化酶抑制劑 抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素從而降低雌激素對(duì)腫瘤的作用 代表藥物 阿那曲唑(Arimidex), 來曲唑(Femara), 依西美坦 (Aromasin) 選擇性雌激素受體下調(diào)劑 通過減少有效ER數(shù)量而阻礙雌激素發(fā)揮作用 代表藥物 氟維司群(Faslodex)1Bilynskyj BT. ExpOnc

5、ol2010; 32(3): 190194; 2Slamon DJ, et al. N EnglJ Med 2001;344:783792; 3Vogel CL, et al. J ClinOncol2002; 20:719726; 4Miller K, et al. N EnglJ Med 2007; 357:26662676;5Geyer CE, et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.對(duì)于對(duì)于HR+ HR+ mBCmBC患者，患者，LETLET較較TAMTAM療效顯著療效顯著Mouridsen H, et al. J Clin Oncol. 2003;21:

6、2101-2109.0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.006121824303642485460Time, moProportion of Patients Progression-freeLetrozole (n = 453), median TTP 9.4 moTamoxifen (n = 454), median TTP 6.0 moHazard ratio = 0.72, P.0001Abbreviation: MBC, metastatic breast cancer.期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效與與AIAI相比，

7、氟維司群?jiǎn)嗡幉⒉荒芟啾?，氟維司群?jiǎn)嗡幉⒉荒茱@著改善顯著改善HR+ HR+ mBCmBC患者的療效患者的療效Trial 20 & Trial 21研究N=451+400接受過內(nèi)分泌治療（主要為TAM）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者EFECT研究N=693接受過非甾體類AI治療的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者1.Robertson JF, et al, Cancer, 2003;98; 2.Chia S, et al, J Clin Onco, 2008; 26(10);未接受過TAM治療的患者(n=414)治療期間不允許接受其他類型的內(nèi)分泌治療和化療入組時(shí)間2004.6-2009.6主要研究終點(diǎn)：PFS次

8、要研究終點(diǎn)：OS及安全性依照前期是否應(yīng)用TAM分層治療直至疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展的患者可換藥接受氟維司群絕經(jīng)后HR+MBC(n=707)期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效期待新的藥物能進(jìn)一步提高內(nèi)分泌療效氟維司群聯(lián)合氟維司群聯(lián)合AIAI并不能并不能顯著改善既往未接受過顯著改善既往未接受過TAMTAM治療的治療的HR+ HR+ mBCmBC患者的療效患者的療效PI3K/PI3K/AktAkt/ /mTORmTOR通路的激活與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)通路的激活與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)Yue W, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:102-110.Abbreviatio

9、ns: E, estrogen; EGFR, epidermal growth factor receptor; ER, estrogen receptor; IGF-1R, insulin-like growth factor-1 receptor; mTOR, mammalian target of rapamycin. 芳香化酶抑制劑：ER+乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變有關(guān)在雌激素剝奪后的在雌激素剝奪后的ER+ER+乳腺癌細(xì)胞中觀乳腺癌細(xì)胞中觀察到察到PI3K/AKT mTORPI3K/AKT mTOR通路活化通路活化1 11. Santen RJ, et al. E

10、ndocr Relat Cancer. 2005;12 suppl 1:S61-S73; 2. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:5319-5328. ER+ER+的腫瘤細(xì)胞中觀察到依維莫司和來曲的腫瘤細(xì)胞中觀察到依維莫司和來曲唑具有協(xié)同作用唑具有協(xié)同作用2 2*P2 cmRANDOMIZELetrozole 2.5 mg/dayEverolimus 10 mg/dayLetrozole 2.5 mg/dayPlaceboSCREENAbbreviation: ER, estrogen receptor.依維莫司組的患者中57%Ki67表達(dá)降低

11、 (一種細(xì)胞增殖的標(biāo)記物) ，而對(duì)照組僅30%反應(yīng)率反應(yīng)率(CR + PR)(CR + PR)評(píng)估方法評(píng)估方法Everolimus + Everolimus + LetrozoleLetrozolen = 138n = 138Placebo + Placebo + LetrozoleLetrozolen = 132n = 132P P觸診觸診68.1%59.1%0.062*超聲超聲58.0%47.0%0.035*1-sided level of significance of 10%.Baselga J, et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637.Abbre

12、viations: CR, complete response; PR, partial response.新輔助新輔助 Letrozole Everolimus的的II期臨床研究期臨床研究TAMRAD 方案方案隨機(jī)，II期臨床研究接受過AI治療的HR+,HER2-的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者分層因素: 原發(fā)/繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥原發(fā): AI治療時(shí)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或AI治療后6個(gè)月內(nèi)繼發(fā): 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(6 mo) 或針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶應(yīng)用AI后出現(xiàn)進(jìn)一步的疾病進(jìn)展不允許交叉換藥B : Tamoxifen 20 mg/day + Everolimus 10 mg/day (TAM + EVE) A : Tamoxife

13、n, 20 mg/day (TAM)Bachelot T, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;100 suppl 1; SABCS 2010, abstract S1-6.Abbreviation: TAM, tamoxifen.14患者人群特征患者人群特征TAMn = 57TAM + EVEn = 54中位年中位年齡齡, 歲歲(范范圍圍)66 (42-86)62.5 (41-81)Median duration of metastatic disease, months (range)14.4 (0.7-102)13.2 (1.2-94.8)疾病狀疾病

14、狀態(tài)態(tài), n (%) 骨骨轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 僅僅有骨有骨轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移 內(nèi)內(nèi)臟轉(zhuǎn)臟轉(zhuǎn)移移 3處轉(zhuǎn)處轉(zhuǎn)移灶移灶45 (78.9)14 (24.6)28 (49.1)16 (28.1)41 (75.9)16 (29.6)31 (57.4)13 (24.1)之前接受之前接受過過AI治治療療, n (%) 僅僅在在輔輔助治助治療療 僅僅在在轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移后治移后治療療 輔輔助治助治療療 + 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移后治移后治療療20 (35.1)33 (57.9)4 (7)17 (31.5)33 (61.1)4 (7.4)之前接受之前接受過過TAM治治療療, n (%)24 (42.1)18 (33.3)之前接受之前接受過過化化療療, n

15、(%) 輔輔助治助治療療 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移后治移后治療療32 (56.1)15 (26.3)25 (46.3)13 (24.1)原原發(fā)發(fā)性內(nèi)分泌耐性內(nèi)分泌耐藥藥, n (%)28 (49.1)26 (49.1)繼發(fā)繼發(fā)性內(nèi)分泌耐性內(nèi)分泌耐藥藥, n (%)29 (50.9)27 (50.9)Bourgier， Abstract, ESMO,2011臨床獲益率及至疾病進(jìn)展時(shí)間臨床獲益率及至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)(TTP)15臨臨床床獲獲益率益率P = 0.045 (exploratory analysis)010203040506070TAMTAMTAM + TAM + EVEEVECBR, % of P

16、atients (95% CI)42.1%(29.1-55.9)61.1%(46.9-74.1)至疾病至疾病進(jìn)進(jìn)展展時(shí)間時(shí)間TAM: 4.5 monthsTAM + EVE: 8.6 monthsHR (95% CI) = 0.54 (0.36-0.81) P = 0.0021 (exploratory analysis)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34隨訪時(shí)間，月TTP ProbabilityTAMAt risk5754 45 39 34 28 26 25 20 19 1

17、7 14 10332144 30 24 22 16 13 1176422100TAM + EVEBourgier， Abstract, ESMO,201116總生存總生存TAM TAM + EVE At risk5754565454535352525056504450435039473747374736443238263320281622815610582310Bourgier， Abstract, ESMO,2011170.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonths原原發(fā)發(fā)性耐性耐藥藥 TAM: 3.8 mon

18、ths TAM + EVE: 5.4 months HR = 0.70 (0.40-1.21) P = NS (exploratory analysis) 繼發(fā)繼發(fā)性耐性耐藥藥 TAM: 5.5 months TAM + EVE: 14.8 months HR = 0.46 (0.26-0.83) P = 0.0087 (exploratory analysis)TAM 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430TTP ProbabilityMonthsTAM + EVEBourgier， Abstract, ESMO,2011TAM TAM + E

19、VE18TAM TAM + EVE原原發(fā)發(fā)性耐性耐藥藥 N (%) of events TAM: 15 (54%) TAM + EVE: 12 (46%) HR = 0.73 (0.34-1.55) P = 0.41 (exploratory analysis)繼發(fā)繼發(fā)性耐性耐藥藥 N (%) of events TAM: 16 (55%) TAM + EVE: 4 (15%) HR = 0.21 (0.07-0.63) P = 0.002 (exploratory analysis)Bourgier， Abstract, ESMO,2011TAM TAM + EVE發(fā)生率發(fā)生率, n (%)

20、, n (%)TAM TAM n = 57n = 57TAM + RADTAM + RADn = 54n = 54級(jí)別級(jí)別全部全部3/43/4全部全部3/43/4 疲勞疲勞 口腔炎口腔炎 潮紅潮紅 厭食厭食 腹瀉腹瀉 惡心惡心 嘔吐嘔吐 肺炎肺炎 血栓栓塞事件血栓栓塞事件 疼痛疼痛 30 (52.6)30 (52.6)4 (7.0)4 (7.0)4 (7.0)4 (7.0)10 (17.5)10 (17.5)5 (8.8)5 (8.8)20 (35.1)20 (35.1)7 (12.3)7 (12.3)2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)4 (7.0)49 (90.7) 49 (90.7

21、) 6 (10.5)6 (10.5)0 00 0 2 (3.5)2 (3.5)0 00 02 (3.5)2 (3.5)2 (3.5)2 (3.5)4 (7.0)4 (7.0)10 (18.5) 10 (18.5) 39 (72.2)39 (72.2)30 (55.6)30 (55.6)24 (44.4)24 (44.4)23 (42.6)23 (42.6)21 (38.9)21 (38.9)19 (35.2)19 (35.2)9 (16.7)9 (16.7)9 (16.7)9 (16.7)5 (8.8)5 (8.8)44 (81.5)44 (81.5)3 (5.6)3 (5.6)6 (11.1

22、)6 (11.1)2 (3.7)2 (3.7)4 (7.4)4 (7.4)1 (1.9)1 (1.9)2 (3.7)2 (3.7)0 01 (1.9)1 (1.9)3 (5.6)3 (5.6)5 (9.3)5 (9.3)因因AEAE引起劑量減低引起劑量減低0 (0)0 (0)11 (20) 11 (20) 因因AEAE導(dǎo)致治療中斷導(dǎo)致治療中斷4 (7.0)4 (7.0)12 (22)12 (22)Bourgier， Abstract, ESMO,201120在這項(xiàng)mTOR抑制劑和抗雌激素藥物聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)II期臨床研究中： 與他莫西芬單藥治療相比，他莫西芬聯(lián)合依維莫司能有效提高患者CBR, T

23、TP及總生存 CBR: 61 vs 42 % TTP: HR = 0.54; 95% CI, 0.36-0.81 總生存: HR = 0.45; 95% CI, 0.24-0.81 對(duì)于繼發(fā)性耐藥患者，臨床獲益更大 副反應(yīng)可管理，與既往研究相一致Bourgier， Abstract, ESMO,2011正在進(jìn)行的正在進(jìn)行的II期臨床研究期臨床研究ER+且且AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者應(yīng)用Fulvestrant 和和Everolimus 11 例AI治療6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌 Fulvestrant 500 mg on day 1, then 2

24、50 mg on days 14 and 28, and then monthly thereafter Everolimus 5 mg/day in the first mo in first 5 patients then 10 mg/day afterward; 10 mg/day for subsequent patients療效分析 平均TTP: 8.6 mo 臨床獲益率(CR + PR + SD 24 wk): 55%Badin F, et al. Breast Cancer Res Treat. 2010;100 suppl 1; SABCS 2010, abstract P4-

25、02-05.Abbreviations: AE, adverse event; AI, aromatase inhibitor; CR, complete response; ER, estrogen receptor; MBC, metastatic breast cancer; PR, partial response; SD, stable disease.依西美坦依西美坦 依維莫司依維莫司 治療晚期乳腺癌患者治療晚期乳腺癌患者(III(III期期) ) 依維莫司依維莫司 10 mg PO qd+依西美坦依西美坦 25 mg PO qd (n= 485)安慰劑安慰劑 PO qd+EXE

26、25 mg PO qd (n= 239)R研究研究終終點(diǎn)：點(diǎn)：主要: PFS （當(dāng)?shù)丶爸醒朐u(píng)估）次要: OS, ORR, 至ECOG體能狀態(tài)評(píng)分下降時(shí)間, 安全性, 生活質(zhì)量變化.2:1直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)絕經(jīng)絕經(jīng)后后 ER+不可切除的局部晚期或不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移性乳腺癌移性乳腺癌 來曲來曲唑唑或阿那曲或阿那曲唑唑治治療療后后疾病疾病進(jìn)進(jìn)展展22患者特征患者特征EverolimusEverolimus + +ExemestaneExemestane(N=485), %(N=485), %Placebo +Placebo +ExemestaneEx

27、emestane(N=239), % (N=239), % 中位年齡中位年齡( (范圍范圍), ), 年年62 (34, 93)62 (34, 93)61 (28, 90)61 (28, 90)種族種族高加索人種高加索人種74747878亞洲人種亞洲人種20201919PS 0PS 0分分 患者比例患者比例60605959伴有肝轉(zhuǎn)移患者比例伴有肝轉(zhuǎn)移患者比例33333030伴有肺轉(zhuǎn)移患者比例伴有肺轉(zhuǎn)移患者比例29293333具有可測(cè)量病灶患者比例具有可測(cè)量病灶患者比例a a70706868a All other patients had 1 bone lesion.Presented by J

28、. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.23治療治療EverolimusEverolimus + + ExemestaneExemestane(N=485), %(N=485), %Placebo +Placebo +ExemestaneExemestane(N=239), %(N=239), %對(duì)內(nèi)分泌治療敏感患者比例對(duì)內(nèi)分泌治療敏感患者比例84848484最后治療方案最后治療方案: LET/ ANA : L

29、ET/ ANA 74747575最后治療方案最后治療方案輔助治療輔助治療21211616轉(zhuǎn)移性病灶治療轉(zhuǎn)移性病灶治療79798484預(yù)先使用過他莫西芬患者比例預(yù)先使用過他莫西芬患者比例47474949預(yù)先使用過氟維斯群患者比例預(yù)先使用過氟維斯群患者比例17171616針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶使用過化療的患者比例針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶使用過化療的患者比例26262424前期治療前期治療 3 354545353LET: letrozole, ANA: anastrozolePresented by J. Baselga at the 2011 European Multidisciplinary Cancer Co

30、ngress (ECCO/ESMO), September 26, 2011. Abstract: 9LBA.240204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Time (weeks)Probability (%) of EventHR = 0.44 (95% CI: 0.36-0.53)Log rank P value: 1 x 10-16EVE + EXE: 7.4 monthsPBO + EXE: 3.2 monthsEVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239)E

31、verolimusPlaceboNumber of patients still at risk485436365303246188136966445342113922023919013195634529191286642000Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk48542235128422417611986573832221272202391

32、7911274563623188544310000204060801000612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96Probability (%) of EventHR = 0.36 (95% CI: 0.28-0.45)Log rank P value: 1 x 10-16EVE + EXE: 11.0 monthsPBO + EXE: 4.1 monthsEVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239)Time (weeks)Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (

33、Abstract #S3-7)65 (449)65 (449)65 (275)65 (275)YES (610)YES (610)NO (114)NO (114)YES (406)YES (406)NO (318)NO (318)0 (435)0 (435)1, 2 (274)1, 2 (274)YES (493)YES (493)NO (231)NO (231)1 (118)1 (118)2 (217)2 (217)3 (389)3 (389)YES (398)YES (398)NO (326)NO (326)YES (523)YES (523)NO (184)NO (184)0.00.00

34、.20.20.40.40.60.60.80.81.01.01.21.2Hazard RatioHazard Ratio全部患者全部患者(724)(724)年齡年齡內(nèi)分泌治療敏感性內(nèi)分泌治療敏感性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移基線基線 ECOG PS ECOG PS評(píng)分評(píng)分是否之前用過化療是否之前用過化療前期治療種類前期治療種類非甾體類非甾體類AIAI治療治療PgRPgR + +亞組亞組 (N) (N)優(yōu)于優(yōu)于 Placebo + ExemestanePlacebo + Exemestane優(yōu)于優(yōu)于 Everolimus + Exemestane Everolimus + ExemestaneHortobag

35、yi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)P 0.0001Percent反應(yīng)率反應(yīng)率臨床獲益率臨床獲益率Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)截止2011年7月8日：共137例患者死亡 17.2% 在依維莫司組 22.7% 在安慰機(jī)組OS 最終分析需392例死亡事件 80%把握度，預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)下降25%29OS = overall survival; PFS = progression-free survival.Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-

36、7)Hortobagyi G. et al, SABCS 2011 (Abstract #S3-7)02040608010006121824303642485460667278849096Time (weeks)Probability (%) of EventHR = 0.81 (97.5% CI: 0.62-1.06)Log rank p value: 0.0396EVE + EXE: 7.0 monthsPBO + EXE: 5.6 monthsEVE + EXE (E/N = 246/485)PBO + EXE (E/N = 106/239)EverolimusPlaceboNumber of patients still at risk48542529923918714910975563325141182102392001158260442717974410000QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 scaleEVE = everolimus; EXE = exemestane; PBO = placebo.Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7)% Change From B