范科尼綜合征

1、范科尼綜合征范科尼綜合征大頭醫(yī)生大頭醫(yī)生編輯整理英文名稱英文名稱Fanconi syndrome別名別名Fanconi-de Toni綜合征；Fanconi綜合征；多種腎小管功能障礙性疾病；凡科尼綜合征；范科尼綜合癥；骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征類別類別腎內(nèi)科/腎小管疾病ICD號號N15.8概述概述 范科尼綜合征(Fanconi syndrome)也稱Fanconi-de Toni綜合征、骨軟化-腎性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿綜合征、多種腎小管功能障礙性疾病。是指遺傳性或獲得性近端腎小管的功能異常引起的一組征候群。臨床表現(xiàn)為腎性過多丟失而產(chǎn)生的全氨基酸尿、磷酸鹽尿、葡萄糖尿、碳酸氫

2、鹽尿以及尿酸等有機酸尿；過多丟失電解質(zhì)而產(chǎn)生的各種代謝性并發(fā)癥，如低磷血癥、低鈣血癥、高氯性代謝性酸中毒、維生素D缺乏病、骨質(zhì)疏松、脫水、生長遲緩等；因丟失分子量小于5萬的蛋白質(zhì)而產(chǎn)生腎小管性蛋白尿。概述概述通過對氨馬尿酸清除試驗顯示腎小管排泄功能障礙，腎小球功能基本正常或與酸中毒相比不成比例。近年有人將抗利尿激素抵抗的多尿癥也包括在其中，但以氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿為基本診斷指標。本病在國內(nèi)罕見。流行病學(xué)流行病學(xué) 本病我國罕見，嬰兒與成人均可發(fā)病，起病緩慢，多于青壯年期出現(xiàn)癥狀。發(fā)病率不詳。病因病因 本綜合征的病因很多，可分為原發(fā)性與繼發(fā)性兩類。原發(fā)性Fanconi綜合征又分為： 嬰兒型、成

3、人型以及刷狀緣缺失型三種類型。繼發(fā)性Fanconi綜合征又包括繼發(fā)于遺傳性疾病與繼發(fā)于后天獲得性疾病。前者包括： 胱氨酸儲積病、酪氨酸血癥型、糖原貯積病型、半乳糖血癥、遺傳性果糖不耐受、細胞色素C氧化酶缺乏癥、Wilson病、Lowe綜合征、遺傳性成骨不全、Alport綜合征、先天性腎病綜合征、維生素D依賴性佝僂依賴性佝僂病等；后者包括： 病因病因發(fā)病機制發(fā)病機制 Fanconi綜合征發(fā)病機制尚未完全闡明。目前認為不同于單項物質(zhì)轉(zhuǎn)運異常，即不是由于某種特異性的載體或受體缺陷所致。主要有兩方面機制： 1.腎小管細胞膜有漏隙，不能使溶質(zhì)充分再吸收 反漏的證據(jù)是腎性糖尿?qū)貯型，表明葡萄糖轉(zhuǎn)運再吸收部

4、位較少，磷酸鹽、碳酸氫鹽在濾過負荷減少的情況下仍有丟失。這表明它們的排泌是通過腎小管的泄漏。 2.腎小管內(nèi)能量代謝不足，產(chǎn)生的能量難以支持正常轉(zhuǎn)運 有些毒物或藥物中毒以及遺傳代謝疾病使某些代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)儲積過多影響了細胞內(nèi)氧化磷酸化過程，ATP生成不足，沒有足夠的能量支持腎小管轉(zhuǎn)運物質(zhì)。發(fā)病機制發(fā)病機制無論什么機制可最終導(dǎo)致多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運異常。范可尼綜合征是近曲小管多項轉(zhuǎn)運缺陷病，包括氨基酸、葡萄糖、鈉、鉀、鈣、磷、碳酸氫鈉、尿酸和蛋白質(zhì)。原發(fā)性者近端小管呈天鵝頸樣變形。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 本病較罕見，多于成年出現(xiàn)癥狀，有腎性糖尿、多種氨基酸尿、高鈣尿癥、腎丟失鈉、低磷血癥、近端腎小管性酸中毒

5、、低尿酸血癥、腎小管性蛋白尿，低鉀血癥(肌無力、軟癱、周期性癱瘓等)，低鈣血癥(手足搐搦癥)等。長期低鈣血癥，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病。本病最突出的臨床表現(xiàn)為小兒維生素D缺乏缺乏病和成人的骨軟化癥。繼發(fā)性范可尼綜合征的臨床表現(xiàn)，基本上與原發(fā)性者同，但可有其根底疾病的臨床表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)本綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜，根據(jù)其臨床類型分述如下： 1.原發(fā)性Fanconi綜合征 包括3種類型： (1)成人型Fanconi綜合征： 1020歲以后起病，有多種腎小管功能障礙，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸鹽尿、高血氯性酸中毒、低鉀血癥等。突出的癥狀是軟骨病，少數(shù)病例可有酮癥晚期可出現(xiàn)腎功能衰竭。 (

6、2)嬰兒型Fanconi綜合征： 多于612個月發(fā)病，多尿、煩渴、脫水、便秘、無力、拒食、發(fā)熱，生長發(fā)育遲緩腎性氨基酸尿，可有抗維生素D佝僂佝僂病及嚴重營養(yǎng)不良現(xiàn)象。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)實驗室檢查呈低血鉀、低血磷、低血鈣及堿性磷酸酶增高、高氯性代謝性酸中毒、尿中可滴定酸及NH4 可減少，尿糖微量或45g/d，血糖正常，急性起病者預(yù)后差，常死于尿毒癥。慢性起病者多于2歲以后發(fā)病，癥狀較輕，突出表現(xiàn)為侏儒和(或)抗維生素D佝僂佝僂病。 (3)特發(fā)性刷狀緣缺失型Fanconi綜合征： 1984年Manz等首次報道1例小兒由于近曲小管刷狀緣完全缺失而引起Fanconi綜合征，因為葡萄糖及各種氨基酸載運系統(tǒng)

7、完全喪失，故這些物質(zhì)的清除率近于腎小球濾過率。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 2.繼發(fā)性Fanconi綜合征 多有原發(fā)病，不同病因引起者表現(xiàn)各有不同。 (1)胱氨酸儲積癥： 本癥又稱Lignac-Fanconi綜合征，系胱氨酸沉著于細胞溶酶體而表現(xiàn)為Fanconi綜合征。正常人細胞內(nèi)溶酶體是細胞內(nèi)蛋白降解的部位，細胞內(nèi)蛋白降解產(chǎn)生氨基酸通過溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞質(zhì)而被再利用。本病因溶酶體內(nèi)胱氨酸運載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使具有破壞性的溶酶體酶漏至細胞漿，影響了功能。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)本病與胱氨酸尿癥不同，后者是腎小管上皮轉(zhuǎn)運胱氨酸障礙，只引起胱氨酸尿，前者則引起許多器

8、官細胞內(nèi)胱氨酸儲積，腎臟是主要受累器官之一。 胱氨酸儲積病所引起的Fanconi綜合征不同于其他原因所致Fanconi綜合征，常以失鉀、脫水、多飲、滲透性利尿為突出表現(xiàn)。臨床上可分3型： 嬰兒型或腎病型： 胱氨酸沉積于各種組織溶酶體內(nèi)，在白細胞內(nèi)可能比正常大80倍，腎臟髓質(zhì)可能沉著近100倍，因腎小管損傷出現(xiàn)各種癥狀，患兒多于6個月左右開始發(fā)病，多尿、煩渴、便秘、多飲、嘔吐、拒食、消瘦、發(fā)育障礙，由于脫水有反復(fù)發(fā)熱，可發(fā)生維生素D缺乏缺乏病及侏儒癥。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)由于角膜、結(jié)膜的胱氨酸沉著而畏光，眼底周圍色素脫失，可引起末梢視網(wǎng)膜病變。此外尚可表現(xiàn)為甲狀腺功能低下、糖尿病、脾大、腦水腫、肌病

9、等。腎小管功能障礙表現(xiàn)為腎濃縮功能障礙、氫離子排泄功能障礙，而至尿液不能酸化至pH 5.5以下，呈腎小管性酸中毒。 兒童型或中間型： 10歲左右發(fā)病，進展較慢，骨病不嚴重，無侏儒癥。組織胱氨酸含量遠較嬰兒型為低，白細胞內(nèi)胱氨酸含量為正常的30倍，也可表現(xiàn)為腎臟病變，甚至發(fā)展為尿毒癥，骨骼畸形、畏光、視網(wǎng)膜病變、胱氨酸引起的脾大也可產(chǎn)生。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Fanconi綜合征表現(xiàn)不明顯。 成人型： 無腎病表現(xiàn)，以其他器官功能障礙為主。成人型又可分為急性與慢性，前者與嬰兒型類似，后者與兒童型類似。 通過骨髓片、白細胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶而診斷。嬰兒型因患兒拒食引起饑餓性

10、酮癥加上腎小管性糖尿，易誤診為幼兒糖尿病，需提高警惕。 (2)Lowe綜合征： 本綜合征系Lowe 1952年首先報道，亦稱眼-腦-腎綜合征，臨床表現(xiàn)特點為： 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 眼癥狀： 先天性白內(nèi)障(雙側(cè))伴有先天性青光眼(牛眼)、視力嚴重障礙、眼球震顫及畏光。 腦癥狀： 嚴重智力發(fā)育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失，患兒?？奁鼧蛹饨?。 腎小管功能障礙： 多組氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、尿酸化功能差，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。還可有腎小管性蛋白尿、后期可發(fā)生慢性腎功能不全。按自然發(fā)展可分為3期： 嬰兒期，以眼腦癥狀為主。表現(xiàn)為頭顱畸形(長頭，前額高出，鞍鼻，高腭弓等)；兒童期，出現(xiàn)不完

11、全Fanconi綜合征，有腎小管性蛋白尿，嚴重磷酸鹽尿可引起抗維生素D佝僂佝僂病或骨質(zhì)疏松。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)一般情況下有較輕或無糖尿、失鉀及多尿。常有臍疝、隱睪畸形，以及特殊的手指小關(guān)節(jié)炎；成人期，腎小管病癥狀消退，出現(xiàn)腎功能不全或營養(yǎng)不良，常合并肺炎而死亡。本綜合征主要是對癥治療，如糾正腎小管性酸中小管性酸中毒，抗維生素D佝僂佝僂病的治療等。無根治辦法，預(yù)后不良。常因繼發(fā)感染或腎功能衰竭而于兒童期死亡。 (3)肝豆狀核變性(Wilson病)： 本病系少見的隱性遺傳性代謝性疾病。因為血漿銅藍蛋銅藍蛋白(ceruloplasmin)含量降低，銅氧化酶活性降低導(dǎo)致腸道大量吸收銅，大量銅沉積于肝、腦

12、、角膜、腎小管引起相應(yīng)的癥狀。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經(jīng)癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer環(huán)。銅沉積于近端腎小管及遠端腎小管引起Fanconi綜合征，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質(zhì)沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結(jié)石。 本病可用青霉胺治療，促進銅從尿中排出但停用后會復(fù)發(fā)。其他治療如二巰丙醇(BAL)可增加銅排出，口服硫化鈉可改善神經(jīng)系統(tǒng)和肝癥狀，但腎小管病變無改善，骨化醇可治療骨病變。 (4)遺傳性果糖不耐受： 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)本病為常染色體隱性遺傳的酶缺乏病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而

13、使1-磷酸果糖不能裂解而儲積于細胞內(nèi)產(chǎn)生病變，同時因不能產(chǎn)生ATP而影響細胞的能量代謝。若給患者輸注果糖可產(chǎn)生Fanconi綜合征復(fù)合腎小管功能障礙，若杜絕果糖則腎小管功能正常。本病的發(fā)病機制可能是由于腎皮質(zhì)細胞內(nèi)降解1-磷酸果糖的醛縮酶缺乏，小管上皮細胞內(nèi)磷酸鹽減少，對腺苷脫氨酶(ADA)的抑制作用減弱，以至ADA活性增強，使腺苷脫氨生成次黃苷(inosine)，經(jīng)核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，再由黃嘌呤氧化酶作用生成尿酸。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)故產(chǎn)生低磷高尿酸血癥。另外，由于磷可增加腎皮質(zhì)中ATP產(chǎn)生率，使果糖轉(zhuǎn)化為-磷酸甘油，當?shù)土籽Y時，ATP生成減少，也會影響到能量供應(yīng)。由此可見1-磷酸果

14、糖不是毒性代謝產(chǎn)物，它不抑制酶系統(tǒng)，而是由于磷的耗空使ATP及其他高能磷酸化合物在腎小管細胞某些位點的產(chǎn)生受到很大限制。 嬰兒期因攝食乳糖無癥狀，當食用果糖或水果時急性發(fā)病，攝食后2040min出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、低血糖與高尿酸血癥，2h后出現(xiàn)急性Fanconi綜合征，乳酸性酸中毒、高膽紅素血癥、肝大。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)及時停止攝入果糖，治療低血糖，病情可能緩慢逆轉(zhuǎn)，否則可直接威脅生命。 (5)酪氨酸血癥(tyrosinemia)： 本病是由于患者缺少對羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導(dǎo)致酪氨酸代謝異?？梢餏anconi綜合征。其特征是血

15、中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對羥苯丙酮酸，對羥苯乙酸的酚酸代謝產(chǎn)物也增加。臨床上本病分成兩型： 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)型酪氨酸血癥即為暫時性高酪氨酸血癥。若投以酪氨酸會發(fā)生肝腎功能復(fù)合損害，長期持續(xù)則腎皮質(zhì)腎小管發(fā)生變性，肝硬化伴門脈高壓和腹水。有的病例出現(xiàn)維生素D缺乏缺乏病，白內(nèi)障形成或由于胰島細胞肥大而引起低血糖癥。型的特征為持續(xù)性高酪氨酸血癥，病情持續(xù)發(fā)展，有嚴重智力障礙，皮膚異常、白內(nèi)障、生長緩慢，而無明顯的肝腎損害，其對羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。 飲食治療(如低酪氨酸、低苯丙氨酸飲食)可改善型患者病情，對型患者可減輕腎

16、小管損害，但對嚴重肝損害無效。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) (6)細胞色素C氧化酶缺乏癥： 本病可引起Fanconi綜合征，這是因為腎小管上皮細胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過程障礙?；颊叨嘣诔錾?113周發(fā)病，主要表現(xiàn)為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。 (7)多發(fā)性骨髓瘤所致Fanconi綜合征： 多發(fā)性骨髓瘤可伴有腎淀粉樣變性或輕鏈蛋白(或)引起腎小管損傷而致非遺傳性繼發(fā)性Fanconi綜合征。臨床特征為骨痛、肌無力、疲乏、貧血、骨軟化癥、假性骨折等，并有葡萄糖尿氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩癥、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現(xiàn)。臨

17、床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)其中Fanconi綜合征為多發(fā)性骨髓瘤的伴發(fā)癥狀。 (8)毒性物質(zhì)引起的Fanconi綜合征： 毒性物質(zhì)可引起繼發(fā)性Fanconi綜合征。例如過期的四環(huán)素其降解產(chǎn)物具有腎小管毒性。其臨床特征為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血癥。雖然停藥后可能恢復(fù)，但有的病程可持續(xù)2年以上。并發(fā)癥并發(fā)癥 常見并發(fā)癥為腎小管性酸中毒；低鉀血癥；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、腎性骨病、骨畸形、骨軟化癥；腎結(jié)石等。實驗室檢查實驗室檢查 1.尿液檢查 尿呈堿性，比重低，尿蛋白、尿糖陽性，尿鈣、鉀、磷、尿酸增高，呈腎性全氨基酸尿。 2.血液檢查 血鈣、磷、鉀、尿酸、二氧化化碳結(jié)合化碳結(jié)合力降低，血氯升高，血堿性磷

18、酸酶升高。其他輔助檢查其他輔助檢查 1.常規(guī)X線檢查 可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨骼畸形，尿路結(jié)石。 2.其他檢查 胱氨酸儲積病所引起的Fanconi綜合征，通過骨髓片、白細胞、直腸黏膜中的結(jié)晶分析或裂隙燈檢查角膜有胱氨酸結(jié)晶。診斷診斷鑒別診斷鑒別診斷 1.嬰兒型Fanconi綜合征鑒別診斷應(yīng)注意其他原因所致的腎小管性酸中毒，肌無力癥狀或步態(tài)不穩(wěn)類似神經(jīng)系統(tǒng)病變或原發(fā)性肌病。也極似Fanconi綜合征的嬰兒型應(yīng)注意區(qū)分。 2.成人因其他代謝性骨病引起骨質(zhì)疏松伴肌病也類似Fanconi綜合征；尿毒癥患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而無低磷酸鹽血癥；Wilson病也會與運動系疾病相混淆?？傊?，復(fù)合性腎小管排出溶質(zhì)過多必須尋找其原發(fā)疾病。治療治療 1.病因治療 繼發(fā)性Fanconi綜合征應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病。Wilson病或重金屬中毒可通過促進毒物排泄，遺傳代謝病通過飲食管理減少代謝毒性物質(zhì)沉積，減輕對腎小管的損害。胱氨酸儲積癥繼發(fā)性Fanconi綜合征，應(yīng)給予低胱氨酸飲食及對癥治療。骨病變可用維生素D22 5萬50萬U或維生素D33 20001000U或羥膽骨化醇2005000U。有脫水及酸中毒應(yīng)作相應(yīng)處理。早期可用枸櫞酸鉀鈉溶液1015ml口服，35次/d。青霉胺可試用于消除胱氨酸，但不能減少細胞內(nèi)胱氨酸沉著；Dithiothreitol(DDT)療效欠佳，半胱氨酸效