心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

1、附件 3心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊(cè)申報(bào)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在給出心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán)管道（以 下簡(jiǎn)稱體循管道）注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面 有利于監(jiān)管部門對(duì)體循管道上市前的安全性和有效性進(jìn)行 準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研 究和生產(chǎn)。本指導(dǎo)原則系對(duì)體循管道的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依 據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。注冊(cè)申 請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適 用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性 文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī) 強(qiáng)制執(zhí)行。如果有

2、能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可 以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵 循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水 平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的 不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。、適用范圍本指導(dǎo)原則所涉及的體循管道，是指是與心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng)、 氧合器等配套使用的體外循環(huán)管道。它通常由泵管、血液管 道和其他必要的配件組成，可帶有涂層，按照體外循環(huán)的臨 床操作規(guī)范用于需要開(kāi)展體外循環(huán)轉(zhuǎn)流的患者。本指導(dǎo)原則 的體循管道不包含其他血管通路器械（如動(dòng)靜脈插管、一次 性使用吸引管、動(dòng)脈管路血液過(guò)濾器等） ，以及氧

3、合血液、 濃縮血液的醫(yī)療器械。體循管道應(yīng)保證體外循環(huán)的暢通及提供足夠的血液流 量，根據(jù)需要可設(shè)有必要的接頭和分流管。管道須透明、光 滑，且無(wú)折痕，避免血液滲漏及空氣進(jìn)入。各端口和連接插 口必須保證牢靠，光滑無(wú)毛刺，應(yīng)能與各配用裝置的接口兼 容，且易于排氣。本指導(dǎo)原則適用于可持續(xù)使用 6 小時(shí)，以 無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供的一次性使用體外循環(huán)管道。 屬于醫(yī) 療器械分類目錄 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告 2017年 第 104 號(hào)）中 10 輸血、 透析和體外循環(huán)器械項(xiàng)下 06-06 心肺 轉(zhuǎn)流用管路及接頭。二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料1. 概述產(chǎn)品名稱應(yīng)符合醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則 （國(guó)家

4、食品藥品監(jiān)督管理總局令第 19 號(hào)）及有關(guān)規(guī)定。按照第三 類醫(yī)療器械管理。2. 產(chǎn)品描述描述體循管道工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別 于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。3. 型號(hào)規(guī)格 應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu) 組成、功能、特征等方面內(nèi)容應(yīng)加以具體描述。4. 包裝說(shuō)明 提供有關(guān)體循管道包裝相關(guān)的信息，特別應(yīng)當(dāng)仔細(xì)說(shuō)明 與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息與資料。5. 適用范圍和禁忌癥（1）適用范圍；（2）預(yù)期使用環(huán)境；（3）適用人群：如對(duì)適用患者有特殊要求，應(yīng)注明；（ 4）禁忌癥（如適用） 。6. 參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有） 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類或前代

5、產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情 況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同 類產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比 較的項(xiàng)目宜包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、 適用范圍、 工作原理、結(jié)構(gòu)組成、 原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等內(nèi)容，建議以列表 方式列出。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的 原因。7. 原材料控制 體循管道原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的、或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)（如熒光增白劑等），常規(guī)使用過(guò)程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。提交體循管道所有組件使用的全部組成材料的化學(xué)名 稱、商品名 /材料代號(hào)、組成比例、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn) 等基本信息。應(yīng)明確每種原材料，包

6、括增塑劑、特殊原材料 的化學(xué)添加物、粘合劑等物質(zhì)。建議提供原材料生物學(xué)性能 符合 GB/T 16886.1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 1 部分：風(fēng)險(xiǎn) 管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn) （注：本指導(dǎo)原則中標(biāo)準(zhǔn)適用于 最新有效版本， 下同）和 YY 1048 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán) 管道等文件要求的評(píng)價(jià)報(bào)告。對(duì)于首次用于體循管道的新 材料，應(yīng)提供其適用人體預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。原材料（含外購(gòu)組件）應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道，提供原 材料（含外購(gòu)組件）生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。對(duì)于 生產(chǎn)企業(yè)自己研制生產(chǎn)的原材料粒料，應(yīng)提供詳細(xì)的配方研 制報(bào)告，以及符合的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。 原材料常見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)如 YY/T 0242 醫(yī)用輸

7、液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料 、YY/T 0114 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料 、YY/T 0806 醫(yī)用輸液、 輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料 等。如果生產(chǎn)企業(yè)使用的是外購(gòu)材料，則應(yīng)要求提交該原材 料標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)文件，如符合上述原材料標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)報(bào)告。同 時(shí)提供生產(chǎn)企業(yè)原材料驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告。（二）研究資料 從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證，以及技術(shù)特征、生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等內(nèi) 容。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：1. 產(chǎn)品性能研究（1）設(shè)計(jì)特征 應(yīng)列明體循管道各部件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提 供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖） ，內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交

8、各部 件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的制定與驗(yàn) 證的詳細(xì)描述。如產(chǎn)品具有特殊結(jié)構(gòu)、組件、功能等，應(yīng)提 供相應(yīng)結(jié)構(gòu)特征、參數(shù)和性能分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)和驗(yàn)證 的內(nèi)容。體循管道設(shè)計(jì)驗(yàn)證建議包括對(duì)適用人群生理特點(diǎn)的分 析與驗(yàn)證，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)輸出的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使 用全部材料（包括增塑劑、粘合劑等）名稱，一般包括：每 個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、 選用材料商品名 /材料 代號(hào)、使用時(shí)材料組成比例。有機(jī)高分子材料還應(yīng)列出其分 子結(jié)構(gòu)式、平均分子量，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬元素名 稱、比例及其牌號(hào)。（2）物理特性 體循管道各組件外觀、尺寸、接頭、無(wú)泄漏、可靠連接、微粒數(shù)量、耐溫性

9、能、使用壽命、流量等指標(biāo)。所有組 件應(yīng)具有各自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該 組件、結(jié)構(gòu)的尺寸、性能要求。 涂層特性如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、性能特性、穩(wěn)定 性和安全性評(píng)價(jià)等要求和支持性文件。（3）化學(xué)性能要求 還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度?色澤、化學(xué)物殘留（如適用）等。（4）其他性能 無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原和有效期等。（5）物質(zhì)溶出檢測(cè) 體循管道可能會(huì)包含增塑劑、特殊原材料的化學(xué)添加物、 粘合劑等物質(zhì)。這些物質(zhì)具有一定潛在毒性或限量使用。為 保證產(chǎn)品使用的安全性，建議選擇上述物質(zhì)用量最大的型號(hào)， 采用適宜浸提溶液（如血液替代溶劑、血液等） ，模擬臨床 最

10、嚴(yán)格使用條件（如參考 YY 1048 心肺轉(zhuǎn)流系統(tǒng) 體外循環(huán) 管道化學(xué)性能檢驗(yàn)液制備規(guī)定方法，說(shuō)明書推薦的臨床使 用最大、最小血液流量下，37 C循環(huán)6小時(shí)），檢測(cè)上述物質(zhì)溶出總量。提供人體血液接觸這些物質(zhì)的毒性分析、安全限 值和來(lái)源文件，并針對(duì)不同人群生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng) 價(jià)。2. 生物相容性評(píng)價(jià)研究可參考 GB/T 16886.1 和 YY 1048 等文件要求， 對(duì)包含全 部原材料的典型性型號(hào)開(kāi)展生物學(xué)評(píng)價(jià)。3. 生物安全性研究 如體循管道含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分， 如生物涂層。參考動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指 導(dǎo)原則（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第

11、224號(hào)） 等文件的要求，提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性 研究資料等文件。 包括說(shuō)明組織、 細(xì)胞和材料的獲取、 加工、 保存、測(cè)試和處理過(guò)程； 闡述來(lái)源并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、 其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工 藝驗(yàn)證等。4. 滅菌工藝研究 明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保 證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面 的確認(rèn)： 產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、 包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、 滅菌有效期驗(yàn)證資料、毒性物質(zhì)殘留量研究資料。5. 有效期和包裝研究 有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性。可采 用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。實(shí)時(shí)老化的研究，應(yīng)從

12、產(chǎn)品 定型后即開(kāi)始進(jìn)行。加速老化研究的具體要求可參考 ASTM F1980-16 Standard Guide for Accelerated Aging of Sterile Barrier Systems for Medical Devices 和 YY/T 0681.1 無(wú)菌醫(yī) 療器械包裝試驗(yàn)方法 第 1 部分：加速老化試驗(yàn)指南 。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué) 特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò) 程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障 保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)

13、輸 過(guò)程的適應(yīng)性等。6. 臨床前動(dòng)物試驗(yàn)如需要，建議提供動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料，應(yīng)包括：（1）動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)；（ 2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的 比較；（3）試驗(yàn)單位和人員資質(zhì)、試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè) 備；（ 4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本） ；（5）結(jié)論。（三）生產(chǎn)制造信息 應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述 體循管道的性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料?？刹捎?流程圖的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、 質(zhì)量控制標(biāo) 準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、 化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的

14、穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn) 加工過(guò)程使用的所有助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、 對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià) 報(bào)告。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地 的實(shí)際情況。（四）臨床評(píng)價(jià)文件按照醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 （國(guó)家食品藥 品監(jiān)督管理總局通告 2015 年第 14 號(hào)）規(guī)定格式和內(nèi)容，提 供相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)文件。如開(kāi)展臨床試驗(yàn)，應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)規(guī)定， 按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 （國(guó)家食品藥品監(jiān) 督管理總局、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令 第 25 號(hào)）等文件的要求實(shí)施。申報(bào)資料中應(yīng)提交倫理委員 會(huì)批件、試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告等文

15、件，建議提交統(tǒng)計(jì)分 析報(bào)告。臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和 嚴(yán)重程度， 在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止 試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。1. 臨床試驗(yàn)基本要求 試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、對(duì)照 選擇及研究設(shè)計(jì)類型等。多中心臨床試驗(yàn)由多位研究者按照 同一試驗(yàn)方案在不同的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中同期進(jìn)行。試驗(yàn)品和對(duì)照品選擇原則： 申報(bào)產(chǎn)品選擇試驗(yàn)品時(shí)，建議選擇包含全部原材料和組 件、功能最復(fù)雜、經(jīng)過(guò)全項(xiàng)目注冊(cè)檢測(cè)的典型性型號(hào)進(jìn)行臨 床試驗(yàn)。如進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)照品的規(guī)格型 號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等。對(duì)照品應(yīng)選擇已 經(jīng)獲得有效醫(yī)療器械注冊(cè)證、有確切療效和安全

16、性的產(chǎn)品。對(duì)照品的原材料、性能結(jié)構(gòu)、適用范圍和使用方式等應(yīng)盡量 與試驗(yàn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨 床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同。2. 受試者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)（ 1）入選標(biāo)準(zhǔn) 適合進(jìn)行體外循環(huán)的患者； 年齡、性別不限； 自愿參加并簽署書面知情同意書。（ 2）排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)使用其他療法，并對(duì)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)有影響的患者； 妊娠及哺乳期婦女； 患有嚴(yán)重貧血、感染、腫瘤、急診患者、活動(dòng)出血或 凝血功能異常，以及嚴(yán)重的肝、腎病患者； 顱內(nèi)出血或顱內(nèi)壓增高患者，以及難以控制的高血壓 /低血壓患者； 有精神性疾病或病史者、 吸毒者， HIV 、梅毒、 乙肝、 丙肝病毒陽(yáng)性患者； 1 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)

17、其他臨床試驗(yàn)者； 過(guò)敏體質(zhì)患者； 研究者認(rèn)為不適合入組者。3. 臨床觀察指標(biāo)（1）主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 體外循環(huán)成功率（成功完成體外循環(huán)過(guò)程的患者數(shù)占全 部受試患者的比例） 。成功完成體外循環(huán)過(guò)程定義為產(chǎn)品同時(shí)滿足以下要求： 體循管道中血液流動(dòng)通暢無(wú)堵塞，血流量滿足體外循環(huán)支持的要求； 泵管彈性良好，碾壓后可以復(fù)原，無(wú)明顯變形； 與配用器械連接牢固，各連接處無(wú)漏血、無(wú)漏氣、無(wú) 脫落。使用過(guò)程中管路無(wú)打折、無(wú)裂痕、無(wú)開(kāi)裂。（2）次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 體循管道外觀（柔軟度、透明度和光潔度，是否容易 觀察氣泡）； 其他組件性能是否滿足使用要求。 如產(chǎn)品宣稱具有特殊功能，或者包含特殊組件，建議將該功能

18、或組件列入有效性評(píng)價(jià)中。（ 3）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)： 體外循環(huán)開(kāi)始前、開(kāi)始后 15 分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即 刻、術(shù)后次日的血常規(guī)（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì) 胞比容、血小板計(jì)數(shù)等） ； 體外循環(huán)開(kāi)始前、開(kāi)始后 15 分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻時(shí)血?dú)忭?xiàng)目，至少包括：乳酸、酸堿度、PO2、PC02、堿剩余等； 體外循環(huán)前、 術(shù)后次日檢測(cè)血液生化項(xiàng)目， 至少包括： 白蛋白、球蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ ALT ）、天門冬氨酸氨 基轉(zhuǎn)移酶（ AST ）、血尿素氮和肌酐、 C 反應(yīng)蛋白； 體外循環(huán)開(kāi)始前、開(kāi)始后 15 分鐘、體外循環(huán)結(jié)束即刻時(shí)體溫、呼吸、血壓等生命體征變化； 體外循環(huán)過(guò)程中及結(jié)束后不良反應(yīng)（如皮

19、疹、皮膚潮 紅等）的發(fā)生情況。采血時(shí)間點(diǎn)為體外循環(huán)開(kāi)始前、開(kāi)始后 15 分鐘、體外 循環(huán)結(jié)束即刻、術(shù)后次日，按照體外循環(huán)操作規(guī)范對(duì)血標(biāo)本 留取的規(guī)定方法采集血樣。測(cè)血?dú)鈺r(shí)，體外循環(huán)開(kāi)始前于動(dòng) 脈測(cè)壓管抽取 （需排除抗凝液體） 動(dòng)脈血， 開(kāi)始后 15 分鐘、 體外循環(huán)結(jié)束即刻時(shí)于體循管道動(dòng)脈端采樣口處采集血標(biāo) 本。術(shù)后次日取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、生化肝、腎及凝血功能 等。所有臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的采血方式應(yīng)相同。記錄臨床試驗(yàn)中不良事件，并分析其原因、后果，以及 與試驗(yàn)產(chǎn)品的關(guān)系。4. 樣本量 樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、主要評(píng)價(jià)指 標(biāo)等因素來(lái)確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式， 以及公式中

20、的所有參數(shù)及其估計(jì)值，還應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況 考慮試驗(yàn)對(duì)象的可能脫落率等因素。對(duì)于非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)， 應(yīng)由臨床專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家事先給出具有臨床意義的非劣效 界值。對(duì)于單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，亦需明確給出目標(biāo)值確定的合 理依據(jù)。以下舉例內(nèi)容僅供參考： 如果某產(chǎn)品采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)主要有效性評(píng)價(jià) 指標(biāo) “體外循環(huán)成功率 ”為 98%，假定被試產(chǎn)品療效與對(duì)照產(chǎn)品療效相當(dāng)，當(dāng)非劣效界值取5%，等比例入組分配，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取 a =0.025（單側(cè)），B =0.20（把握度取 80% ）。 計(jì)算每組所需樣本量為 124 例，兩組共計(jì) 248 例。如果考慮 到試驗(yàn)過(guò)程中約 5%的病例脫落（含因嚴(yán)重違背方案而剔除

21、 的情況），試驗(yàn)納入病例數(shù)應(yīng)不低于 260 例。如果采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，假定受試產(chǎn)品主要有效性評(píng) 價(jià)指標(biāo) “體外循環(huán)成功率 ”為 98%，目標(biāo)值為 95%，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢 驗(yàn)水準(zhǔn)取 a =0.025（單側(cè)），B =0.20（把握度取 80% ）。計(jì)算 所需樣本量為 331 例。在此基礎(chǔ)上考慮一定比例的脫落率， 最終的入組規(guī)模確定為 335 例。為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議有條件 的采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機(jī)系統(tǒng)或中央注冊(cè)登記系統(tǒng)（單 組目標(biāo)值設(shè)計(jì)） ，以備監(jiān)管部門跟蹤稽查全部參與試驗(yàn)病例。5. 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法 數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使 用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象

22、必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。分析受 試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù) 據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明，并應(yīng)進(jìn)行靈敏度分析， 以評(píng)價(jià)其對(duì)研究結(jié)果的影響。數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件和分析方法。試 驗(yàn)方案應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床 意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí)，不能僅將 p 值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差雙側(cè)95%置信區(qū)間；對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)給出達(dá)標(biāo)率及其單側(cè)97.5% 置信區(qū)間的估計(jì)，并明確置信區(qū)間的計(jì)算方法。應(yīng)對(duì)所有試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良

23、事件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并描述 其種類、發(fā)生頻率以及與被驗(yàn)證器械的關(guān)系。6. 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，并用于撰 寫臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試 驗(yàn)完成情況、人群基線描述、 療效/效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。 對(duì)所有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析，不能遺漏任何不良事 件（包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指 標(biāo)等）。脫落病例應(yīng)列表逐例陳述脫落原因。單組目標(biāo)值設(shè) 計(jì)的試驗(yàn)，建議以意向性治療原則進(jìn)行主要分析，對(duì)于脫落 病例主要療效指標(biāo)應(yīng)按無(wú)效處理。主要療效指標(biāo)缺失時(shí)按最 差值法（ WOCF ）進(jìn)行填補(bǔ)。7. 臨床報(bào)告 提交各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)。建議根據(jù)統(tǒng)

24、計(jì)分析結(jié)果撰 寫并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、 年齡、體重、 病種等）。臨床報(bào)告內(nèi)容包括： 試驗(yàn)對(duì)象資料、 試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和主要指標(biāo)檢測(cè)設(shè)備、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試 驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)以表（或圖）列出臨床檢測(cè)的主 要的數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。試驗(yàn)病例中出現(xiàn)的副反應(yīng)、不良 事件、并發(fā)癥及其處理結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果的適用范圍、禁忌證 和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事 件發(fā)生時(shí)間、 原因、具體表現(xiàn)、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系， 對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期 不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。對(duì)因不良事件而中止研究 以及出

25、現(xiàn)重度或嚴(yán)重不良事件的病例，加以特別的注明。臨 床報(bào)告中的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家審核。8. 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的提交參考接受醫(yī)療器械境外臨 床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通 告 2018 年第 13 號(hào)）相關(guān)規(guī)定。（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料 應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn) 證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定等文件。可參考 YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng) 用制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人 擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、 上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng) 險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其是上市

26、管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng) 價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市 后開(kāi)展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控 制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn) 化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。體循管道必須進(jìn)行風(fēng) 險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。同時(shí)提供體循管 道產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施； 綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的； 已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。 應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、 風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：1. 產(chǎn)品安全特征清單；2. 產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危險(xiǎn)（源）及

27、危險(xiǎn)（源）分析清單（說(shuō)明 危險(xiǎn)（源） 、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危險(xiǎn)情況和可能發(fā)生的傷害 之間的關(guān)系） ；3. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。 對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及 如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容等。（六）產(chǎn)品技術(shù)要求 應(yīng)當(dāng)按照醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則 （國(guó) 家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2014 年第 9 號(hào)）的規(guī)定編制 產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要 求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù) 參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。體循管道的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照 YY 1048 等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果、臨床應(yīng)

28、用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。申報(bào) 產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方 法，所有產(chǎn)品的組件、 材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確， 不用“系列 ”等“ 含糊用詞。1. 產(chǎn)品型號(hào) /規(guī)格及其劃分說(shuō)明 提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各組件名稱 及制造材料（準(zhǔn)確化學(xué)名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)或牌號(hào)） 、滅菌方 法、有效期、包裝材料等要求。應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品之間 區(qū)別，建議明確最大使用壓力和血流量。同時(shí)規(guī)定體循管道 原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及文件禁止的或未經(jīng) 毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。2. 性能指標(biāo)（ 1）物理特性體循管道各組件外觀、 尺寸、接頭、無(wú)泄漏、 可靠連接、 微粒數(shù)量、耐溫性能、使用壽命等指標(biāo)。

29、所有組件應(yīng)具有各 自性能要求。如包含特殊組件、結(jié)構(gòu)，應(yīng)規(guī)定該組件、結(jié)構(gòu) 的尺寸、性能要求。如產(chǎn)品帶有涂層，建議提供涂層成分、 性能特性、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)規(guī)定。（2）化學(xué)性能要求 還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、紫外吸光度?色澤、化學(xué)物殘留（如適用）等。（3）其他性能無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原和有效期等。3. 檢驗(yàn)方法有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定各個(gè)性能技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè) 方法，應(yīng)作為各條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法。4. 術(shù)語(yǔ)（如適用）三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和檢測(cè)要求 注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠罁?jù)醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告 2017 年第 187 號(hào)）等文 件進(jìn)行，包括但不限于管路原材料

30、不同、技術(shù)原理不同、主 要性能指標(biāo)不同、適用范圍不同等情形時(shí)，建議區(qū)分不同注 冊(cè)單元，提供各自完整的注冊(cè)申報(bào)資料。典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料和組件、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、 風(fēng)險(xiǎn)最高、使用性能可以覆蓋本注冊(cè)單元其他型號(hào)的產(chǎn)品， 進(jìn)行符合法規(guī)要求的全項(xiàng)目檢測(cè)。所有組件均應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)， 特別是具有特殊結(jié)構(gòu)、 性能的組件。 完成典型性產(chǎn)品檢測(cè)后， 同一注冊(cè)單元其他型號(hào)可進(jìn)行差異性檢測(cè)。四、產(chǎn)品說(shuō)明書和最小銷售單元的標(biāo)簽樣稿 體循管道產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器 械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令 第6號(hào)）、丫丫 1048等適用文件的要求。說(shuō)明書注明適用范圍， 包含體循管道適用人群的說(shuō)明。此外，注明推薦使用的最大 和最小血流量、最大使用壓力、注意事項(xiàng)、滅菌方式、有效 期、臨床操作規(guī)范等。所有信息應(yīng)與臨床評(píng)價(jià)文件結(jié)論和國(guó) 家出臺(tái)的規(guī)范性文件一致。五、參考文獻(xiàn)1. 醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例 （中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第 680 號(hào)）2. 醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法 （國(guó)家食品藥品監(jiān)督