高血壓立體化管理的優(yōu)選藥物

1、美卡素美卡素是高血壓是高血壓“立體化立體化”管理的優(yōu)選管理的優(yōu)選ARB.我國心腦血管事件高發(fā)我國心腦血管事件高發(fā) 美國美國中國中國經(jīng)年齡調整總的心血管疾病、冠心病、腦經(jīng)年齡調整總的心血管疾病、冠心病、腦卒中死亡率的變化卒中死亡率的變化 1900-1996 美國美國標化死亡率標化死亡率(1/10萬萬)冠心病冠心病腦卒中腦卒中總的心血管疾病總的心血管疾病1002003004005000190019201940196019901996年年腦卒中腦卒中冠心病冠心病1. 中國心血管病報告中國心血管病報告20122. MMWR Weekly August6, 1999 / 48(30);649-656年年

2、.SBP下降下降10 mm Hg腦卒中腦卒中死亡率死亡率下降下降40% 冠心病冠心病死亡率死亡率下降下降30%降壓治療顯著降低心腦血管事件風險降壓治療顯著降低心腦血管事件風險有效控制高血壓是減少心血管事件關鍵有效控制高血壓是減少心血管事件關鍵SBP下降下降2 mm Hg腦卒中腦卒中死亡率死亡率下降下降10% 冠心病冠心病死亡率死亡率下降下降7%Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.對對61個前瞻性觀察研究進行薈萃分析個前瞻性觀察研究進行薈萃分析共入選共入選100萬成年人萬成年人(基線時無血管疾病記錄基線時無血管疾病記錄).隨訪隨訪1270萬

3、人萬人-年年為血壓和心血管疾病死亡率的關系提供更可信的更多的信息為血壓和心血管疾病死亡率的關系提供更可信的更多的信息.為更多減少心腦血管事件為更多減少心腦血管事件應進行高血壓立體化管理應進行高血壓立體化管理2013ESH/ESC歐洲高血壓管理指南歐洲高血壓管理指南 根據(jù)血壓水平進行根據(jù)血壓水平進行高血壓分級高血壓分級 診室血壓診室血壓推薦用于診斷高血壓，推薦用于診斷高血壓，動態(tài)血壓監(jiān)動態(tài)血壓監(jiān)測測、家測血壓家測血壓應被用于明確高血壓的診斷，應被用于明確高血壓的診斷，以及最大程度上以及最大程度上預測心血管風險預測心血管風險 根據(jù)初始的根據(jù)初始的總體心血管風險總體心血管風險決定治療策略決定治療策略

4、 根據(jù)血壓水平，將高血壓分為根據(jù)血壓水平，將高血壓分為1級、級、2級和級和3級級 診室血壓診室血壓是臨床診斷高血壓的是臨床診斷高血壓的標準標準方法。方法。動動態(tài)血壓監(jiān)測態(tài)血壓監(jiān)測可評估血壓可評估血壓短時變異短時變異，家測血壓家測血壓可評估血壓長期變異，可評估血壓長期變異，預測心血管風險預測心血管風險 根據(jù)根據(jù)心血管總體風險心血管總體風險，決定治療措施，決定治療措施降壓的最終目的降壓的最終目的是為了最大限度是為了最大限度地減少心腦血管地減少心腦血管事件。因此，應事件。因此，應進行高血壓進行高血壓“分分級、分類、分期級、分類、分期”立體化管理立體化管理2010中國高血壓中國高血壓防治指南防治指南1

5、. 中國高血壓防治指南修訂委員會中國高血壓防治指南修訂委員會. 中華心血管病雜志中華心血管病雜志. 2011,39(7):579-616.2. Task Force Members, et al. Eur Heart J. 2013 Jul 5. Epub ahead of print.100120140160180200診室診室血壓血壓家測家測血壓血壓動態(tài)動態(tài)血壓血壓分級分級 708090100110120舒張壓，舒張壓，mm Hg收縮壓，收縮壓，mm Hg分期分期分類分類無血管或無血管或靶器官靶器官損害損害有血管或有血管或靶器官靶器官損害損害血管或血管或靶器官靶器官并發(fā)癥并發(fā)癥最新美國兩大

6、高血壓指南再次強調最新美國兩大高血壓指南再次強調高血壓立體化管理理念高血壓立體化管理理念分級、分類、分期分級、分類、分期準確測量血壓，根準確測量血壓，根據(jù)血壓水平，選用據(jù)血壓水平，選用有效降壓藥物有效降壓藥物全面測量和管理不全面測量和管理不同時段血壓，選用同時段血壓，選用優(yōu)化降壓藥物優(yōu)化降壓藥物綜合測量血管與靶器官的結綜合測量血管與靶器官的結構與功能，根據(jù)心血管總體構與功能，根據(jù)心血管總體風險，選用強適應癥藥物風險，選用強適應癥藥物強效強效持久持久保護保護1.胡大一胡大一. 中國醫(yī)藥導刊中國醫(yī)藥導刊. 2013,15(9):1373-4 JNC8 指南指南2013年年ASH/ISH高血壓指南高

7、血壓指南.替米沙坦強效降壓，優(yōu)于氯沙坦替米沙坦強效降壓，優(yōu)于氯沙坦-2.77-1.52-3-2.5-2-1.5-1-0.50*P 0.00001 vs 氯沙坦氯沙坦*收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓替米沙坦組較氯沙坦組替米沙坦組較氯沙坦組診室血壓額外降低幅度診室血壓額外降低幅度(mmHg)該薈萃分析檢索了該薈萃分析檢索了PubMed數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫1966至至2007年發(fā)表的研究、年發(fā)表的研究、Embase數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫1980至至2007年發(fā)表的研究及年發(fā)表的研究及the Cochrane library數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫2007年之前收錄的文獻，共入選年之前收錄的文獻，共入選11項替米沙坦項替米沙坦(40-8

8、0mg)與氯沙坦與氯沙坦(50-100mg)降壓療降壓療效比較的隨機臨床試驗，納入效比較的隨機臨床試驗，納入1832名高血壓患者，其中名高血壓患者，其中10項研究項研究(1792例例)報道了診室血壓降幅。研究主要終點報道了診室血壓降幅。研究主要終點為收縮壓與舒張壓降幅。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較氯沙坦更強降低患者診室血壓，且二者耐受均良好為收縮壓與舒張壓降幅。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較氯沙坦更強降低患者診室血壓，且二者耐受均良好*替米沙坦組與氯沙坦組替米沙坦組與氯沙坦組診室血壓降幅診室血壓降幅比較比較Xi GL, et al. Am J Hypertens. 2008 ; 21(5):54

9、6-52.強強效降壓效降壓.替米沙坦強效降壓，優(yōu)于纈沙坦替米沙坦強效降壓，優(yōu)于纈沙坦Takagi H, et al. Hypertens Res. 2013 ; 36(7):627-33.-2.04-1.08-2.5-2-1.5-1-0.50*P 0.00001 vs 纈沙坦纈沙坦*收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓替米沙坦組較纈沙坦組替米沙坦組較纈沙坦組診室血壓額外降低幅度診室血壓額外降低幅度(mmHg)該薈萃分析檢索了該薈萃分析檢索了PubMed、OVID數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫2012年之前發(fā)表的研究，入選研究為替米沙坦與纈沙坦療效比較的年之前發(fā)表的研究，入選研究為替米沙坦與纈沙坦療效比較的前瞻性隨機對照試驗

10、，且報道診室血壓結果。共入選前瞻性隨機對照試驗，且報道診室血壓結果。共入選17項研究，納入項研究，納入5422名高血壓患者。替米沙坦劑量范圍為名高血壓患者。替米沙坦劑量范圍為20-80mg，纈沙坦劑量范圍為，纈沙坦劑量范圍為40-160mg。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較纈沙坦更強降低患者血壓，文獻未。薈萃分析結果顯示，替米沙坦較纈沙坦更強降低患者血壓，文獻未評估安全性和耐受性評估安全性和耐受性*替米沙坦組與纈沙坦組替米沙坦組與纈沙坦組診室血壓降幅診室血壓降幅比較比較強強效降壓效降壓.Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-

11、89.一項日本臨床研究：納入一項日本臨床研究：納入72例例30歲以上的原發(fā)性高血壓患者。在為期歲以上的原發(fā)性高血壓患者。在為期2周的單盲安慰劑導入期后，周的單盲安慰劑導入期后，患者隨機接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或纈沙坦治療患者隨機接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦或纈沙坦治療4周，比較四種藥物對家測血壓的降壓效周，比較四種藥物對家測血壓的降壓效果。結果顯示，替米沙坦降低夜間血壓效果優(yōu)于坎地沙坦。研究未評估安全性及耐受性果。結果顯示，替米沙坦降低夜間血壓效果優(yōu)于坎地沙坦。研究未評估安全性及耐受性替米沙坦，強效降低家測血壓替米沙坦，強效降低家測血壓優(yōu)于坎地沙坦優(yōu)于坎地沙坦坎地沙坦坎地沙坦2-12m

12、g (n=18)*P0.05 vs 坎地沙坦坎地沙坦*替米沙坦替米沙坦10-40mg (n=18)夜間平均收縮壓降幅夜間平均收縮壓降幅(mmHg)-15.9-24.7-30-25-20-15-10-50用藥用藥4周后周后，家測收縮壓變化，家測收縮壓變化持久降壓持久降壓.-15.7-11.4-24.7-15.1-30-25-20-15-10-50Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.-7.9-3-21.9-12.5-25-20-15-10-50*P0.05 vs 氯沙坦氯沙坦#收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓氯沙坦氯沙坦25

13、-100mg (n=18)替米沙坦替米沙坦10-40mg (n=18)家測血壓降幅家測血壓降幅(mmHg)#清晨清晨收縮壓收縮壓舒張壓舒張壓家測血壓降幅家測血壓降幅(mmHg)夜間夜間*# P0.01 vs 氯沙坦氯沙坦納入納入72例例30歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者，分別接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦治療歲以上的日本原發(fā)性高血壓患者，分別接受替米沙坦、坎地沙坦、氯沙坦和纈沙坦治療4周。比較周。比較四者的降壓效果四者的降壓效果替米沙坦，強效降低家測血壓替米沙坦，強效降低家測血壓優(yōu)于氯沙坦優(yōu)于氯沙坦持久降壓持久降壓.Sasaki T, et al. Hypertens Res. 2008

14、, 31(5):921-9129.0130.9*129.0#128129130131清晨清晨SBP(mmHg)替米沙坦替米沙坦40mg/d奧美沙坦奧美沙坦20mg/d*P0.005 vs. 基線基線 #P0.01 vs. 奧美沙坦奧美沙坦替米沙坦替米沙坦40mg/d75.977.5*76.2#75767778清晨清晨DBP(mmHg)替米沙坦替米沙坦40mg/d奧美沙坦奧美沙坦20mg/d*P0.05 vs. 基線基線 #P0.05 vs. 奧美沙坦奧美沙坦00基線基線第第3個月個月第第6個月個月基線基線第第3個月個月第第6個月個月替米沙坦替米沙坦40mg/d一項開放標簽研究，納入一項開放標簽

15、研究，納入20例伴慢性心衰和代謝綜合征的高血壓患者，研究前接受替米沙坦例伴慢性心衰和代謝綜合征的高血壓患者，研究前接受替米沙坦40mg/d治療治療3個月個月以上，研究開始時換用奧美沙坦以上，研究開始時換用奧美沙坦20mg/d治療治療3個月，隨后再換用替米沙坦個月，隨后再換用替米沙坦40mg/d治療治療3個月。比較二者的降壓療個月。比較二者的降壓療效效替米沙坦，強效降低家測血壓替米沙坦，強效降低家測血壓優(yōu)于奧美沙坦優(yōu)于奧美沙坦持久降壓持久降壓.替米沙坦，替米沙坦， 24小時強效降壓小時強效降壓優(yōu)于氯沙坦優(yōu)于氯沙坦Mallion J, et al. J Hum Hypertens. 1999;13

16、(10):657-64.*23456789 10 11 12 1314 15 16 1718 19 20 21 22 23 240-2-4-6-8-10-12-14-16-18*氯沙坦氯沙坦50mg(n=50)美卡素美卡素40mg(n=52)*P0.05 vs 氯沙坦氯沙坦服藥后時間服藥后時間(h)24小時平均收縮壓降幅小時平均收縮壓降幅(mmHg)1用藥用藥6周后周后，24小時收縮壓變化小時收縮壓變化一項多國家、多中心、雙盲和雙模擬的隨機對照研究，共納入一項多國家、多中心、雙盲和雙模擬的隨機對照研究，共納入233例輕度至中度高血壓患者。在為例輕度至中度高血壓患者。在為期期4周的單盲安慰劑導入

17、期后，患者進入周的單盲安慰劑導入期后，患者進入6周雙盲治療階段，隨機給予替米沙坦周雙盲治療階段，隨機給予替米沙坦40mg(n=57)、替米、替米沙坦沙坦80mg(n=54)、氯沙坦、氯沙坦50mg(n=57)、或安慰劑、或安慰劑(n=55)治療。比較各組治療。比較各組24小時降壓療效和安全小時降壓療效和安全性。結果顯示，替米沙坦降壓效果優(yōu)于氯沙坦，兩組均能很好地耐受，不良反應為輕至中度，且大性。結果顯示，替米沙坦降壓效果優(yōu)于氯沙坦，兩組均能很好地耐受，不良反應為輕至中度，且大多數(shù)副作用被認為與研究藥物無關多數(shù)副作用被認為與研究藥物無關持久降壓持久降壓.給藥后時間給藥后時間(h)24小時平均收縮

18、壓降幅小時平均收縮壓降幅(mmHg)纈沙坦纈沙坦 160mg(n=431)美卡素美卡素80mg(n=437)12 34 56 7 89 10 1112 1314 1516171819 20 21 22 2324MICADO I&II研究：一項多中心、雙盲研究：一項多中心、雙盲/模擬劑量滴定的隨機對照試驗，模擬劑量滴定的隨機對照試驗，930例高血壓患者隨機分為替米沙例高血壓患者隨機分為替米沙坦坦80mg組，基線血壓為組，基線血壓為或纈沙坦或纈沙坦160mg組，基線血壓為組，基線血壓為。經(jīng)。經(jīng)6-8周的治療后，比較兩組的周的治療后，比較兩組的24小時小時ABPM值。結果顯示，替米沙坦降壓效

19、果優(yōu)于纈沙坦，兩組均耐受良好值。結果顯示，替米沙坦降壓效果優(yōu)于纈沙坦，兩組均耐受良好-15-14-13-12-11-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10Lacourcire Y, et al. Blood Press Monit. 2004;9(4):203-10.替米沙坦，替米沙坦， 24小時強效降壓小時強效降壓優(yōu)于纈沙坦優(yōu)于纈沙坦用藥用藥6-8周后周后，24小時收縮壓變化小時收縮壓變化持久降壓持久降壓.Nishimura T, et al. Clin Exp Hypertens. 2005, 27(6):477-89.一項前瞻性、隨機開放盲法終點平行對照研究，共納入一項前瞻性、隨機開

20、放盲法終點平行對照研究，共納入145例中度高血壓患者。在經(jīng)過例中度高血壓患者。在經(jīng)過2周洗脫期周洗脫期后，后，126例受試者隨機接受奧美沙坦或替米沙坦單藥治療例受試者隨機接受奧美沙坦或替米沙坦單藥治療8周，奧美沙坦組周，奧美沙坦組52例受試者和替米沙坦例受試者和替米沙坦組組49例受試者降壓療效不理想，均補充給予例受試者降壓療效不理想，均補充給予氫氯噻嗪進行聯(lián)合治療。分別比較氫氯噻嗪進行聯(lián)合治療。分別比較2組單藥治療和聯(lián)合組單藥治療和聯(lián)合氫氯噻嗪治療時的動態(tài)血壓和診室血壓。研究結果顯示，替米沙坦氫氯噻嗪治療時的動態(tài)血壓和診室血壓。研究結果顯示，替米沙坦80mg單藥治療降壓效果優(yōu)于奧單藥治療降壓效

21、果優(yōu)于奧美沙坦美沙坦20mg單藥治療；兩種治療方案均有很好的耐受性，且不良事件的發(fā)生率相當單藥治療；兩種治療方案均有很好的耐受性，且不良事件的發(fā)生率相當替米沙坦，替米沙坦， 24小時強效降壓小時強效降壓優(yōu)于奧美沙坦優(yōu)于奧美沙坦用藥用藥8周后周后，24小時平均收縮壓變化小時平均收縮壓變化奧美沙坦奧美沙坦20mg (n=63)替米沙坦替米沙坦80mg (n=63)24小時平均收縮壓降幅小時平均收縮壓降幅(mmHg)-13.9-15.8-20-18-16-14-12-10* P=0.048 vs 奧美沙坦奧美沙坦*持久降壓持久降壓.Galzerano, et al. Vascular Health

22、and Risk Management . 2010; 6 :113133INNOVATION心心/腦血管腦血管死亡死亡終末期心臟病終末期心臟病腦損害腦損害 & 癡呆癡呆終末期終末期腎病腎病危險因素危險因素糖尿病糖尿病高血壓高血壓內皮內皮功能障礙功能障礙微量微量白蛋白尿白蛋白尿充血性心衰充血性心衰再發(fā)卒中再發(fā)卒中腎性腎性蛋白尿蛋白尿大量大量蛋白尿蛋白尿心肌梗死心肌梗死& 卒中卒中動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化和左室肥厚和左室肥厚心室擴大心室擴大認知功能障礙認知功能障礙重塑重塑MARVALVALIANTONTARGETTRANSCENDPRoFESSTRENDYDETAILROADMA

23、PMOSESELITECHARMOPTIMALNAVIGATORVALUELIFESMOOTHATHOSMICADOCHIEFARBs FDCPRISMA I & IIAMADEOVIVALDIRENAALORIENTIRMAIIDROPIDNTVAL-HEFTI-PRESERVE替米沙坦研究替米沙坦研究其他其他ARB研究研究替米沙坦在高?；颊咧械奶婷咨程乖诟呶；颊咧械男难鼙Ｗo循證證據(jù)豐富心血管保護循證證據(jù)豐富心血管保護心血管保護.長期長期單獨應用替米沙坦以及聯(lián)合應用單獨應用替米沙坦以及聯(lián)合應用替米沙坦與雷米普利多中心終點替米沙坦與雷米普利多中心終點試驗試驗全球最大的全球最大的ARB

24、臨床研究臨床研究心血管保護心血管保護.ArgentinaFrance The Netherlands SpainAustraliaGermany New Zealand SwedenAustriaGreece Norway Switzerland BelgiumHong KongPhilippines TaiwanBrazilHungary Poland ThailandCanada Ireland Portugal TurkeyChinaItaly Russia UKCzech RepublicKorea Singapore UkraineDenmark Malaysia Slovakia

25、United Arab EmiratesFinlandMexico South Africa USA ONTARGET是迄今為止規(guī)模最大、歷時最長的是迄今為止規(guī)模最大、歷時最長的ARB類藥物的臨床試驗，也是全球最類藥物的臨床試驗，也是全球最大的有關心血管保護的臨床研究，堪稱里程碑式研究，被大的有關心血管保護的臨床研究，堪稱里程碑式研究，被新英格蘭醫(yī)學雜志新英格蘭醫(yī)學雜志稱為稱為“非劣效臨床研究的典范非劣效臨床研究的典范” 參與的國家和地區(qū)共參與的國家和地區(qū)共40個個 全球最大的一項全球最大的一項探討心血管保護的國際多中心研究探討心血管保護的國際多中心研究心血管保護心血管保護.N Engl J

26、Med 2008;358:1547-59.替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利二者聯(lián)合二者聯(lián)合854281777778742070511687857682147832747270931703850281337738737570221718患者例數(shù)患者例數(shù)0.000.050.100.150.20替米沙坦替米沙坦雷米普利雷米普利替米沙坦替米沙坦+雷米普利雷米普利隨訪隨訪時間時間(年年)累積危害發(fā)生比例累積危害發(fā)生比例012345ONTARGET研究顯示，替研究顯示，替米沙坦與米沙坦與雷米普利一樣優(yōu)秀雷米普利一樣優(yōu)秀減少高?；颊咝募」Ｋ?、減少高?；颊咝募」Ｋ?、卒中、心血管卒中、心血管死亡的風險死亡的風險

27、22%心血管保護心血管保護.0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 102345安慰劑安慰劑替米沙坦替米沙坦13%HR:0.87(0.76-1.00)隨訪時間隨訪時間(年年)心血管死亡、心梗、卒中心血管死亡、心梗、卒中累積事件發(fā)生率累積事件發(fā)生率(%)TRANSCEND研究為研究為ONTARGET的平行研究，納入的平行研究，納入5926例不能耐受例不能耐受ACEI的心血管病高?；颊?，在標準治療的基礎的心血管病高?；颊撸跇藴手委煹幕A上隨機接受替米沙坦上隨機接受替米沙坦(80mg/d,n=2954)或安慰劑或安慰劑(n=2972)治療，中位隨訪時間為治療，中位隨訪時間為56個月。主要

28、終點為心血管死亡、個月。主要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中、心衰住院；次要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中。結果顯示在強化治療基礎上使用替米沙坦心肌梗死、卒中、心衰住院；次要終點為心血管死亡、心肌梗死、卒中。結果顯示在強化治療基礎上使用替米沙坦仍然能夠降低次要終點發(fā)生率仍然能夠降低次要終點發(fā)生率13%，與安慰劑相比，替米沙坦因不良反應導致的永久停藥率較低，與安慰劑相比，替米沙坦因不良反應導致的永久停藥率較低0TRANSCEND 研究顯示，與強化治療的安慰劑組相比，研究顯示，與強化治療的安慰劑組相比，替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中發(fā)生率達替米沙坦更多的降低心血管死亡、心梗、卒中發(fā)生率

29、達13%TRANSCEND Investigators, et al. Lancet. 2008;372(9644):1174-83.心血管保護心血管保護.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension指南正文中共有指南正文中共有10次提到次提到“ONTARGET” 一些薈萃分析認為一些薈萃分析認為ARB在預在預防心梗和全因死亡方面可能防心梗和全因死亡方面可能劣于劣于ACEI，但，但大型研究大型研究ONTARGET顛覆了這一假顛覆了這一假說說 ONTARGET研究顯示，研究顯示，在在主要心血管事件、卒中和全

30、主要心血管事件、卒中和全因死亡方面，因死亡方面，ARB替米沙坦替米沙坦與與ACEI同等優(yōu)秀同等優(yōu)秀2013年最新發(fā)布的年最新發(fā)布的ESH/ESC高血壓指南高血壓指南高度肯定了高度肯定了ONTARGET研究對研究對ARB地位提升的貢獻地位提升的貢獻心血管保護心血管保護.替米沙坦可顯著降低替米沙坦可顯著降低糖尿病患者因大血管并發(fā)癥入院的風險達糖尿病患者因大血管并發(fā)癥入院的風險達15%Antoniou T, et al. CMAJ. 2013 Jul 8藥物藥物n/N未校正危險比未校正危險比(95% CI)已校正風險比已校正風險比 (95% CI)風險風險降低降低風險風險增加增加已校正風險比已校正風

31、險比(95% CI)厄貝沙坦厄貝沙坦替米沙坦替米沙坦坎地沙坦坎地沙坦氯沙坦氯沙坦纈沙坦纈沙坦685/12691306/8182603/10940467/8411651/139621.00(參考參考)1.00(參考參考)0.78(0.68-0.89)0.85(0.74-0.97)1.04(0.93-1.16) 0.99(0.89-1.11)1.00(0.89-1.13) 0.93(0.83-1.05)0.84(0.75-0.93)0.86(0.77-0.96)0.51.02.015%復合終點發(fā)生風險復合終點發(fā)生風險復合終點：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒中入院復合終點：因心力衰竭、急性心肌梗死、卒

32、中入院心血管保護心血管保護2013年年7月月8日，加拿大醫(yī)學協(xié)會期刊日，加拿大醫(yī)學協(xié)會期刊 (CMAJ)發(fā)表，發(fā)表，ARB預防糖尿病患者大血管并預防糖尿病患者大血管并發(fā)癥療效比較研究發(fā)癥療效比較研究.產(chǎn)品氯沙坦氯沙坦 厄貝沙坦厄貝沙坦 奧美沙坦奧美沙坦 纈沙坦纈沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 替米沙坦替米沙坦高血壓高血壓成人原發(fā)性高血壓成人原發(fā)性高血壓 伴高血壓的伴高血壓的2型糖尿病腎病型糖尿病腎病- -降低心降低心血管風血管風險險冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病- 外周動脈疾病外周動脈疾病- 卒中卒中- 一過性腦缺血發(fā)作一過性腦缺血發(fā)作- 伴靶器官損害的高危伴靶器官損害的高危2型糖尿病型糖尿病- 替米沙坦成

33、為中國首個獲得降低心血管風險適應癥的替米沙坦成為中國首個獲得降低心血管風險適應癥的ARB類藥物類藥物1. 氯氯沙坦鉀片沙坦鉀片說明書說明書 2.厄貝沙坦說明書厄貝沙坦說明書 3. 奧美沙坦說明書奧美沙坦說明書 4. 纈沙坦纈沙坦說明書說明書 5.坎坎地沙坦地沙坦說明書說明書 6.替米沙坦說明書替米沙坦說明書美卡素美卡素在中國在中國目前唯一獲降低心血管風險適應癥目前唯一獲降低心血管風險適應癥心血管保護心血管保護.ARB的心血管保護研究結果不一致的心血管保護研究結果不一致其它幾個其它幾個ARB的心血管證據(jù)集中在腎臟保護和心衰的心血管證據(jù)集中在腎臟保護和心衰/心梗后心梗后研究研究患者人群患者人群(N

34、)活性藥物活性藥物終點終點隨訪時間隨訪時間核心結果核心結果ROADMAP2011年年2型糖尿病患者型糖尿病患者(N=4447)奧美沙坦奧美沙坦vs. 安慰劑安慰劑次要終點：至發(fā)生次要終點：至發(fā)生腎臟和心血管事件腎臟和心血管事件時間時間3.2年年 與安慰劑相比，奧美沙坦組心與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率顯著升高血管死亡率顯著升高ORIENT2011年年2型糖尿病腎病患者型糖尿病腎病患者(N=577)奧美沙坦奧美沙坦vs. 安慰劑安慰劑次要終點：復合次要終點：復合心血管事件心血管事件3.2年年 與安慰劑相比，奧美沙坦組心與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率更高血管死亡率更高ELITE II2

35、000年年60歲、有癥狀的心衰患者且歲、有癥狀的心衰患者且LVEF40%(N=3152)氯沙坦氯沙坦vs. 卡托普卡托普利利主要終點：全因主要終點：全因死亡死亡1.5年年優(yōu)效性試驗顯示優(yōu)效性試驗顯示：氯沙坦和卡：氯沙坦和卡托普利托普利在降低在降低全因死亡全因死亡方面方面無無顯著差異顯著差異OPTIMAAL2002年年有明確診斷急性心肌梗死及有明確診斷急性心肌梗死及心肌梗死急性期伴發(fā)心力衰心肌梗死急性期伴發(fā)心力衰竭，或新發(fā)竭，或新發(fā)Q波型前壁肌或再波型前壁肌或再梗死梗死(N=5477)氯沙坦氯沙坦vs.卡托普卡托普利利主要終點：全因主要終點：全因死亡死亡2.7年年未能證實氯沙坦在心梗后高危未能證

36、實氯沙坦在心梗后高?；颊咧蟹橇有в诨颊咧蟹橇有в贏CEII-PRESERVE2008年年左室射血分數(shù)正常的心力衰竭患左室射血分數(shù)正常的心力衰竭患者者(N=4128)厄貝沙坦厄貝沙坦vs. 安慰劑安慰劑主要復合終點：全主要復合終點：全因死亡或因心血管因死亡或因心血管事件住院事件住院49.5月月厄貝沙坦的主要終點與安慰劑厄貝沙坦的主要終點與安慰劑相比無顯著差異相比無顯著差異.纈沙坦兩大心臟研究纈沙坦兩大心臟研究JIKEI Heart和和KYOTO Heart文章被撤銷文章被撤銷終末期心臟病終末期心臟病死亡死亡危險因素危險因素糖尿病糖尿病高血壓高血壓充血充血性性心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死動脈粥

37、樣硬化動脈粥樣硬化左左室肥厚室肥厚心室擴張心室擴張左室重構左室重構VALUE4KYOTO Heart3NAVIGATOR2JIKEI Heart1VALIANT5Val-HeFT6撤銷撤銷撤銷撤銷NAVIGATOR研究顯示，纈沙坦研究顯示，纈沙坦降低心血管終點風險與安慰劑無顯著性差異降低心血管終點風險與安慰劑無顯著性差異VALUE研究顯示，纈沙坦較氨氯地平顯著研究顯示，纈沙坦較氨氯地平顯著增加致死性和非致死性心梗風險達增加致死性和非致死性心梗風險達19% )1. Mochizuki S, et al. Lancet. 2007; 369(9571):1431-9. 2.NAVIGATOR St

38、udy Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.3. Sawada T, et al. Eur Heart J. 2009; 20:2461-9. 4. Julius S, et al. Lancet. 2004; 363(9426):2022-31.5. Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906. 6. Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75.0.2%2.0%0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 ROADMAP和和ORIENT兩

39、大研究顯示：兩大研究顯示：奧美沙坦升高心血管死亡風險奧美沙坦升高心血管死亡風險一項隨機、雙盲、多中心、對照研究。共納入一項隨機、雙盲、多中心、對照研究。共納入4447例例2型型糖尿病患者，隨機接受奧美沙坦糖尿病患者，隨機接受奧美沙坦(40mg/天，天，n=2232)或安或安慰劑慰劑(n=2215)治療，中位隨訪時間為治療，中位隨訪時間為年，主要終點是首次年，主要終點是首次發(fā)生微量白蛋白尿的時間，次要終點是首次發(fā)生腎臟和心發(fā)生微量白蛋白尿的時間，次要終點是首次發(fā)生腎臟和心血管事件的時間。研究顯示，奧美沙坦顯著增加心血管死血管事件的時間。研究顯示，奧美沙坦顯著增加心血管死亡風險，且藥物相關不良反應

40、發(fā)生率高亡風險，且藥物相關不良反應發(fā)生率高ROADMAP研究：與安慰劑相比，研究：與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率顯著升高奧美沙坦組心血管死亡率顯著升高安慰劑組安慰劑組 (n=540)奧美沙坦奧美沙坦40mg (n=564)心血管死亡率心血管死亡率(%)P=0.02 3100.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。共納入一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。共納入577例例2型糖尿病型糖尿病伴蛋白尿且排除心腦血管病史的患者，隨機接受奧美沙坦伴蛋白尿且排除心腦血管病史的患者，隨機接受奧美沙坦(10-40mg/天天，n=288)或安慰劑或安慰劑

41、(n=289)治療，平均隨訪治療，平均隨訪年，主要復合終點是血肌酐年，主要復合終點是血肌酐加倍、終末期腎病、死亡，次要復合終點包括心血管預后、腎功能變加倍、終末期腎病、死亡，次要復合終點包括心血管預后、腎功能變化和蛋白尿。研究顯示，與安慰劑相比，奧美沙坦組主要終點發(fā)生率化和蛋白尿。研究顯示，與安慰劑相比，奧美沙坦組主要終點發(fā)生率無顯著性差異，且心血管死亡顯著高于安慰劑組無顯著性差異，且心血管死亡顯著高于安慰劑組ORIENT研究：與安慰劑相比，研究：與安慰劑相比，奧美沙坦組心血管死亡率更高奧美沙坦組心血管死亡率更高安慰劑組安慰劑組 (n=289)奧美沙坦奧美沙坦10-40mg (n=288)心血

42、管死亡例數(shù)心血管死亡例數(shù)1. Haller H, et al. N Engl J Med. 2011 ; 364(10):907-17. 2.Imai E, et al.Diabetologia. 2011, 54(12):2978-2986.IDNT和和I-PRESERVE兩大研究兩大研究均未能證實厄貝沙坦可降低心血管風險均未能證實厄貝沙坦可降低心血管風險I-PRESERVE研究：與安慰劑相比，研究：與安慰劑相比，厄貝沙坦并未改善心衰患者預后厄貝沙坦并未改善心衰患者預后一項隨機雙盲多中心安慰劑對照研究，納入一項隨機雙盲多中心安慰劑對照研究，納入4,128例例60歲以上歲以上NYHA-級心衰且

43、左室射血分數(shù)級心衰且左室射血分數(shù)40%的患者，隨機接受厄的患者，隨機接受厄貝沙坦貝沙坦(300mg/d;n=2,067)或安慰劑或安慰劑(n=2,061)治療，平均隨訪治療，平均隨訪個月。主要研究終點為全因死亡或因心血管事件住院。結果顯個月。主要研究終點為全因死亡或因心血管事件住院。結果顯示，兩組主要終點發(fā)生率分別為示，兩組主要終點發(fā)生率分別為36%和和37%，無顯著性差異，無顯著性差異(P=0.35)風險比風險比 隨訪時間隨訪時間(月月)全因死亡或因心血管事件住院發(fā)生率全因死亡或因心血管事件住院發(fā)生率(%)厄貝沙坦厄貝沙坦300mg/d (n=2067)安慰劑安慰劑(n=2061)IDNT研

44、究：與氨氯地平相比，研究：與氨氯地平相比，厄貝沙坦增加厄貝沙坦增加2型糖尿病腎病患者心梗發(fā)型糖尿病腎病患者心梗發(fā)生風險生風險54%，增加腦卒中風險，增加腦卒中風險55%一項隨機雙盲多中心對照研究，納入一項隨機雙盲多中心對照研究，納入1,715例高血壓伴例高血壓伴2型糖尿病腎病型糖尿病腎病患者，隨機接受厄貝沙坦患者，隨機接受厄貝沙坦(300mg/d；n=579)、氨氯地平、氨氯地平(10mg/d；n=567)或安慰劑或安慰劑(n=569)治療，平均隨訪時間為治療，平均隨訪時間為年。主要研究終點為年。主要研究終點為血肌酐加倍、血肌酐加倍、ERSD、全因死亡，次要終點為復合心血管終點。結果、全因死亡

45、，次要終點為復合心血管終點。結果顯示，三組復合心血管事件發(fā)生率無顯著性差異，但與氨氯地平相比顯示，三組復合心血管事件發(fā)生率無顯著性差異，但與氨氯地平相比，厄貝沙坦增加心梗發(fā)生風險，厄貝沙坦增加心梗發(fā)生風險54%，增加腦卒中風險，增加腦卒中風險55%54%心梗發(fā)生風險厄貝沙坦厄貝沙坦 vs. 氨氯地平氨氯地平風險比風險比 55%卒中發(fā)生風險厄貝沙坦厄貝沙坦vs. 氨氯地平氨氯地平風險比風險比 1. Berl T, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549. 2. Massie BM, et al. N Engl J Med 2008;359:2456-67.

46、ELITE II和和OPTIMAAL兩大研究兩大研究均未能證實氯沙坦可降低心血管風險均未能證實氯沙坦可降低心血管風險1. Bertram Pitt,et al. Lancet 2000; 355: 158287. 2. Kenneth Dickstein,et al. Lancet 2002; 360: 75260.氯沙氯沙坦坦50mg/d (n=1578)卡托普利卡托普利150mg/d (n=1574)生存率生存率隨訪時間隨訪時間(天天)全因死亡全因死亡風險比風險比 ELITE II優(yōu)效性研究優(yōu)效性研究 ：與卡托普利相比，：與卡托普利相比，氯沙坦升高心衰患者全因死亡風險氯沙坦升高心衰患者全因

47、死亡風險13%，未能，未能證實氯沙坦優(yōu)于卡托普利證實氯沙坦優(yōu)于卡托普利OPTIMAAL非劣效性研究非劣效性研究 ：與卡托普利相比，：與卡托普利相比，氯沙坦升高心梗后患者全因死亡風險氯沙坦升高心梗后患者全因死亡風險13%，未能證，未能證實氯沙坦非劣于卡托普利實氯沙坦非劣于卡托普利全因死亡發(fā)生率全因死亡發(fā)生率(%)氯沙坦氯沙坦50mg/d (n=2744)卡托普利卡托普利150mg/d (n=2733)6036302418120510152025風險比風險比 隨訪時間隨訪時間(月月)一項隨機雙盲多中心對照研究，納入一項隨機雙盲多中心對照研究，納入3,152例例60歲以上歲以上-期心期心衰且射血分數(shù)

48、衰且射血分數(shù)40%的患者，隨機接受氯沙坦的患者，隨機接受氯沙坦(50mg/d;n=1578)或卡托普利或卡托普利(50mg/次次,3次次/d;n=1574)治療，平均隨訪時間為治療，平均隨訪時間為555天。主要研究終點為全因死亡。結果顯示，氯沙坦組全因死亡風天。主要研究終點為全因死亡。結果顯示，氯沙坦組全因死亡風險及猝死及心臟驟停后復蘇風險均較卡托普利高險及猝死及心臟驟停后復蘇風險均較卡托普利高一項隨機雙盲多國平行組研究，納入一項隨機雙盲多國平行組研究，納入5,477例例50歲以上已確診歲以上已確診為急性心?；蛱幱谛乃ゼ毙云诨驗榧毙孕墓；蛱幱谛乃ゼ毙云诨騋波性前梗死或心肌再梗死患波性前梗死或心

49、肌再梗死患者，隨機接受氯沙坦者，隨機接受氯沙坦(50mg/d;n=1,578)或卡托普利或卡托普利(50mg/次次,3次次/d;n=1,574)治療，平均隨訪治療，平均隨訪年。主要研究終點為全因死亡。年。主要研究終點為全因死亡。結果顯示，氯沙坦組全因死亡風險較卡托普利組升高結果顯示，氯沙坦組全因死亡風險較卡托普利組升高13%.替替米沙坦，三米沙坦，三角型大芳香結構保證獨特藥代學特點：角型大芳香結構保證獨特藥代學特點：受體解離半衰期最長受體解離半衰期最長血漿半衰期最長血漿半衰期最長高脂溶性，表觀分布容積最大高脂溶性，表觀分布容積最大Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2010)