生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導原則(征求意見稿)[1]

1、生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導原則（初稿） 藥品審評中心2012年10月6目 錄一、引言1二、背景1三、抽樣方法1四、多個研究和多次提供情況下的樣品留存2五、留存樣品的數(shù)量3六、研究承擔機構(gòu)的職責4（一）在試驗機構(gòu)進行的臨床研究4（二）SMO參與的研究4（三）在SMO中進行的盲法藥效學或臨床終點研究5七、吸入制劑的例外情況6 生物利用度和生物等效性試驗用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導原則一、引言本指導原則旨在向藥品注冊申請人、合同研究組織（CRO）、研究機構(gòu)管理組織（SMO）、臨床試驗機構(gòu)和獨立的第三方機構(gòu)提供生物利用度（BA）和生物等效性（BE）試驗用藥品處理和保存方

2、法的建議。本指導原則重點討論以下內(nèi)容：（1）用于BA和BE研究的試驗用藥品（包括受試制劑和參比制劑，下同）提供至藥品臨床試驗機構(gòu)（以下簡稱試驗機構(gòu)）的方法；（2）試驗機構(gòu)隨機抽取用于臨床研究的試驗用藥品和用于留存的試驗用藥品的方法；（3）留存試驗用藥品的保存方法。二、背景在以前的BA和BE試驗中，存在的常見問題是實施研究的試驗機構(gòu)未對試驗用藥品進行留樣保存，在多數(shù)情況下，試驗機構(gòu)將試驗剩余樣品全部返回給注冊申請人。這種情況難以確保試驗樣品的真實性及可溯源性。為了保證試驗樣品的真實性及可溯源性，有必要規(guī)定試驗機構(gòu)在BA和BE試驗中應(yīng)當對試驗樣品進行留存。本指導原則對各方在試驗用藥品提供及留存樣品

3、保存方面所承擔的職責進行了明確的闡述。注冊申請人在將試驗用藥品提供至試驗機構(gòu)之前，不得從試驗用藥品中分出留存樣品，以確保留存樣品是注冊申請人提供給試驗機構(gòu)用于臨床試驗的同批產(chǎn)品。試驗機構(gòu)應(yīng)從注冊申請人提供的全部試驗用樣品中隨機抽取進行臨床試驗藥品和用于留存的樣品。本指導原則規(guī)定留存試驗用藥品是實施BA或BE的試驗機構(gòu)的職責，是為了消除注冊申請人擅自更換留存樣品的可能性。 三、抽樣方法注冊申請人應(yīng)將提供至試驗機構(gòu)的試驗用藥品（同批產(chǎn)品）進行適當包裝，以便使試驗機構(gòu)可隨機抽取用于臨床研究的藥品和留存樣品，進而確保留存樣品是從注冊申請人提供的進行試驗用的同批產(chǎn)品中獲得，且保存在注冊申請人的原包裝容器

4、中。對于不同包裝形式的試驗用藥品，試驗機構(gòu)可分別采用以下的隨機抽樣方法：單一容器 ：如果試驗用藥品是以單一容器向試驗機構(gòu)提供時，試驗機構(gòu)應(yīng)從容器中取出足量的試驗用藥品用于臨床研究；然后將容器中的剩余的試驗用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。多個容器：如果試驗用藥品是以多個容器向試驗機構(gòu)提供時，試驗機構(gòu)應(yīng)從多個容器中隨機抽取足夠量的試驗用藥品用于臨床研究；然后將對應(yīng)各容器中剩余的試驗用藥品作為留存樣品保存在原包裝容器中。通常不建議使用敞口容器。單位劑量：如果試驗用藥品是以單位劑量包裝形式向試驗機構(gòu)提供時，試驗機構(gòu)應(yīng)隨機抽取足量單位劑量的試驗用藥品用于臨床研究，然后將剩余單位劑量的試驗用藥品作為

5、留存樣品保存在原單位劑量包裝中。盲法研究：如為設(shè)盲研究，試驗用藥品是以單位劑量包裝形式（在各單位劑量上均標有隨機編碼）向試驗機構(gòu)提供時，注冊申請人應(yīng)向試驗機構(gòu)提供已有隨機編碼的試驗用藥品組，每組樣品都足夠用于臨床研究，并且各組完全一致，組數(shù)應(yīng)滿足試驗及保存“5倍量”（見：五、留存樣品的數(shù)量）的要求。試驗機構(gòu)應(yīng)隨機抽取其中一組已標識的試驗用藥品用于臨床研究；然后將其余已標識的試驗用藥品組作為留存樣品保存在其單位劑量包裝中。對于盲法研究，注冊申請人還應(yīng)向試驗機構(gòu)提供密封的應(yīng)急信封，以供需要緊急揭盲的狀況下使用。密封的應(yīng)急信函由試驗機構(gòu)保存。 四、多個研究和多次提供情況下的樣品留存當提供給試驗機構(gòu)的

6、同一批試驗用藥品是用于一項以上研究時，僅需保存一份足量的試驗用藥品作為留存樣品，并應(yīng)對留存樣品給予明確標識，說明其為用于若干研究中的同批試驗用藥品。但是，臨床研究若需多次提供試驗用藥品來進行相同的研究或其它研究時，試驗機構(gòu)對后續(xù)提供的試驗用藥品也應(yīng)抽取足夠數(shù)量的留存樣品。此外，在CRO與多個試驗機構(gòu)對同一試驗用藥品進行一項以上的BE研究（如進食與禁食研究）時，試驗用藥品可以按分批的形式提供至試驗機構(gòu)，但各試驗機構(gòu)對各項研究應(yīng)分別保存足量的留存樣品。采用上述方法的目的是確保留存樣品與注冊申請人提供給試驗機構(gòu)進行臨床研究的藥品是同批產(chǎn)品。五、留存樣品的數(shù)量留存樣品的數(shù)量應(yīng)足夠進行五次按質(zhì)量標準全檢

7、的要求。對于口服固體制劑（如片劑、膠囊），試驗制劑及參比制劑分別提供300個單位（片/粒）應(yīng)可滿足五次全檢量的要求。對于臨用前配制的制劑（如臨用前配制的混合溶液、混懸液等），應(yīng)保存尚未配制的制劑。對于多中心BA或BE研究，建議保存在各試驗機構(gòu)的留存樣品總量應(yīng)符合五次全檢量的要求。各中心留存樣品量的確定應(yīng)考慮以下因素：（1）參與研究的試驗機構(gòu)總數(shù)；（2）各試驗機構(gòu)預(yù)期入選的受試者數(shù)量；（3）試驗用藥品的最小留存量（如5個劑量單位）。在將多個試驗機構(gòu)的留存樣品運送至獨立的第三方機構(gòu)進行貯藏的情況下，建議獨立的第三方機構(gòu)分開貯藏來自各個試驗機構(gòu)的留存樣品，以便能夠?qū)Ω髁舸鏄悠愤M行溯源。六、研究承擔機

8、構(gòu)的職責以下舉例說明研究承擔機構(gòu)的職責。由于承擔BA和BE研究的機構(gòu)不同，下述例子不能涵蓋全部研究機構(gòu)。但是，在所有參與研究的機構(gòu)，均應(yīng)為試驗用藥品的留存樣品建立保管鏈。并且注冊申請人和試驗機構(gòu)均應(yīng)保存樣品運送記錄。（一）在試驗機構(gòu)進行的臨床研究注冊申請人通常委托試驗機構(gòu)進行口服制劑的BA/BE研究，以支持仿制藥申請（ANDA）、新藥生產(chǎn)申請（NDA）和補充申請的批準。試驗機構(gòu)中的臨床研究者開展以健康志愿者作為受試者的單中心、開放性、交叉設(shè)計的BA和BE研究，試驗機構(gòu)通常為醫(yī)院的臨床研究機構(gòu)。注冊申請人應(yīng)將試驗用藥品包裝并提供至試驗機構(gòu)。試驗機構(gòu)的職責：1、由專人負責從注冊申請人提供的試驗用藥

9、品中隨機抽取足夠的試驗用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。2、在試驗機構(gòu)不具備適當?shù)馁A藏條件的情況下，可將留存樣品運送至獨立的第三方機構(gòu)貯藏，第三方機構(gòu)應(yīng)具有按照試驗用藥品標簽上所標示的條件進行貯藏的設(shè)備。3、試驗機構(gòu)不得將留存樣品返還給注冊申請人。（二） SMO參與的研究當SMO組織或參加BA或BE研究時，注冊申請人通常會與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗機構(gòu)并對試驗研究進行監(jiān)察。注冊申請人應(yīng)按照合同提供試驗用藥品至SMO，由SMO提供至試驗機構(gòu)。SMO不得抽取試驗用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗機構(gòu)隨機抽取試驗用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進行保存

10、 。 試驗機構(gòu)的職責：1、指定專人從SMO提供的試驗用樣品中隨機抽取足夠的試驗用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。2、研究結(jié)束后，如果一個或多個試驗機構(gòu)不具備適當?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運送至獨立的第三方機構(gòu)貯藏，第三方機構(gòu)應(yīng)具有按照試驗用藥品標簽上所標示的條件進行貯藏的設(shè)備。3、試驗機構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。（三）涉及SMO的盲法藥效學或臨床終點研究盲法BE研究通常是在多個中心對非口服制劑進行的藥效學或臨床終點的研究。通常情況下，注冊申請人會與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗機構(gòu)并對試驗研究進行監(jiān)察。注冊申請人應(yīng)按照合同提供試驗用藥品至SMO，由SMO提供

11、至試驗機構(gòu)。SMO的職責：將試驗用藥品提供給各試驗機構(gòu)。建議SMO向試驗機構(gòu)提供已標有編碼的樣品組，樣品組的數(shù)量應(yīng)可滿足臨床研究需要及留存五倍全檢量的需要。建議試驗用藥品不針對具體受試者進行編號，因為將劑量單位針對受試者編號會影響臨床試驗用藥及留存樣品的隨機性。SMO不得抽取試驗用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗機構(gòu)隨機抽取試驗用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進行保存 。試驗機構(gòu)的職責：1、指定專人從SMO提供的試驗用樣品中隨機抽取足夠的試驗用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗用藥品作為留存樣品進行保存。臨床研究者應(yīng)了解用于盲法研究的抽樣方法（見：三、抽樣方法）。2、各試驗機構(gòu)均應(yīng)保存

12、留存樣品。需要注意如果在盲法BE研究中使用了安慰劑，那么還應(yīng)將安慰劑留存樣品與試驗用藥品的留存樣品一起進行保存。應(yīng)將密封的研究藥物編碼保存在試驗機構(gòu)。3、研究結(jié)束后，如果一個或多個試驗機構(gòu)不具備適當?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運送至獨立的第三方機構(gòu)貯藏，第三方機構(gòu)應(yīng)具有按照試驗用藥品標簽上所標示的條件進行貯藏的設(shè)備。4、試驗機構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。下面以SMO參與進行的皮膚科乳膏產(chǎn)品盲法、多中心研究為例，對試驗藥品包裝和隨機抽取方案提出建議：該研究在五個試驗機構(gòu)共入選了300位受試者，各試驗機構(gòu)分別入選了約60位受試者。全檢量五倍量的留存樣品需要試驗制劑和參比制劑各50管的樣品。在研究準備

13、工作中，SMO準備了200個小盒，每個小盒中各有一管試驗制劑（已標編碼）和一管參比制劑（已標編碼）。SMO將40個小盒隨機分配至各臨床試驗機構(gòu)，臨床機構(gòu)隨機選擇其中30個小盒對60位受試者給藥，然后將剩余10盒藥品作為留存樣品保存。上述包裝體系可給各中心提供相同數(shù)量的試驗制劑及參比制劑，并保證相同數(shù)量的試驗制劑及參比制劑作為留存樣品。因為5個試驗機構(gòu)分別保存了10盒留存樣品，即總共分別保存了50管試驗制劑及參比制劑，從而滿足了留存全檢量五倍留存樣品的要求。另外，還滿足了各試驗機構(gòu)隨機抽取樣品的要求。七、吸入制劑的例外情況 按照一般原則，留存樣品數(shù)量應(yīng)能滿足全檢需要量的五倍。但對于吸入制劑，由于進行含量均勻度及每噴主藥含量均勻性檢查等需要較多樣品，按滿足五倍量的全檢要求計算，就可能需要對每批產(chǎn)品留存250個包裝單位（瓶）。因此，從滿足留存樣品需要及劑型特點綜合考慮，本指導原則建議至少對吸入制劑應(yīng)每批留存至少50個包裝單位（瓶） 。以鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為例，對于新藥上市申請（NDA），BA研究所需要的三批樣品應(yīng)分別留存至少50個包裝單位（瓶）。若采用另一種鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為參比制