多重耐藥菌管理

1、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院 李素英一、前言多重耐藥菌 (Multidrug resistant bacteria ， MDRB) 在全世界廣泛流傳，細(xì)菌耐藥受到世界性關(guān)注。多重耐藥菌的產(chǎn)生與流行已構(gòu)成社會(huì)性危害，也是醫(yī)院感染經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的主要因素，了解醫(yī)院感染菌譜及其 MDRB 的流行及變化趨勢(shì)，對(duì)指導(dǎo)合理使用抗菌藥物具有重要意義。 2011 年 4 月 7 日的世界衛(wèi)生日主題定為，抵御抗藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用。全球每天有 140 萬人發(fā)生耐藥。由于全球貿(mào)易和旅行的發(fā)展，使耐藥性生物可在數(shù)小時(shí)內(nèi)傳播到全世界。面對(duì)嚴(yán)峻的形勢(shì)，為加強(qiáng)耐藥菌的管理，有效預(yù)防和控制多重耐藥菌在醫(yī)院內(nèi)

2、的傳播，保障患者安全，近年來，衛(wèi)生部采取了一系列措施推進(jìn)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用。 2011 年 1 月又頒布了多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制技術(shù)指南，這些規(guī)范性文件的頒布，對(duì)抗菌藥物臨床不合理應(yīng)用現(xiàn)象必將得到有效遏制。二、定義和概念（一）耐藥細(xì)菌什么是耐藥細(xì)菌？ 抗菌藥物通過殺滅細(xì)菌發(fā)揮治療感染的作用，細(xì)菌作為一類廣泛存在的生物體，也可以通過多種形式獲得對(duì)抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險(xiǎn)，這種抵抗作用被稱為“細(xì)菌耐藥” ，獲得耐藥能力的細(xì)菌就被稱為“耐藥細(xì)菌” 。（二）多重耐藥菌什么是多重耐藥菌 ？ 多重耐藥菌 （ Multidrug-Resistant Organism ， MDRO ） 主

3、要是指對(duì)臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌。（三）泛耐藥（PDR）目前泛耐藥菌在臨床上不斷被發(fā)現(xiàn)，什么叫泛耐藥？指的是 對(duì)現(xiàn)有的（或可獲得的）所有抗菌藥物幾乎都耐藥，稱為泛耐藥。如泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌、泛耐藥的銅綠假單胞菌和 泛耐藥的結(jié)核桿菌等。（四）臨床常見多重耐藥菌和泛耐藥細(xì)菌臨床常見的多重耐藥菌，球菌類包括：耐甲氧西林或耐苯唑西林的金黃色葡萄球菌 （ MRSA ） ；耐甲氧西林凝固酶陰性的葡萄球菌 （MRCNS） ；耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌 （ VRSA ） ；耐萬古霉素的腸球菌（VRE） ，臨床上比較多見的有糞腸球菌和屎腸球菌。桿菌類包括： 產(chǎn)超廣譜 b-內(nèi)

4、酰胺酶細(xì)菌 （ ESBLs ）如肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌等； 染色體介導(dǎo) I 型 b-內(nèi)酰胺酶（ AmpC ）如陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌等；耐碳青霉烯類抗菌藥物腸桿菌科細(xì)菌（ CRE ）如產(chǎn)型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶 NDM-1 或產(chǎn)碳青霉烯酶 KPC 的腸桿菌科細(xì)菌。多重耐藥的結(jié)核分枝桿菌（ MDR-TB ）。常見的泛耐藥細(xì)菌， 泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌（ PDR-AB ） ； 泛耐藥銅綠假單胞菌（ PDR-PA) ； 產(chǎn)型新德里金屬 - 內(nèi)酰胺酶細(xì)菌（ NDM-1 ）。（五）耐藥菌定植什么叫耐藥菌的定植？是指 微生物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)耐藥菌，但沒有感染的臨床癥狀，稱耐藥菌定植。 如 MRSA

5、定植可以在鼻前庭、氣管、皮膚、開放的傷口等部位發(fā)現(xiàn)。（六）耐藥菌感染什么是耐藥菌的感染？ 指由耐藥菌引起臨床感染癥狀者，如發(fā)熱，白細(xì)胞升高等。 耐藥菌可引起表皮感染、亦可引起深部組織感染如肺炎；重癥感染者如血液感染可致死亡。（七）耐藥菌感染暴發(fā)耐藥菌感染的暴發(fā) 是指在短時(shí)間內(nèi)，耐藥菌引起的三例或以上的醫(yī)院內(nèi)感染病例，且在流行病學(xué)上如時(shí)間、空間和病人間有相關(guān)性。（八）耐藥菌傳播耐藥菌的主要傳播方式，主要通過接觸傳播，可以從定植或感染者傳播給其他人。MRSA常常定植在鼻咽部，也可以通過咳嗽打噴嚏引起的飛沫傳播。三、多重耐藥菌流行現(xiàn)狀和趨勢(shì)（一） 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀由于世界各國(guó)在抗菌藥物應(yīng)用管理

6、上的差異，細(xì)菌耐藥在不同地區(qū)存在較大差異。亞洲國(guó)家、南美各國(guó)、東歐以及部分西歐國(guó)家細(xì)菌耐藥較為突出，形勢(shì)也嚴(yán)峻；美國(guó)、加拿大等北歐國(guó)家耐藥情況控制較好。（二）耐藥菌的流行趨勢(shì)2009 年以來被媒體稱之為 “超級(jí)細(xì)菌 NDM-1” ，對(duì)除替加環(huán)素及多粘菌素外幾乎所有的抗菌藥物耐藥。 NDM-1 為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥，意味著該耐藥基因很容易在菌株間傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播。 細(xì)菌耐藥是全人類所面臨的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，沒有哪一個(gè)國(guó)家能夠幸免，只是耐藥形式在不同地區(qū)有所差異。1 MRSA-中國(guó)流行MRSA在中國(guó)的流行情況。 近年來多重耐藥菌流行形勢(shì)嚴(yán)峻，已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一，且逐

7、漸向社區(qū)擴(kuò)散。 我國(guó) MRSA 臨床分離率呈顯著上升趨勢(shì)（如下圖表所示） 。解析：上海市 1977 1979 年 MRSA 只占 5.0% ，到了 1998 年以后上升至 60% 以上； 1999 年 1 月 1 日至 12 月 31 日，在 11 家醫(yī)院共分離 14855 株細(xì)菌，甲氧西林耐藥株分別占金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌的 64 和 77 。 香港大學(xué)感染及傳染病中心調(diào)查，約 11.1% 的病人在醫(yī)院期間成為 MRSA 攜帶者，已由醫(yī)院向社區(qū)蔓延。2 MRSA世界流行近 30 年來，全球許多國(guó)家都有 MRSA 感染率和分離率日漸增高的報(bào)道。 前些年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志就刊登了一份政府

8、調(diào)查報(bào)告，指有一種被稱為 “ 超級(jí)病菌 ” 的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（ MRSA ）正在美國(guó)國(guó)內(nèi)蔓延；每年預(yù)計(jì)有超過 9 萬人嚴(yán)重感染這一病菌； MRSA 迅速超過乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患第一位。 在美國(guó)僅 MRSA 感染每年將導(dǎo)致將近 19000 人死亡，該數(shù)目超過同期死于艾滋病的人數(shù)。美 國(guó)醫(yī)院感染監(jiān)控系統(tǒng) (NNIS) 的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全美 182 家醫(yī)院內(nèi)，引起醫(yī)院感染的 MRSA 在金葡菌中所占比例在 1975 年為 2.4，以后逐年上升，到 2003 年已升高至 59.5% 。如下圖表所示。在歐洲，據(jù)估計(jì)每年至少 25000 人死于五種耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的感染。歐洲

9、 CDC-29 個(gè)國(guó)家傳染病最新調(diào)查報(bào)告， 44% 的英國(guó)醫(yī)院存在高抗藥性的 MRSA ，其中 MRSA 的變種于 2006 年襲擊了英國(guó)國(guó)家醫(yī)院，當(dāng)時(shí)造成 8 人感染，其中 2 人死亡。英國(guó)健康保護(hù)署向各大醫(yī)院發(fā)出預(yù)警，要求在全國(guó)范圍內(nèi)監(jiān)控這種病原體。3 VRSA 的世界流行前些年全世界一些國(guó)家已經(jīng)先后報(bào)道出現(xiàn)了耐萬古霉素金黃色葡萄球菌的感染病例，僅 2007 年 11 月，美國(guó)就有 5 名患者被確認(rèn)感染 VRSA 。耐萬古霉素腸球菌（VRE）逐年增高。美國(guó) CDC 統(tǒng)計(jì) 1988 到 1993 年 ICU 病房 VRE 的感染率增加了 34 倍； 2004 年報(bào)道 VRE 導(dǎo)致醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)

10、病房中大約三分之一的感染。多重耐藥菌的產(chǎn)生與流行已構(gòu)成社會(huì)性危害，也是醫(yī)院感染經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的主要因素，那么多重耐藥菌流行現(xiàn)狀和趨勢(shì)是什么？關(guān)于“超級(jí)細(xì)菌NDM-1”的說法錯(cuò)誤的是（）A. 所有的抗菌藥物耐藥B. 為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥C. 該耐藥基因很容易在菌株間傳播D. 尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播正確答案：A解析：2009年以來被媒體稱之為“超級(jí)細(xì)菌 NDM-1”，對(duì)除替加環(huán)素及多粘菌素外幾乎所有的抗菌藥物耐藥。NDM-1為質(zhì)粒介導(dǎo)型耐藥，意味著該耐藥基因很容易在菌株間傳播，尤其是在接受抗菌藥物治療的患者中傳播。四、細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥屬于一種自然現(xiàn)象，是千百年來微生物進(jìn)化的結(jié)果。細(xì)菌

11、的抗藥性是細(xì)菌進(jìn)化選擇的結(jié)果，抗生素的濫用加劇了細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過程中會(huì)產(chǎn)生耐藥性基因的突變，在使用抗生素的選擇壓力下，耐藥性細(xì)菌被篩選出來并優(yōu)勢(shì)繁殖。（一） 細(xì)菌耐藥分類細(xì)菌耐藥分為天然耐藥和后天獲得性耐藥。 天然耐藥是固有抗藥基因。 后天獲得耐藥：一方面是基因突變產(chǎn)生耐藥性；另一方面是基因轉(zhuǎn)移獲得抗藥性?；蜣D(zhuǎn)移在院內(nèi)環(huán)境中很容易產(chǎn)生，是由于大量抗菌藥物的使用引起的細(xì)菌高選擇性的生存。（二）細(xì)菌耐藥方式細(xì)菌通過以下方式產(chǎn)生耐藥：一，產(chǎn)生各種酶破壞抗菌藥物：如產(chǎn)生 NDM-1 金屬酶的“泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌”，能水解-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的-內(nèi)酰胺酶，是細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類抗

12、菌藥物耐藥的主要機(jī)制；二，細(xì)菌改變自己結(jié)構(gòu)，比如改變作用靶位，不和抗菌藥物結(jié)合，避免抗菌藥物作用；三， 構(gòu)建自身防御體系：關(guān)閉抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌的通道或者把已經(jīng)進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的抗菌藥物排出菌體。（三）細(xì)菌耐藥判定美國(guó)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì) (CLSI) 規(guī)定 ?！敖瘘S色葡萄球菌或所有凝固酶陰性葡萄球菌如對(duì)苯唑西林 ( 或甲氧西林 ) 耐藥，則對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復(fù)方劑均應(yīng)報(bào)告耐藥，而不考慮其體外藥敏結(jié)果”。五、耐藥菌產(chǎn)生的原因如右圖所示，任何感染性疾病的發(fā)生，必須有病原體且有相當(dāng)?shù)臄?shù)量和適宜的侵入門戶，宿主抵抗力比較低時(shí)容易感染。感染發(fā)生以后，如果有有效的抗菌藥物，感染在臨床

13、上很快被治愈，但是抗菌藥物對(duì)病原體不起作用，感染性疾病就出現(xiàn)難治性甚至導(dǎo)致患者死亡。濫用抗生素是產(chǎn)生耐藥菌的根本原因！更可怕的是，抗菌藥物對(duì)它不起作用，病人會(huì)因?yàn)閲?yán)重感染而引起死亡。 耐藥菌的可怕之處并不在于它對(duì)人的殺傷力，而是它對(duì)普通殺菌藥物 抗生素的抵抗能力，對(duì)這種病菌，人們幾乎無藥可用。（一）濫用抗菌藥物每年全世界有50%的抗生素被濫用。正是由于藥物的濫用，使病菌體迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，各種超級(jí)病菌相繼誕生?？股氐臑E用主要有兩種形式：一是在人類疾病治療過程中濫用抗生素；另一個(gè)問題是動(dòng)物飼料添加抗生素的問題。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，世界上抗生素總產(chǎn)量的一半左右用于人類臨床治療，而另一半則用在了

14、畜牧養(yǎng)殖業(yè)。衛(wèi)生部歷來十分重視抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作。通過采取一系列綜合性措施，醫(yī)務(wù)人員用藥行為進(jìn)一步規(guī)范，合理用藥水平有所提高，抗菌藥物不合理使用問題有所緩解。通過監(jiān)督檢查和監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)人員仍然存在錯(cuò)誤的用藥觀念、用藥行為和用藥習(xí)慣，抗菌藥物臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥的形勢(shì)依然非常嚴(yán)峻。一份調(diào)查資料顯示：中國(guó) 97% 的支氣管感染（許多是由病毒引起）患者使用了抗菌藥物；在初級(jí)醫(yī)療保健體系中 30% 60% 患者使用了抗菌藥物。美國(guó)用于人類抗感染與農(nóng)牧業(yè)應(yīng)用各占 50% ，其中用于院內(nèi)抗感染僅占 20% ，而社區(qū)卻占了 80% ，濫用率為 20% 50% ；在農(nóng)牧業(yè)中治療性應(yīng)用僅

15、占 20% ，而預(yù)防應(yīng)用卻占了 80% ，濫用率為 40% 80% ，每年有 4 萬死亡病例是由耐藥菌所致。美國(guó)每年消耗23500萬劑抗生素，有20%50%是沒有必要的。盡管80%的呼吸道感染是由病毒導(dǎo)致的，但多達(dá)75%的處方抗生素被用于治療急性呼吸道感染。在美國(guó)，用于治療呼吸道感染的4100萬劑抗生素處方中，有2250萬劑處方用于治療不太可能具有細(xì)菌病因的感染。每年美國(guó)生產(chǎn)的70%的抗生素被用于食物化動(dòng)物。所以世界衛(wèi)生組織早就向全世界發(fā)出警告：“濫用抗生素將使人類回到?jīng)]有抗生素的時(shí)代。”（二）抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)形式抗菌藥物不合理應(yīng)用表現(xiàn)為多種形式：沒有或沒有明顯的臨床指征；預(yù)防性用藥偏高

16、；藥物劑量過大；用藥療程過長(zhǎng)；多種聯(lián)用；頻繁換藥；大劑量使用廣譜抗生素；局部用藥過多。（三）抗生素不合理使用的原因衛(wèi)生部針對(duì)抗生素不合理現(xiàn)象多次開會(huì)進(jìn)行原因分析： 一是部分醫(yī)務(wù)人員抗菌藥物臨床合理應(yīng)用能力有待提高； 二是部分藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)營(yíng)銷行為不規(guī)范，用 “ 回扣 ” 或 “ 開單提成 ” 等不法手段向醫(yī)院推銷抗菌藥物；三是公眾合理使用抗菌藥物意識(shí)薄弱，就醫(yī)過程中主動(dòng)要求開抗菌藥物的現(xiàn)象比較普遍，同時(shí)患者自我用藥過程中抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)象也很常見；四是公立醫(yī)院補(bǔ)償機(jī)制不完善，財(cái)政補(bǔ)償不到位， “ 以藥養(yǎng)醫(yī) ” 問題仍然存在。（ 四 ） 抗生素不合理使用的根源

17、分析抗生素不合理使用的根源，一，從經(jīng)驗(yàn)出發(fā)，多年的處方習(xí)慣已經(jīng)形成，雖然意識(shí)到可能產(chǎn)生耐藥性，但是改變習(xí)慣難。憑經(jīng)驗(yàn)用藥，藥敏指導(dǎo)用藥率非常低。所以臨床的有效性如何沒有人進(jìn)行考證，后果肯定是經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，對(duì)多種抗菌藥產(chǎn)生耐藥性。二，缺乏對(duì)患者有效的宣傳教育，有很多患者認(rèn)識(shí)存在誤區(qū)，一些自限性疾病，癥狀消除與治療過程偶然性有關(guān)，但是認(rèn)為這與用抗生素效果好有關(guān)系。還有的病人“久病成良醫(yī)”，盲目使用抗菌藥物。三，不合實(shí)際的期望，認(rèn)為患者期望使用，否則影響醫(yī)患關(guān)系。但是大部分患者不會(huì)意識(shí)到耐藥性，所以醫(yī)生處方行為受到病人或家屬的影響。四，經(jīng)濟(jì)的因素，不恰當(dāng)?shù)耐其N導(dǎo)致不合理的處方出現(xiàn)；過度的醫(yī)療保健支出；耐藥菌造成的美國(guó)衛(wèi)生保健系統(tǒng)每年花費(fèi)超過200億美元。在歐洲五種耐藥細(xì)菌導(dǎo)致的感染造成每年大約增加250萬個(gè)住院日。關(guān)于抗生素不合理使用的