醫(yī)學(xué)專題—-分子病與代謝缺陷病課件

1、第九章第九章 分子病與分子病與 先天性代謝先天性代謝(dixi)(dixi)缺陷病缺陷病 基因基因(jyn)突變或基因突變或基因(jyn)缺陷通?？蓪?dǎo)致其編碼的蛋白缺陷通?？蓪?dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或合成量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致質(zhì)的結(jié)構(gòu)或合成量異常，引起機(jī)體功能障礙而導(dǎo)致疾病。疾病。 根據(jù)根據(jù)(gnj)對(duì)機(jī)體造成影響不同而分為兩類：對(duì)機(jī)體造成影響不同而分為兩類：分子病與先天性代謝缺陷病。分子病與先天性代謝缺陷病。第一頁(yè)，共二十四頁(yè)。 分子病分子病: :由于由于基因突變導(dǎo)致基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)分子在數(shù)量或結(jié)構(gòu)分子在數(shù)量或結(jié)構(gòu)上產(chǎn)生異常上產(chǎn)生異常(ychng)(ychng)，直接直接引起

2、機(jī)體引起機(jī)體功能障礙的一類疾病稱功能障礙的一類疾病稱為分子病。為分子病。 第一節(jié)第一節(jié) 分子病分子?。╩olecular diseases）血紅蛋白病血紅蛋白病血漿蛋白病血漿蛋白病受體蛋白病受體蛋白病膜蛋白病膜蛋白病 膜轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn)(zhun yn)(zhun yn)載體蛋白載體蛋白分子病分子病( (根據(jù)異常根據(jù)異常(ychng)(ychng)蛋白的功能和分布分蛋白的功能和分布分為為) ) 第二頁(yè)，共二十四頁(yè)。 一、血紅蛋白一、血紅蛋白(xuhng (xuhng dnbi)dnbi)病病 血紅蛋白病是由于血紅蛋白病是由于珠蛋白基因珠蛋白基因變異變異(biny)(biny)或缺陷或缺陷（缺失）引起

3、的珠蛋白分子（缺失）引起的珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常或或合成速率降低合成速率降低所導(dǎo)致的遺傳性血液病。所導(dǎo)致的遺傳性血液病。血紅蛋白血紅蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)與珠蛋白的關(guān)系？與珠蛋白的關(guān)系？ 異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病血紅蛋白血紅蛋白生成障礙生成障礙性貧血性貧血 第三頁(yè)，共二十四頁(yè)。（一）血紅蛋白（一）血紅蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)的的分子結(jié)構(gòu)和遺傳控制分子結(jié)構(gòu)和遺傳控制 珠蛋白珠蛋白血紅素血紅素:141:141個(gè)個(gè)aaaa組成組成(z (z chnchn) ):146:146個(gè)個(gè)aaaa組成。組成。 兩條兩條鏈（類鏈（類鏈鏈）兩條兩條

4、鏈（類鏈（類鏈）鏈）1. 1. 分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)(fn z ji (fn z ji u)u)第四頁(yè)，共二十四頁(yè)。2. 2. 血紅蛋白的遺傳血紅蛋白的遺傳(ychun)(ychun)控制控制 5 5 1 1 33胚胎期胚胎期 胎兒和胎兒和成人成人(1)(1)（或（或 類類）珠蛋白基因簇位于）珠蛋白基因簇位于(wiy)(wiy)16p13.33pter16p13.33pter 染色體染色體16：蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)：蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)（類（類蛋白）蛋白） 蛋白蛋白 量少可忽略。量少可忽略。5 5 33 出生后出生后染色體染色體16第五頁(yè)，共二十四頁(yè)。5 5 G G A A 33胚胎期胚胎期

5、成人期成人期胎兒期胎兒期蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)， G G蛋白，蛋白， A A蛋白蛋白 蛋白，蛋白，蛋白蛋白 （類（類蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)）染色體染色體11：蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)：(2)(或或)珠蛋白基因簇位于珠蛋白基因簇位于(wiy)11p15.5-pter。 （量?。啃?）第六頁(yè)，共二十四頁(yè)。胚胎早期：先合成胚胎早期：先合成、 同時(shí)同時(shí)(tngsh)(tngsh)或稍后合成或稍后合成、8 8周以后周以后(yhu)(yhu)：、漸消失，漸消失，達(dá)高峰達(dá)高峰出生出生(chshng)(chshng)3 3個(gè)月后：個(gè)月后：迅速降低迅速降低3636周后：周后：急速上升，急速上升，速度

6、下降，且大量合成速度下降，且大量合成0 2 4 6 8 出生出生 2 4 6 8 10080604020肽鏈（肽鏈（%）妊娠月齡妊娠月齡 出生月齡出生月齡2222第七頁(yè)，共二十四頁(yè)。血紅蛋白血紅蛋白 組成組成(z chn(z chn) )血紅蛋白的肽鏈血紅蛋白的肽鏈 發(fā)育階段發(fā)育階段Hb Gower1 Hb Gower1 2 22 2 胚胎胚胎Hb Gower2 Hb Gower2 2 22 2 胚胎胚胎Hb Portland Hb Portland 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胚胎胚胎Hb F Hb F 2 2GG2 2，2 2AA2 2 胎兒胎兒Hb A Hb A 2 22 2 成

7、人成人Hb A2 Hb A2 2 22 2 成人成人 3. 不同發(fā)育階段正常人體血紅蛋白不同發(fā)育階段正常人體血紅蛋白(xuhng dnbi)的組成的組成 第八頁(yè)，共二十四頁(yè)。(1)(1)單個(gè)堿基替換：如單個(gè)堿基替換：如6 6 G GA AGGGGT TG G，谷氨酸，谷氨酸纈氨酸：纈氨酸： 鐮狀細(xì)胞貧血癥。鐮狀細(xì)胞貧血癥。 另外：無(wú)義突變和終止密碼子突變。另外：無(wú)義突變和終止密碼子突變。(2)(2)堿基堿基插入插入或缺失或缺失 ( (3 3) )融合基因融合基因(jyn)(jyn)：概念、產(chǎn)生機(jī)制：概念、產(chǎn)生機(jī)制4 4. .珠蛋白基因珠蛋白基因(jyn)(jyn)的突變類型的突變類型 第九頁(yè)，

8、共二十四頁(yè)。( (二二) )血紅蛋白血紅蛋白(xuhng dnbi)(xuhng dnbi)病病異常異常(ychng)(ychng)血紅蛋白病血紅蛋白病(abnormal hemoglobin diseases)(abnormal hemoglobin diseases)鐮狀細(xì)胞貧血癥鐮狀細(xì)胞貧血癥不穩(wěn)定不穩(wěn)定(wndng)(wndng)HbHb病病HbHbM M病?。焊哞F血紅蛋白?。焊哞F血紅蛋白病HbCHbC?。翰。? 6 谷氨酸谷氨酸賴賴氨酸氨酸異常異常血紅蛋白病血紅蛋白病第十頁(yè)，共二十四頁(yè)。( (三三) )珠蛋白生成珠蛋白生成(shn(shn chn chn) )障礙性障礙性貧血貧血 ：

9、鏈合成減少鏈合成減少(jinsho)(jinsho)或缺或缺失失：鏈合成減少或缺失鏈合成減少或缺失地中海貧血地中海貧血(pnxu)(pnxu)地中海貧血地中海貧血00地貧地貧 ：鏈完全不能合成鏈完全不能合成地貧地貧 ：鏈有部分能合成鏈有部分能合成 地中海貧血地中海貧血0 0 地貧地貧 ：鏈完全不能合成鏈完全不能合成 地貧地貧 ：鏈有部分能合成鏈有部分能合成 地中海貧血地中海貧血-地中海貧血地中海貧血第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。1.1.地貧地貧 5 5 1 1 33胚胎期胚胎期胚胎期和成人胚胎期和成人5 5 1 1 33同源同源(tn yun)染色體染色體(16 ) 5 5 33胚胎期和成人胚胎期和成

10、人5 5 33 共共4 4個(gè)個(gè)基因基因(jyn)：/ / 第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)。HbBartsHbBarts胎兒水腫綜合征：胎兒水腫綜合征：( () )HbHHbH病：?。狠p型輕型( (標(biāo)準(zhǔn)型標(biāo)準(zhǔn)型) ) 地貧：地貧： 靜止型靜止型地貧：地貧：第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)。HbBartsHbBarts胎兒胎兒(ti r)(ti r)水腫綜合征：水腫綜合征：( () ) 蛋白完全不能合成，過剩的蛋白完全不能合成，過剩的鏈形成鏈形成4 4聚聚體（體（Hb BartHb Bart）。）。Hb BartHb Bart對(duì)氧親和力非常高，對(duì)氧親和力非常高，因此釋放到組織的氧減少，造成因此釋放到組織的氧減少，造成(

11、zo chn(zo chn) )組織組織嚴(yán)重缺氧，胎兒全身水腫。嚴(yán)重缺氧，胎兒全身水腫。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)。HbHHbH?。翰。?3 3個(gè)個(gè)基因缺失基因缺失(qu sh)(qu sh)，鏈相對(duì)過剩并形鏈相對(duì)過剩并形成成4 4聚體（聚體（Hb HHb H）。）。Hb HHb H不穩(wěn)定，已被氧化而解不穩(wěn)定，已被氧化而解體，形成游離的單鏈沉淀積聚形成包涵體附著于體，形成游離的單鏈沉淀積聚形成包涵體附著于紅細(xì)胞膜上，使細(xì)胞膜失去柔韌性，導(dǎo)致中度或紅細(xì)胞膜上，使細(xì)胞膜失去柔韌性，導(dǎo)致中度或嚴(yán)重的溶血性貧血。嚴(yán)重的溶血性貧血。第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)。二、血漿二、血漿(xujing)蛋白?。ǖ鞍撞。╬las

12、ma protein disease） 名稱名稱(mngchng) 遺傳遺傳(ychun)方式方式 病因病因 血友病血友病A A 血友病血友病B B 血友病血友病C C 血管性假性血友病血管性假性血友病 X X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 缺失凝血因子缺失凝血因子X X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 缺失凝血因子缺失凝血因子缺失凝血因子缺失凝血因子缺失缺失vWFvWF常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳 遺傳異質(zhì)性：指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)遺傳異質(zhì)性：指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型，稱為遺傳異質(zhì)性。相同，但可能具有不同的基因型，

13、稱為遺傳異質(zhì)性。第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)。三、受體蛋白三、受體蛋白(dnbi)病病 受體（受體（receptorreceptor）：是位于）：是位于(wiy)(wiy)細(xì)胞膜上、細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞膜上、細(xì)胞質(zhì)中或細(xì)胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)?；蚣?xì)胞核內(nèi)的一類具有特殊功能的蛋白質(zhì)。受體變異后，會(huì)導(dǎo)致哪些受體變異后，會(huì)導(dǎo)致哪些(nxi)細(xì)胞活動(dòng)受阻呢？細(xì)胞活動(dòng)受阻呢？ 受體介導(dǎo)的胞吞作用？受體介導(dǎo)的胞吞作用？ 第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)。 LDLLDL受體基因缺陷或變異受體基因缺陷或變異(biny)(biny)，LDLLDL受體結(jié)構(gòu)改變受體結(jié)構(gòu)改變或減少，使得膽固醇堆積血液中?；驕p少，使得膽固醇堆積血液中。

14、第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)。第二節(jié)第二節(jié) 先天性代謝先天性代謝(dixi)(dixi)缺陷病缺陷病 由于基因突變由于基因突變(j yn t bin)(j yn t bin)導(dǎo)致導(dǎo)致酶酶蛋白結(jié)構(gòu)異?；蛎傅鞍捉Y(jié)構(gòu)異?；蛎傅鞍讛?shù)量異常蛋白數(shù)量異常，導(dǎo)致，導(dǎo)致代謝紊亂代謝紊亂引起機(jī)體的功能障礙。引起機(jī)體的功能障礙。氨基酸代謝氨基酸代謝(dixi)(dixi)病病 糖代謝病糖代謝病 嘌呤代謝病嘌呤代謝病 第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)。一、氨基酸代謝一、氨基酸代謝(dixi)病病 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸(r sun) 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸 苯丙酮酸苯丙酮酸 乙酰乙酸乙酰乙酸(y

15、 sun) CO2+H2O 黑色素黑色素 多巴多巴 兒苯酚胺兒苯酚胺 甲狀腺素甲狀腺素 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 苯丙氨酸羥化酶，苯丙氨酸羥化酶，酪氨酸酶酪氨酸酶 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)。 苯丙酮尿癥：由苯丙氨酸羥化酶（苯丙酮尿癥：由苯丙氨酸羥化酶（PAHPAH）遺傳性缺乏引起。）遺傳性缺乏引起。 典型典型PKUPKU患兒出生時(shí)，外貌正常，約至患兒出生時(shí)，外貌正常，約至3 34 4個(gè)月時(shí)，漸出現(xiàn)智能發(fā)育個(gè)月時(shí)，漸出現(xiàn)智能發(fā)育不全，患兒步伐小，姿似猿猴，不全，患兒步伐小，姿似猿猴，9090以以上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色上患者毛發(fā)發(fā)黃，膚白，甚至虹膜呈黃色(hungs)(hungs)（白種人呈藍(lán)色）。此外，患兒尿和汗有（白種人呈藍(lán)色）。此外，患兒尿和汗有一種特殊的腐臭。一種特殊的腐臭。第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)。 白化病分全身型及局部型。白化病分全身型及局部型。全身型常見全身型常見, ,患者皮膚呈白色患者皮膚呈白色, ,毛發(fā)銀白或淡黃色毛發(fā)銀白或淡黃色, ,虹膜虹膜及瞳孔呈淡紅色及瞳孔呈淡紅色, ,視網(wǎng)膜無(wú)色視網(wǎng)膜無(wú)色素素, ,羞明羞明(xi mn(xi mn) ), ,眼球震顫等。眼球震顫