染色體畸變綜合征

1、1. 概念：指由于染色體異常而引起的疾病。由于概念：指由于染色體異常而引起的疾病。由于它通常伴有多器官系統(tǒng)的異常，故稱為綜合征。它通常伴有多器官系統(tǒng)的異常，故稱為綜合征。常伴發(fā)育畸形、智力低下，致流產(chǎn)與不育等。常伴發(fā)育畸形、智力低下，致流產(chǎn)與不育等。2. 通常，如果沒(méi)有染色體物質(zhì)明顯增多或減少通常，如果沒(méi)有染色體物質(zhì)明顯增多或減少, 如一些染色體重排如一些染色體重排(平衡易位、倒位平衡易位、倒位)就不一定就不一定引起表型異常。引起表型異常。（平衡易位、倒位一定不引起表型異常嗎？（平衡易位、倒位一定不引起表型異常嗎？No）A new gene involved in X-linked menta

2、l retardation identified by analysis of an X;2 balanced translocation.Nat Genet. 2000 Feb;24(2):167-70.Disruption of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-associated t(2;3)(q35;q21).Hum Mol Genet 2002 Mar 15;11(6):641-9.The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute my

3、eloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREB-binding protein.Nat Genet. 1996 Sep;14(1):33-41.Positional cloning of the hereditary renal carcinoma 3;8 chromosome translocation breakpoint.Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 15;90(18):8509-13.根據(jù)平衡易位進(jìn)行定位克隆舉例根據(jù)平衡易位進(jìn)行定位克隆舉例3. 染色體的多態(tài)性或異態(tài)性（

4、染色體的多態(tài)性或異態(tài)性（polymorphism , heteromorphism）: 通常不伴有異常表型，通常不伴有異常表型，故不稱為染色體畸變綜合征。故不稱為染色體畸變綜合征。4. 染色體畸變綜合征見(jiàn)于：染色體畸變綜合征見(jiàn)于：0.5%-0.7%的活的活產(chǎn)嬰兒產(chǎn)嬰兒; 7.5%的的 胎兒胎兒; 50%的自發(fā)流產(chǎn)兒。的自發(fā)流產(chǎn)兒。按畸變所涉及的染色體分為：按畸變所涉及的染色體分為： 常染色體綜合癥、性染色體綜合癥常染色體綜合癥、性染色體綜合癥按綜合癥是由數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起分為：按綜合癥是由數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起分為： 染色體數(shù)目異常綜合癥：三體、單體染色體數(shù)目異常綜合癥：三體、單體 染色體結(jié)構(gòu)異常

5、綜合癥：易位、重復(fù)染色體結(jié)構(gòu)異常綜合癥：易位、重復(fù) 約約15%的妊娠發(fā)生流產(chǎn)，其中約一半的妊娠發(fā)生流產(chǎn)，其中約一半為染色體異常所致，即為染色體異常所致，即5-8%的胚胎有染色的胚胎有染色體異常，而體異常，而90%以上在出生前經(jīng)自然流產(chǎn)以上在出生前經(jīng)自然流產(chǎn)或死產(chǎn)淘汰。在新生兒中，染色體異常發(fā)或死產(chǎn)淘汰。在新生兒中，染色體異常發(fā)生頻率在生頻率在0.47%-0.84%之間。之間。表表2-4 我國(guó)新生兒染色體異常人數(shù)的估算我國(guó)新生兒染色體異常人數(shù)的估算l采用常規(guī)染色體顯帶方法，對(duì)采用常規(guī)染色體顯帶方法，對(duì)19801980年年1 1月至月至19981998年年1212月本院就診、有先天畸形的月本院就診

6、、有先天畸形的22262226例患例患兒進(jìn)行染色體核型分析。兒進(jìn)行染色體核型分析。 l染色體核型異常染色體核型異常524524例，陽(yáng)性率例，陽(yáng)性率23.54%23.54%；其中；其中唐氏綜合征唐氏綜合征480480例例(91.60%)(91.60%)，其他染色體異常，其他染色體異常1616例例(3.05%)(3.05%)，性染色體異常，性染色體異常2828例例(5.34%)(5.34%)。 l染色體畸變是產(chǎn)生先天畸形的重要原因，唐氏染色體畸變是產(chǎn)生先天畸形的重要原因，唐氏綜合征更是首當(dāng)其沖。綜合征更是首當(dāng)其沖。l無(wú)論常染色體或性染色體病迄今均無(wú)有效根治無(wú)論常染色體或性染色體病迄今均無(wú)有效根治方

7、法，控制染色體病的措施主要在預(yù)防患兒的方法，控制染色體病的措施主要在預(yù)防患兒的出生。出生。 大多數(shù)染色體異常的診斷有賴于染色體檢查。大多數(shù)染色體異常的診斷有賴于染色體檢查。材料：材料：最常用最常用的是外周血淋巴細(xì)胞；的是外周血淋巴細(xì)胞； 其次是骨髓細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；其次是骨髓細(xì)胞和成纖維細(xì)胞； 產(chǎn)前診斷時(shí)需用胎兒羊水脫落細(xì)胞或絨產(chǎn)前診斷時(shí)需用胎兒羊水脫落細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞；毛膜細(xì)胞；除骨髓細(xì)胞可直接制備染色體標(biāo)本外，一般均除骨髓細(xì)胞可直接制備染色體標(biāo)本外，一般均需將取得的細(xì)胞或組織培養(yǎng)一段時(shí)間。需將取得的細(xì)胞或組織培養(yǎng)一段時(shí)間。外周血淋巴細(xì)胞染色體制備外周血淋巴細(xì)胞染色體制備的主要步驟和原理的主

8、要步驟和原理1. 細(xì)胞培養(yǎng)：將外周血接種于細(xì)胞培養(yǎng)液細(xì)胞培養(yǎng)：將外周血接種于細(xì)胞培養(yǎng)液(含營(yíng)養(yǎng)含營(yíng)養(yǎng)成分和植物血凝素成分和植物血凝素PHA-有絲分裂刺激劑有絲分裂刺激劑)，370C 72小時(shí)；小時(shí)；2. 加入秋水仙胺（有絲分裂阻斷劑），使細(xì)胞分裂加入秋水仙胺（有絲分裂阻斷劑），使細(xì)胞分裂停留在中期，繼續(xù)培養(yǎng)停留在中期，繼續(xù)培養(yǎng)2-4小時(shí)；小時(shí)；3. 細(xì)胞收獲：包括細(xì)胞收獲：包括 A. 低滲液處理使膜破裂，染色體分散；低滲液處理使膜破裂，染色體分散； B. 固定固定(通常甲醇通常甲醇-冰醋酸冰醋酸3:1)使染色體形態(tài)固定，使染色體形態(tài)固定， 避免邊沿不清，呈毛刷狀避免邊沿不清，呈毛刷狀； C.

9、空氣干燥，染色或進(jìn)行顯帶處理，觀察?？諝飧稍铮旧蜻M(jìn)行顯帶處理，觀察。熒光原位雜交熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH ) 進(jìn)行基因定位或檢查染色體畸變進(jìn)行基因定位或檢查染色體畸變一、基因定位一、基因定位1. TCP11 基因的結(jié)構(gòu)示意圖基因的結(jié)構(gòu)示意圖外顯子外顯子1 2 3 4 5 6 7 8 91. 用長(zhǎng)用長(zhǎng)PCR擴(kuò)增的一個(gè)擴(kuò)增的一個(gè)8.7kb的基因組片段的基因組片段用作雜交探針用作雜交探針, 引物為引物為f1和和r1; 2. 用缺口翻譯方法將生物素用缺口翻譯方法將生物素-16-dUTP摻入摻入到上述方法所制備的探針中。將該探針到

10、上述方法所制備的探針中。將該探針與變性的人中期染色體雜交與變性的人中期染色體雜交;3. 雜交信號(hào)用連接有抗生物素的熒光素檢雜交信號(hào)用連接有抗生物素的熒光素檢測(cè)，染色體測(cè)，染色體DNA用用DAPI- II (4,6-diamidino-2-phenylindole)復(fù)染復(fù)染;4. 染色體用帶有染色體用帶有CCD 的熒光顯微鏡檢測(cè)、的熒光顯微鏡檢測(cè)、顯微攝影，圖象用相應(yīng)軟件分析處理。顯微攝影，圖象用相應(yīng)軟件分析處理。二、檢查染色體畸變二、檢查染色體畸變 三體綜合征三體綜合征先天愚型：先天愚型：英國(guó)醫(yī)生英國(guó)醫(yī)生Langdon Down Langdon Down 首先首先 描述，故稱為描述，故稱為 D

11、ownDown氏綜合征氏綜合征 (Down (Down syndrome)syndrome)。19591959年年，法國(guó)細(xì)胞遺傳學(xué)家，法國(guó)細(xì)胞遺傳學(xué)家LejeuneLejeune證實(shí)此證實(shí)此病的病因是多了一個(gè)小的病的病因是多了一個(gè)小的G G組染色體（后組染色體（后來(lái)確定為來(lái)確定為2121號(hào)），故此病又稱為號(hào)），故此病又稱為2121三體三體綜合征。綜合征。LejeuneLejeune的發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一個(gè)重的發(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的一個(gè)重要分支要分支- -臨床細(xì)胞遺傳學(xué)臨床細(xì)胞遺傳學(xué)(clinical (clinical cytogeneticscytogenetics) )。發(fā)病率發(fā)病率：

12、新生兒中約新生兒中約1/8001/800，男多于女，男多于女，母母親年齡是影響發(fā)病率的主要因素。親年齡是影響發(fā)病率的主要因素。 根據(jù)國(guó)外資料，如果一般人出生時(shí)的母親根據(jù)國(guó)外資料，如果一般人出生時(shí)的母親年齡平均年齡平均28.228.2歲，則本病患兒母親平均歲，則本病患兒母親平均年齡為年齡為34.434.4歲，如母齡歲，如母齡2020歲后為歲后為1 1：20002000，3535歲后為歲后為1 1：300300，4040歲后為歲后為1 1：100100，4545歲后升至歲后升至1 1：5050。21-21-三體綜合征（唐氏綜合征）三體綜合征（唐氏綜合征） 多器官異常，體征多樣，精神發(fā)育遲滯，多器官

13、異常，體征多樣，精神發(fā)育遲滯，典型的癡呆面容。典型的癡呆面容。1.1.顱面部畸形顱面部畸形: : 眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時(shí)眼距過(guò)寬，內(nèi)眥贅皮明顯，常有斜視，虹膜時(shí)有白斑點(diǎn)，常見(jiàn)晶狀體混濁有白斑點(diǎn)，常見(jiàn)晶狀體混濁; ; 嘴小唇厚，嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌樣癡呆舌大外伸（伸舌樣癡呆) ); ; 耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有耳小，耳位低，耳廓畸形，頸背部短而寬，有多余的皮膚。多余的皮膚。2.2.智力低下智力低下: :是本病是本病最突出最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其最嚴(yán)重的表現(xiàn)，但其程度在各患者不完全相同，智商通常在程度在各患者不完全相同，智商通常在25-5025-50之間，高于

14、之間，高于5050的很少。行為、動(dòng)作傾向于定型的很少。行為、動(dòng)作傾向于定型化，抽象思維能力受損最大。化，抽象思維能力受損最大。21-21-三體綜合征三體綜合征-臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)2.2.皮紋：皮紋：尺側(cè)萁形紋較多，手掌緣線（通貫掌）尺側(cè)萁形紋較多，手掌緣線（通貫掌）3.3.肌張力低下；肌張力低下；4.4.內(nèi)臟器官的畸形內(nèi)臟器官的畸形: : 約約1 12 2以上的患者有先天性以上的患者有先天性心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通和動(dòng)心臟病，主要是室間隔缺損、房室道連通和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；脈導(dǎo)管未閉； 偶見(jiàn)消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、偶見(jiàn)消化道的畸形如十二指腸的狹窄、巨結(jié)腸、直腸脫垂及肛門(mén)閉鎖

15、等。直腸脫垂及肛門(mén)閉鎖等。5.5.生育能力的損害生育能力的損害: :男性常有隱睪，睪丸有生精男性常有隱睪，睪丸有生精過(guò)程，但精子常減少，性欲下降，絕大多數(shù)不過(guò)程，但精子常減少，性欲下降，絕大多數(shù)不能生育。女性患者通常無(wú)月經(jīng)，但有少數(shù)能妊能生育。女性患者通常無(wú)月經(jīng)，但有少數(shù)能妊娠和生育。娠和生育。 21-21-三體綜合征三體綜合征-臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)( (續(xù)）續(xù)） This baby This baby demonstrates the demonstrates the typical features typical features of Down syndrome of Down syndr

16、ome with with downslanting downslanting palpebralpalpebral fissures and a fissures and a slightly slightly protruding protruding tongue tongue A simian crease is seen on the hand of this A simian crease is seen on the hand of this child with Down syndrome. A single crease child with Down syndrome. A

17、 single crease extends transversely across the palm extends transversely across the palm 1.SOD-11.SOD-1活性升高活性升高50%,50%,該酶基因定位該酶基因定位21q2221q22，即具有基因劑量效應(yīng)。即具有基因劑量效應(yīng)。2.2.患者對(duì)阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿患者對(duì)阿托品特別敏感，患者乙酰膽堿缺陷或許可以解釋智力低下、應(yīng)變力差、缺陷或許可以解釋智力低下、應(yīng)變力差、便秘等癥狀便秘等癥狀3.3.免疫功能失調(diào)免疫功能失調(diào)- -淋巴細(xì)胞和丙球蛋白減少淋巴細(xì)胞和丙球蛋白減少( (患兒易感染的原因患兒

18、易感染的原因) )。21-21-三體綜合征三體綜合征-實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查唐氏綜合征的典型核型唐氏綜合征的典型核型-3條條21號(hào)染色體號(hào)染色體 游離型：游離型：95%，47，XX（XY），）， +21 （三體型）（三體型） 嵌合型嵌合型：1-2%，46，XX（XY）/ 47， XX（XY），），+21 易位型易位型：3-4%。其中。其中Dq21q占占54.2%， 21qGq占占40.9%，其它約，其它約5%。 唐氏綜合征的唐氏綜合征的核型核型唐氏綜合征的唐氏綜合征的遺傳學(xué)遺傳學(xué)三體型：幾乎全部為新產(chǎn)生的不分離，其中三體型：幾乎全部為新產(chǎn)生的不分離，其中 95%為母方減數(shù)分裂不分離，為母方減數(shù)分

19、裂不分離，5% 發(fā)生在父方。發(fā)生在父方。嵌合型：合子后有絲分裂不分離（第二次嵌合型：合子后有絲分裂不分離（第二次 或第二次卵裂以后）?；虻诙温蚜岩院螅Ｒ孜恍停阂孜恍停篋q21q中中55%是新發(fā)生的，是新發(fā)生的，45% 由平衡易位的雙親之一遺傳而來(lái)。由平衡易位的雙親之一遺傳而來(lái)。 21qGq幾乎全部是新發(fā)生的。幾乎全部是新發(fā)生的。Dq21q：多由母親傳遞，后代中正常、易：多由母親傳遞，后代中正常、易 位型三體患兒、平衡易位攜帶者位型三體患兒、平衡易位攜帶者 各占各占1/3（實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)約為（實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)約為15%）21qGq：21q21q攜帶者，不能娩出正常胎攜帶者，不能娩出正常胎 兒，兒，21q2

20、2q與與Dq21q相似，只是相似，只是 多由父親傳遞。多由父親傳遞。異常配子形成異常配子形成游離型先天愚型游離型先天愚型易位型先天愚型易位型先天愚型唐氏綜合征的唐氏綜合征的遺傳咨詢遺傳咨詢游離型：已有一個(gè)患兒并不增加再生一個(gè)游離型：已有一個(gè)患兒并不增加再生一個(gè) 患兒的風(fēng)險(xiǎn)；患兒的風(fēng)險(xiǎn)；易位型：易位型：Dq21q攜帶者母親攜帶者母親10 -15%； Dq21q攜帶者父親小于攜帶者父親小于5%； 21q22q攜帶者父親小于攜帶者父親小于10%； 21q22q攜帶者母親更低攜帶者母親更低 ； 21q21q不能娩出正常胎兒不能娩出正常胎兒，不宜生育。，不宜生育。唐氏綜合征的唐氏綜合征的預(yù)防、治療、預(yù)后

21、預(yù)防、治療、預(yù)后35歲以上的孕婦作羊水產(chǎn)前診斷；歲以上的孕婦作羊水產(chǎn)前診斷；已有患兒的雙親染色體檢查以排除易位攜已有患兒的雙親染色體檢查以排除易位攜帶者或嵌合體；帶者或嵌合體；已證明雙親之一為攜帶者時(shí)，胎兒行選擇已證明雙親之一為攜帶者時(shí)，胎兒行選擇性流產(chǎn)；性流產(chǎn)；缺乏有效的治療手段，加強(qiáng)訓(xùn)練，發(fā)展生缺乏有效的治療手段，加強(qiáng)訓(xùn)練，發(fā)展生活自理能力?；钭岳砟芰ΑＸ埥芯C合征貓叫綜合征（Cri DuCri Du Chat Syndrome, Chat Syndrome,5p-綜合征）綜合征）為最常見(jiàn)的缺失綜合征，其發(fā)病率估計(jì)為為最常見(jiàn)的缺失綜合征，其發(fā)病率估計(jì)為 1:50000，女性多于男性。，女性多于男性。貓叫綜合癥貓叫綜合癥-典型核型典型核型哭聲似貓叫哭聲似貓叫，故得名；，故得名；面部表情似很機(jī)靈，但實(shí)則面部表情似很機(jī)靈