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文檔簡(jiǎn)介
1、2-烷基-3H-色烯2,3-d嘧啶-4(5H)-酮衍生物的合成陳國強(qiáng)、黃計(jì)軍、宋化燦*(中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院有機(jī)所)摘要:在抗癌藥物中有一類抗代謝藥物含有嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu),如氟尿嘧啶、氮雜胞苷等。另外有報(bào)道色烯類衍生物可以強(qiáng)烈的抑制微管蛋白聚合,從而發(fā)揮抗癌作用。如果將嘧啶環(huán)和色烯這兩種活性結(jié)構(gòu)組合在一起,得到的化合物很可第六屆創(chuàng)新基金批準(zhǔn)號(hào):200606第一作者:中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院材料化學(xué)專業(yè)02級(jí)本科生 陳國強(qiáng)*指導(dǎo)老師:宋化燦教授Email: cedc19能也會(huì)具有類似的藥物活性。我們根據(jù)這一構(gòu)想,以丙二腈、芳香醛、酚以及乙酸酐、丙酸酐為原料,設(shè)計(jì)合成了同時(shí)含有色烯和嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的
2、系列化合物,并利用核磁,質(zhì)譜,紅外等方法對(duì)這些化合物進(jìn)行了表征。共得到12個(gè)色烯并嘧啶酮類化合物,均為新化合物。同時(shí)得到10個(gè)色烯類化合物,其中有4個(gè)是新化合物。關(guān)鍵詞:嘧啶,色烯,合成一、前言世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)未來10年全球?qū)⒂?400萬人死于癌癥。2005年大約有760萬人死于各種癌癥,占當(dāng)年5800萬因各種疾病死亡總?cè)藬?shù)的13。癌癥嚴(yán)重地危害著人類的健康,各國都投入了大量的人力和資金進(jìn)行抗腫瘤藥物的開發(fā)。在抗癌藥物中有一類抗代謝藥物含有嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu),如氟尿嘧啶、氮雜胞苷1 等。這類藥物通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存、復(fù)制所必經(jīng)的途徑,最終導(dǎo)致
3、腫瘤細(xì)胞的死亡。另外,色烯類衍生物2,3 可以強(qiáng)烈的抑制微管蛋白聚合,結(jié)合位點(diǎn)是微管蛋白上的秋水仙堿位點(diǎn)或者位于其臨近部位,該類化合物對(duì)多種癌細(xì)胞都表現(xiàn)出良好的抑制作用,多數(shù)化合物的半數(shù)抑制濃度IC50可以達(dá)到0.018-2.0M。如果將嘧啶環(huán)和色烯這兩種活性結(jié)構(gòu)組合在一起,得到的化合物很可能也會(huì)具有類似的藥物活性。根據(jù)這一構(gòu)想,我們?cè)O(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)中同時(shí)含有色烯和嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)的系列化合物,并利用核磁,質(zhì)譜,紅外等方法對(duì)這些化合物進(jìn)行了表征。期待從中可以得到具有較好抗癌活性的化合物。二、實(shí)驗(yàn)2.1合成路線:色烯類產(chǎn)物4,5色烯并嘧啶酮類產(chǎn)物62.2儀器與試劑核磁共振儀:VARIAN Mercury
4、-Plus 300;質(zhì)譜儀:島津 LCMS-2010A (ESI);DSQ (Thermo) (EI);紅外光譜儀器:Bruker Equinox-55 FT-IR;所用試劑均為分析純或化學(xué)純。2.3實(shí)驗(yàn)內(nèi)容2.3.1色烯類化合物的合成合成方法:1)將10mmol的醛和11mmol的丙二腈溶于50ml的無水乙醇中,滴加滴催化量的哌啶,室溫或5080攪拌0.5h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。等醛消失后,停止反應(yīng),靜置冷卻,抽濾,干燥得中間體。2)將2mmol 1)步產(chǎn)品及2mmol酚溶于20 ml的無水乙醇中,室溫或加熱到80,攪拌24h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。等1)步產(chǎn)品消失后,停止反應(yīng),靜置冷卻,抽濾,干燥得
5、色烯類產(chǎn)物。如產(chǎn)品未析出,減壓蒸除溶劑,剩余油狀物用柱層析分離,洗脫劑用乙酸乙酯和石油醚(1:1)。2.3.2色烯并嘧啶酮類化合物的合成合成方法:將1mmol色烯類產(chǎn)物加入510ml乙酸酐或丙酸酐中,120攪拌2448h,TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。等原料消失后,停止反應(yīng),靜置冷卻,抽濾,洗滌,干燥得色烯并嘧啶酮類產(chǎn)物。如產(chǎn)物未析出,則濃縮溶液,冷凍至析出沉淀。表1 產(chǎn)物表征IDH NMR(DMSO, 300MHz)IR(KBr)MS m/z (%)A: 3.81(s, 3H), 4.64(s, 1H), 5.30(s, 2H), 6.22(d, J=2.1Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.2H
6、z, 2.1Hz, 1H), 6.60(d, J=8.1Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.89(d, J=8.4Hz, 2H). : 3445, 3386, 3336, 2996, 2948, 2182, 1720, 1646, 1572, 1510, 1407, 1281, 1169, 1114, 1042, 878, 796, 758, 613. EI321(M, 14).B: 4.66(s, 1H), 5.29(s, 2H), 6.21(d, J=1.8Hz, 1H), 6.26(dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H),
7、6.60(d, J=8.4Hz, 1H), 6.90(s, 2H), 7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.75(d, J=8.1Hz, 2H). : 3341, 2229, 2183, 1647, 1574, 1509, 1406, 1328, 1173, 1123, 1046, 854, 615, 567. ESI289(M+1+, 100).C: 3.70(s, 3H), 4.46(s, 1H), 5.20(s, 2H), 6.19(d, J=1.8Hz, 1H), 6.25(dd, J=8.4Hz, 1.8Hz, 1H), 6.58(d, J=8.4Hz, 1H), 6.72
8、(s, 2H), 6.84(d, J=8.7Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H). : 3444, 3362, 3310, 3006, 2954, 2185, 1636, 1574, 1508, 1412, 1320, 1249, 1174, 1030, 852, 807, 610. ESI294(M+1+, 100).D: 4.87(s, 1H), 5.26(s, 2H), 6.18(s, 1H), 6.30(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(s, 2H), 6.87-6.95(m, 2H), 7.31(d, J=4
9、.5Hz, 1H). : 3430, 3349, 3176, 2199, 1646, 1614, 1579, 1510, 1406, 1328, 1179, 1123, 1039, 720, 644, 585. ESI270(M+1+, 100).A: 3.79(s, 3H), 5.14(s, 1H), 6.92-6.98(m, 2H), 7.00(s, 1H), 7.07(d, J=8.7Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.73(d, J=8.7Hz, 1H), 7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 7.87(d, J=8.4Hz, 2H), 9.86(s
10、, 1H). : 3390, 3196, 2955, 2186, 1701, 1652, 1595, 1518, 1410, 1292, 1230, 1113, 957, 837, 748. ESI371(M-1-, 100).B: 5.18(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.96(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 7.04-7.08(m, 3H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.72-7.80(m, 4H), 9.86(s, 1H). : 3330, 2230, 2188, 1654, 1594, 1515, 1411, 1231, 1083, 89
11、7, 844, 670, 552. ESI338(M-1-, 100).C: 3.67(s, 3H), 4.94(s, 1H), 6.82(d, J=8.4Hz, 2H), 6.86(s, 2H), 6.92-6.97(m, 2H), 7.03(m, 3H), 7.73(m, 2H), 9.81(s, 1H). : 3460, 3348, 2189, 1654, 1595, 1511, 1452, 1410, 1231, 1181, 1082, 1026, 905, 838, 774, 680, 523. ESI345(M+1+, 15).A: 3.81(s, 3H), 5.08(s, 1H)
12、, 7.67(d, J=8.7Hz, 1H), 7.26(s, NH2), 7.40(d, J=8.1Hz, 2H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.90(d, J=8.1Hz, 2H), 8.32(d, J=8.1Hz, 1H), 8.92(d, J=3.0Hz, 1H). : 3412, 3155, 2949, 2190, 1720, 1654, 1609, 1502, 1380, 1282, 1189, 1110, 1058, 877, 749. EI357(M, 14).C: 3.68(s, 3H), 4.87(s, 1H), 6.84(d, J=8.1Hz, 2H), 7.
13、10-7.18(m, 5H), 7.58(d, J=8.1Hz, 2H), 8.28(d, J=7.8Hz, 1H), 8.90(d, J=2.7Hz, 1H). : 3322, 3145, 2194, 1659, 1612, 1508, 1464, 1380, 1307, 1253, 1181, 1110, 1026, 834, 777, 658, 558. ESI330(M+1+, 100).A: 2.70(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.05(s, 1H), 7.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(s, 2H), 7.39(d, J=8.4Hz, 2H), 7
14、.47(d, J=8.4Hz, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H). : 3399, 3329, 3207, 2953, 2193, 1713, 1661, 1605, 1509, 1409, 1287, 1240, 1190, 1111, 1023, 961, 836, 773, 734. ESI372(M+1+, 85).Aa: 2.17(s, 6H), 2.31(s, 3H), 3.81(s, 3H), 5.30(s, 1H), 7.03(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H),
15、7.25(d, J=1.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.1Hz, 2H), 12.54(s, 1H). : 3433, 2950, 1712, 1661, 1593, 1500, 1427, 1385, 1284, 1252, 1176, 1112, 1029, 964, 878, 810, 765, 704, 643, 575. ESI446(M-1-, 100).Ap: 1.06(t, J=7.5, 3H), 1.18(t, J=7.5, 3H), 2.31(q, J=7.5, 2H),
16、2.55(q, J=7.5, 2H), 3.79(s, 3H), 5.15(s, 1H), 7.07(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.1Hz, 2H), 7.59(s, 1H), 7.80(d, J=8.1Hz, 2H), 9.98(s, 1H), 12.43(s, 1H). : 3339, 2981, 1708, 1657, 1594, 1512, 1397, 1290, 1199, 1116, 1065, 962, 871, 809, 764, 700, 572.ESI432(M-1-, 100).Bp: 1.06(t,
17、 J=7.5Hz, 3H), 1.18(t, J=7.5Hz, 3H), 2.30(q, J=7.5Hz, 2H), 2.55(q, J=7.5Hz, 2H), 5.18(s, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.38(d, J=8.1Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=8.1Hz, 2H), 9.99(s, 1H), 12.45(s,1H). : 3403, 2981, 2929, 2224, 1655, 1595, 1512, 1400, 1292, 1234, 1199, 1121, 1063,
18、 924, 870, 809, 575.ESI399(M-1-, 100).Cp: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.18(t, J=7.5Hz, 3H), 2.30(q, J=7.5Hz, 2H), 2.54(q, J=7.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 4.99(s, 1H), 6.76(d, J=8.4Hz, 2H), 7.02-7.09(m, 3H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 9.95(s, 1H), 12.37(s,1H). : 3283, 2979, 1654, 1597, 1513, 1397, 1250,
19、 1172, 1122, 1033, 933, 864, 809, 571. ESI404(M-1-, 100).Dp: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.18(t, J=7.5Hz, 3H), 2.32(q, J=7.5Hz, 2H), 2.56(q, J=7.5Hz, 2H), 5.38(s, 1H), 6.84-6.85(m, 2H), 7.22-7.28(m, 3H), 7.56(s, 1H), 10.00(s,1H), 12.50(s,1H). : 3277, 2977, 1652, 1592, 1526, 1401, 1293, 1218, 1170, 1124, 1
20、066, 959, 860, 806, 698, 579. ESI380(M-1-, 100).Aa: 2.28(s,6H), 3.76(s, 3H), 5.74(s, 1H), 7.23(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 7.45(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49(d, J=8.7Hz, 1H), 7.69(d, J=1.8Hz, 1H), 7.77(d, J=8.1Hz, 2H), 7.96(d, J=6.3Hz, 1H), 7.99(d, J=6.3Hz, 1H). : 3007, 2853, 1762, 1642, 1588, 1402, 1280, 1199,
21、1110, 1018, 924, 846, 761703, 575. ESI455(M-1-, 25).Ap: 1.12-1.20(m,6H), 2.54-2.62(m, 4H), 3.74(s, 3H), 5.75(s, 1H), 7.22(dd, J=8.7, 1.8Hz, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 2H), 7.51(d, J=9.0Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.77(d, J=8.1Hz, 2H), 7.94-7.99(m, 2H). : 3445, 2987, 2946, 1761, 1716, 1648, 1593, 1400, 1277, 12
22、34, 1132, 891, 837. ESI483(M-1-, 100).Ba: 2.28(s,6H), 5.78(s, 1H), 7.23(d, J=7.8Hz, 1H), 7.49-7.52(m, 3H), 7.65-7.72(m, 3H), 7.89(m, 2H), 12.6(s, 1H). :3005, 2863, 2231, 1762, 1648, 1593, 1505, 1395, 1319, 1267, 1204, 1165, 1078, 1015, 924, 844, 580. ESI422(M-1-, 100).Ca: 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3
23、.61(s, 3H), 5.58(s, 1H), 6.73(d, J=8.4Hz, 2H), 7.14-7.25(m, 3H), 7.46(d, J=9.0Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.95(d, J=8.7Hz, 2H), 12.47(s,1H). : 3430, 2845, 1756, 1643, 1594, 1507, 1398, 1242, 1169, 1023, 922, 842, 802, 574. ESI427(M-1-, 20).Cp: 1.11-1.20(m, 6H), 2.55 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.62(q, J=7.5Hz, 2H),
24、 3.61(s,3H), 5.61(s,1H), 6.75(d, J=8.7Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 3H),7.48(d, J=8.7Hz, 1H), 7.70(d, J=1.8Hz, 1H), 7.94(d, J=9.0Hz, 2H), 12.46(s,1H). :2983, 2934, 1759, 1654, 1591, 1507, 1453, 1398, 1238, 1157, 1064, 899, 835, 576. ESI455(M-1-, 100).Aa: 2.38(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.45(s, 1H), 7.41(d, J=8.4H
25、z, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 2H), 7.63(q, J=8.3, 4.1Hz, 1H), 7.70(d, J=8.7Hz, 1H), 7.87(d, J=8.1Hz, 2H), 8.36(d, J=7.5Hz, 1H), 8.00(d, J=3.0Hz, 1H), 12.57(s, 1H). : 3429, 3004, 2852, 1723, 1656, 1604, 1497, 1378, 1321, 1279, 1247, 1184, 1106, 1022, 945, 881, 828, 768, 699, 653. ESI398(M-1-, 100).Ap: 1.2
26、3(t, J=7.5Hz, 3H), 2.61(q, J=7.5Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 5.41(s, 1H), 7.35(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43(d, J=8.1Hz, 2H), 7.58(dd, J=8.4, 4.2Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 2H), 8.31(d, J=8.1Hz,1H), 8.95(d, J=4.2Hz, 1H), 12.50(s,1H). : 3432, 2900, 1723, 1655, 1598, 1379, 1284, 1243, 1187, 1108,
27、 1020, 948, 880, 828, 700, 639. ESI412(M-1-, 45).三、結(jié)果與討論3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)果通過反應(yīng)一共得到:10個(gè)色烯類產(chǎn)物,其中有4個(gè)是新化合物,分別是A、B、A、A;12個(gè)色烯并嘧啶酮類產(chǎn)物,全部是新化合物。并用核磁、質(zhì)譜、紅外3種方法作了表征,另外還有4個(gè)中間體。中間體色烯類產(chǎn)物色烯并嘧啶酮類產(chǎn)物表2產(chǎn)物相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)(加下劃線者為新化合物)IDFormulaM.W./g*mol-1m.p./ApperanceYield/%AC12H8N2O2212.20淡黃色粉末97.1BC11H5N3179.18白色粉末84.6CC11H8N2O184.19淡黃色粉
28、末81.5DC8H4N2S160.20淡紅色粉末62.9AC18H15N3O3321.33218-220淡黃色粉末84.4BC17H12N4O288.30169-171白色粉末67.7CC17H15N3O2293.32213-215白色粉末89.6DC14H11N3OS269.32205-206淡黃色粉末77.5AC22H16N2O4372.37258(分解)白色粉末88.8BC21H13N3O339.35258-288淡紫色粉末75.4CC21H16N2O3344.36246-247淡黃綠色粉末65.5AC21H15N3O3357.36198-200粉黃色粉末40.0CC20H15N3O23
29、29.35213-215白色粉末29.1AC22H17N3O3371.39259-261淺棕色粉末36.5AaC24H21N3O6447.44180-182白色粉末78.6ApC24H23N3O5433.46275(分解)白色粉末46.5BpC23H20N4O3400.43262-264淺棕色粉末55.4CpC23H23N3O4405.45255-256淡黃色粉末36.4DpC20H19N3O3S381.45307-308白色粉末63.7AaC26H20N2O6456.45>290白色粉末51.6ApC28H24N2O6484.50298-301淺棕色粉末60.0BaC25H17N3O4
30、423.42>295白色粉末33.9CaC25H20N2O5428.44>310白色粉末26.2CpC27H24N2O5456.49>310粉黃色粉末57.0AaC23H17N3O4399.40>280白色粉末47.0ApC24H19N3O4413.43>290粉黃色粉末32.53.2討論3.2.1芳環(huán)取代基電子效應(yīng)對(duì)合成色烯反應(yīng)的影響表3 芳環(huán)取代基電子效應(yīng)對(duì)合成色烯類衍生物反應(yīng)的影響ID反應(yīng)溫度()反應(yīng)時(shí)間(h)后處理Y()A室溫12抽濾84.4A8024柱層析40.0C室溫12抽濾89.6C8024柱層析29.1間氨基酚的反應(yīng)活性高于8羥基喹啉,我們推測(cè)其可
31、能的原因是:氨基的給電子作用。由此,我們得出:酚類苯環(huán)上連有給電子基團(tuán)時(shí),可促進(jìn)該步反應(yīng)的進(jìn)行。3.2.2色烯類衍生物合成色烯并嘧啶酮類衍生物的反應(yīng)機(jī)理推測(cè)在由色烯類衍生物合成色烯并嘧啶酮類衍生物的反應(yīng)中,乙酸酐或丙酸酐的量不要太多,否則產(chǎn)物難以析出。另外,在乙酸酐的反應(yīng)中,加入少量冰醋酸或無水乙酸鈉,可加快反應(yīng)的進(jìn)行。如:表4 無水乙酸鈉對(duì)反應(yīng)時(shí)間的影響不加無水乙酸鈉加無水乙酸鈉反應(yīng)時(shí)間3天5小時(shí)推測(cè)機(jī)理可能如下:參 考 文 獻(xiàn)1.鄭虎. 藥物化學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004, 219-226.2.Kemnitzer W, Kasibhatla S, Jiang S, et al.
32、 Discovery of 4-aryl-4H-chromenes as a new series of apoptosis inducers using a cell- and caspase-based high-throughput screening assay. 2. Structureactivity relationships of the 7- and 5-, 6-, 8-positions. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 47454751.3.Kemnitzer W, Drewe J, Jian
33、g S, et al. Discovery of 4-Aryl-4H-chromenes as a New Series of Apoptosis Inducers Using a Cell- and Caspase-based High-Throughput Screening Assay. Structure-Activity Relationships of the 4-Aryl Group. J. Med. Chem, 2004, 47: 6299-6310.4.Shestopalov, A. M.; Emelianova, Yu. M.; Nesterov, V. N. One-st
34、ep synthesis of substituted 2-amino-4H-chromenes and 2-amino-4H-benzofchromeneamino-4H-benzofchromenes. Molecular and crystal structure of 2-amino-3-cyano-6-hydroxy-4-phenyl-4H-benzofchromene.Russian Chemical Bulletin (Translation of Izvestiya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya), 51(12), 2238-2243;
35、 20025.El-Agrody, Ahmed M.; Eid, Fathy A.; Emam, Hussein A.;et al.Synthesis of 9-methoxy and 9-acetoxy-3-amino-1-(4-methoxyphenyl)-1H-benzofchromene-2-carbonitriles via 2-(imino-piperidin-1-yl-methyl)-3-(4-methoxyphenyl)acrylonitrile as intermediate.Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences, 57(5), 579-585; 20026.Ahmed H.Bedair, Hussien A. Emam, Nagwa A. El-Hady,et al.
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