生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)大作業(yè)

1、一、對于含有相同量同樣化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，并不一定有相同的療效，不同廠家的同一制劑，甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號的同一藥品也可能產(chǎn)生不同的療效。對于相同的藥品，不同的人服用可產(chǎn)生不同的療效。（20分）請分析：1.根據(jù)案例說明藥物在一定劑型中產(chǎn)生的效應(yīng)與哪些因素有關(guān)？藥物在機體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)是藥物和機體相互作用的結(jié)果，受藥物和機體的多種因素影響。藥物因素主要有藥物劑型、劑量和給藥途徑、合并用藥與藥物相互作用；機體因素主要有年齡、性別、種族、遺傳變異、心理、生理和病理因素。這些因素往往會引起不同個體或是對藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變異，導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度不同，表現(xiàn)為藥物代謝動力學(xué)差異；或是

2、雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為藥物效應(yīng)動力學(xué)差異。這兩方面的變異，均能引起藥物反應(yīng)個體差異。藥物反應(yīng)的個體差異，在絕大多數(shù)情況下只是“量”的不同，即藥物產(chǎn)生的作用大小或是作用時間長短不同，但藥物作用性質(zhì)沒有改變。仍是同一種反應(yīng)。但有時藥物作用出現(xiàn)“質(zhì)”的差異，產(chǎn)生了不同性質(zhì)的反應(yīng)。在臨床用藥時，應(yīng)熟悉各種因素對藥物作用的影響，根據(jù)個體的情況，選擇合適的藥物和劑量，做到用藥個體化。同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑。不同給藥途徑藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律是靜脈注射>（快于）吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>經(jīng)肛>貼皮。不同藥劑所含的藥量雖然相等，即

3、藥劑當(dāng)量相同，藥效強度不盡相等。因此需要用生物當(dāng)量，即藥物不同制劑能達到相同血藥濃度的劑量比值。不同藥物劑型，其中藥物劑量不同，應(yīng)用時亦應(yīng)注意區(qū)分選擇。硝酸甘油靜脈注射510g，舌下含錠0.20.4mg，口服2.55mg，貼皮10mg，劑量相差更大。近年來生物藥學(xué)隨著藥動學(xué)的發(fā)展，為臨床用藥提供了許多新的劑型。緩釋制劑利用無藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出以達到比較穩(wěn)定而持久的療效?？诜忈屍瑒┗蚰z囊每日一次可維持有效血藥濃度一天。腸外給藥除一般油溶長效注射劑外還有控釋制劑可以控制藥物按零級動力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。例如硝酸甘油貼皮劑每日貼一次。匹魯卡品眼片置結(jié)膜囊內(nèi)每周一次。子宮內(nèi)避孕劑

4、每年放置一次。不僅保證長期療效，也大大方便了病人。2.簡要說明這些因素分別包括哪些內(nèi)容？1、劑型因素；2、生物因素；3、體內(nèi)吸收機理。二、禁食和非禁食服用維生素B2的腎排泄率分別為22%和40%。（20分）請分析：1維生素B2轉(zhuǎn)運機制是哪種？并分析這種機制的特點？維生素B2轉(zhuǎn)運機制是主動轉(zhuǎn)運，并只在小腸上段進行。主動轉(zhuǎn)運的特點是：必須借助于載體、逆濃度差或電位差轉(zhuǎn)運并需要能量。2簡要說明藥物的轉(zhuǎn)運機制包括哪些？并從能量、載體、膜變形方面比較這些機制的特點？(1)被動擴散概念：又稱為被動轉(zhuǎn)運，即藥物由高濃度區(qū)向低濃度區(qū)轉(zhuǎn)運。大多數(shù)藥物通過這種方式透過生物膜。特點：從高濃度區(qū)(吸收部位)向低濃度區(qū)

5、域(血液)順濃度梯度轉(zhuǎn)運，轉(zhuǎn)運速度與膜兩側(cè)的濃度差成正比。擴散過程不需要載體，也不消耗能量，所以也稱為單純擴散。膜對通過的物質(zhì)無特殊選擇性，不受共存的類似物的影響，即無飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象，一般也無部位特異性。途徑：類脂途徑：由于生物膜為類脂雙分子層，非解離型的脂溶性藥物可以溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，更易透過細胞膜 ;膜孔途徑：細胞上有許多含水的蛋白質(zhì)細孔，水溶性小分子物質(zhì)和水可由此擴散通過。被動擴散可以用Ficks第一定律解釋，轉(zhuǎn)運速度與藥物在膜兩側(cè)的濃度差、油水分配系數(shù)和膜的擴散面積成正比，與膜的厚度和藥物分子大小成反比。(2)主動轉(zhuǎn)運概念：借助載體或酶促系統(tǒng)，可以從膜的低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)

6、運，這種過程稱為主動轉(zhuǎn)運。特點：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運;需要消耗機體能量;藥物的吸收速度與載體數(shù)量有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象;可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競爭現(xiàn)象;受代謝抑制劑的影響;有結(jié)構(gòu)特異性;有部位特異性。存在主動轉(zhuǎn)運的物質(zhì)：K+ 、Na+、I、單糖、水溶性維生素、氨基酸等生命必需物質(zhì)和有機酸、堿等弱電解質(zhì)的離子型等。主動轉(zhuǎn)運的吸收速度比較塊。(3)促進擴散概念：又稱中介轉(zhuǎn)運或易化擴散，是指一些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)，向低濃度一側(cè)擴散或轉(zhuǎn)運的過程。特點：順濃度梯度轉(zhuǎn)運;需要載體;不需要能量;有飽和現(xiàn)象和競爭抑制現(xiàn)象。存在促進擴散的物質(zhì)：單糖類、季銨鹽和氨基酸等。促進擴散的速度大大超過被動

7、擴散。(4)胞飲作用由于生物膜具有一定的流動性，細胞膜可以主動變形將某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等攝入細胞。藥物在人體不同部位有不同的轉(zhuǎn)運機制，有時一種藥物可通過幾種轉(zhuǎn)運機制同時進行，但多數(shù)藥物的吸收以被動擴散為主。3.說明禁食和非禁食服用維生素B2的腎排泄率不同的原因？維生素B2轉(zhuǎn)化為黃素單核苷酸(flavine mononucleotide，F(xiàn)MN)和黃素腺嘌呤二核苷酸(flavine adenine denucleotide，F(xiàn)AD)，均為組織呼吸的重要輔酶，并可激活維生素B6，將色氨酸轉(zhuǎn)換為煙酸，并可能與維持紅細胞的完整性有關(guān)。由胃腸道吸收，主要在十二指腸，嗜

8、酒可減少維生素B2的吸收，吸收后分布到各種組織及乳汁，僅極少量貯于肝、脾、腎、心組織。蛋白結(jié)合率中等。半衰期為6684分鐘。肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄。血液透析可清除維生素B2，但比腎排泄慢。三、下圖顯示蛋白結(jié)合率高的藥物，體內(nèi)藥物總量較少時，幾乎全部存在于血漿中。當(dāng)體內(nèi)藥量增加至某一程度時，由于蛋白結(jié)合出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，血漿中游離型藥物急劇增加，大量藥物轉(zhuǎn)移至組織中，因此血漿中藥物量所占比例急劇下降。因此，當(dāng)應(yīng)用蛋白結(jié)合率高的藥物時，由于給藥劑量增加使蛋白結(jié)合飽和，或者同時服用另一種蛋白結(jié)合能力更強的藥物后，由于競爭作用導(dǎo)致蛋白結(jié)合能力弱的藥物被置換出來，游離型藥物濃度顯著增加，從而改變藥物的分布，引起

9、藥理效應(yīng)顯著增強或出現(xiàn)毒副作用。對于毒副作用較強的藥物，易發(fā)生用藥安全問題。（20分）請分析：1. 藥物血漿蛋白結(jié)合率的輕微改變是否可引起療效的顯著變化？ 對于高血漿蛋白結(jié)合率的藥物，血漿蛋白濃度的改變，其他藥物競爭性結(jié)合均可顯著改變藥物的作用強度。2. 影響藥物與蛋白結(jié)合的因素有哪些？在血液中總有或多或少的藥物與血漿蛋白結(jié)合形成結(jié)合型藥物，由于分子量變大，不宜跨膜轉(zhuǎn)運，從而影響藥物的分布和排泄。藥物與血液蛋白的結(jié)合是可逆的，結(jié)合后暫時失去藥理活性，未結(jié)合的藥物為游離型，具有藥理活性。結(jié)合型藥物游離性藥物以一定比例處于動態(tài)平衡，當(dāng)游離性藥物被轉(zhuǎn)化或排泄，血藥濃度降低時，結(jié)合型藥物可自血漿蛋白釋

10、出呈游離型。藥物不同，其血漿蛋白結(jié)合率也不同，結(jié)合率高的藥物，生效慢、作用時間較長。兩種藥物同時使用可能競爭與同一蛋白結(jié)合而成發(fā)生置換現(xiàn)象。 四、左旋多巴泡騰片和普通膠囊在人體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù) 見下表：（10分）請分析：1. 根據(jù)案例分析哪種劑型生物利用度高？分析生物利用度高的原因？答：左旋多巴泡騰片，通過增大給藥劑量或利用某種制劑技術(shù)，造成代謝部位局部高濃度，使藥酶飽和來降低代謝速度，增加藥物的吸收量。2. 還可采用什么方法提高左旋多巴生物利用度？1劑型的影響 主要是劑型的性質(zhì)與處方組成影響藥物吸收，所以力求改進劑型設(shè)計和制劑成分來提高生物利用度。2藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解 

11、;縮短藥物在胃腸道內(nèi)停留時間。     3肝臟首過作用     心得安、利多卡因、阿司匹林等藥都有一定程度的肝臟首過作用，所以這些藥物的生物利用度與給藥途徑有關(guān)。 可以通過動物實驗判斷生物利用度減少的原因，方法是通過門靜脈插管技術(shù)，將藥物直接注入，排除胃腸道代謝分解的可能性，然后一同劑量iv比較，就能確定是否有藥作用，而左旋多巴口服生物利用度低，全是由于胃腸道代謝分解造成。 4非線性特性的影響 在藥物體內(nèi)處置時，吸收、分布、蛋白結(jié)合，代謝、排泄均可能發(fā)生飽和現(xiàn)象，使它們的動力學(xué)特征不符合線性規(guī)律。如由于首過作用可使生物利用度降低，但當(dāng)大劑量時肝代謝飽合時，生物反而升高。五、給某患者靜脈一單室