流化床包衣制備微囊技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上流化床包衣制備微囊技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用作者：佚名    科研信息來(lái)源：本站原創(chuàng)    點(diǎn)擊數(shù)： 99    更新時(shí)間：2003-1-14 關(guān)鍵詞：藥健康網(wǎng)訊：    摘要：流化床包衣是基于物理機(jī)械原理使粉末性、結(jié)晶性藥物形成微囊的主要方法。該方法實(shí)用性較強(qiáng)，適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。由于被包囊藥物有較大的比表面積，制備過(guò)程中經(jīng)常會(huì)發(fā)生粒子粘連和靜電吸附的現(xiàn)象，解決該問(wèn)題是流化床包衣技術(shù)的關(guān)鍵，需要對(duì)囊心物性質(zhì)、包衣液處

2、方、噴液方式以及各種工藝參數(shù)進(jìn)行控制和優(yōu)化。鏡下衣膜形態(tài)、微囊粒徑、藥物溶出行為是評(píng)價(jià)做囊質(zhì)量的三個(gè)主要指標(biāo)。目前，該技術(shù)在掩蓋藥物苦味、減少胃腸道刺激、增加藥物穩(wěn)定性方面已經(jīng)有成功應(yīng)用。     藥物微囊化是近年來(lái)制劑領(lǐng)域中的一個(gè)重要發(fā)展方向，通過(guò)微囊化所得劑型較傳統(tǒng)劑型具有明顯優(yōu)點(diǎn)。制備微囊的方法比較多，大致可分為溶劑揮發(fā)法、相分離法、物理機(jī)械法和縮聚法，其中采用流化床包衣是物理機(jī)械方法制備微囊的主要方式。這一方法發(fā)展迅速，便于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)，但是由于被包囊的藥物粉末或結(jié)晶比表面積大，制備過(guò)程中會(huì)受到處方及工藝多方面因素的制約，因此必須處理好靜電吸附

3、和粒子粘連等問(wèn)題。本文將從流化床制備微囊的原理、流化床類(lèi)型的選擇、囊心物的質(zhì)量要求、包衣處方設(shè)計(jì)、工藝參數(shù)的影響及該技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述。     流化床制備微囊的原理     流化床制備微囊是指以藥物細(xì)粉、結(jié)晶、微顆粒作為囊心，以高分子聚合物為包衣材料，將囊心置于流化床內(nèi)，在氣流的作用下快速規(guī)則運(yùn)轉(zhuǎn)，當(dāng)囊心通過(guò)包衣區(qū)域時(shí)，包衣液在氣壓作用下呈霧化狀均勻噴射在囊心表面，液滴在囊心表面鋪展并相互結(jié)合，同時(shí)有機(jī)溶劑蒸發(fā)，聚合物由原來(lái)的伸展?fàn)钭兂删砬徊鏍?，形成一小塊一小塊的衣膜，隨著囊心反復(fù)被包衣液噴射，整個(gè)表

4、面都被包裹起來(lái)。因?yàn)榱骰材芴峁┹^高的蒸發(fā)熱，故包衣效率高，在包衣區(qū)內(nèi)，顆粒高度密集，物料混合均勻，被霧滴噴射的幾率相等，包衣均勻度好。     流化床類(lèi)型的選擇     流化床按其噴液方式的不同分為三類(lèi)：頂噴流化床、底噴流化床和旋轉(zhuǎn)切線噴流化床。制備微囊時(shí)，常選擇后兩種，因?yàn)樗鼈兊膰姌尪嘉挥诹骰驳撞?，包理在物料中，包衣噴液時(shí)，液滴從噴嘴到達(dá)物料的距離較短，減少了液相介質(zhì)的揮發(fā)，降低了熱空氣對(duì)液滴產(chǎn)生噴霧干燥作用的可能性，使液滴到達(dá)物料時(shí)基本保持其原有的狀態(tài)，有利于形成均勻、連續(xù)的衣膜。在掃描電鏡下觀察，底噴流化

5、床包衣后顆粒較頂噴流化床包衣所得顆粒表面光滑，孔隙少。     對(duì)囊心物的質(zhì)量要求     制備微囊要控制囊心物中過(guò)細(xì)粉末所占比例。物料流化時(shí)，粒子與粒子、粒子與鍋體、粒子與空氣之間都會(huì)發(fā)生撞擊產(chǎn)生電荷。一般粒子越小，表面積越大，靜電力越強(qiáng)，當(dāng)微晶纖維素的粒徑由500- 700m降至200-200m時(shí)，在同樣的流化狀態(tài)下，它的靜電場(chǎng)強(qiáng)增高了1倍。靜電作用是影響包衣成膜的重要因素。如果藥用粉末太小，過(guò)多細(xì)粉因靜電作用吸附在鍋壁或抖動(dòng)袋上，不參與流化，不能被包衣完全，導(dǎo)致藥物在溶出實(shí)驗(yàn)中發(fā)生突釋。同時(shí)，粒徑過(guò)小的粒子容

6、易從過(guò)濾袋或底篩中漏下，使回收率降低。解決的辦法是包衣前先進(jìn)行制粒，讓它們形成細(xì)小顆粒，減少過(guò)細(xì)粉末所占比例，改善物料流化狀態(tài)。Sugao等對(duì)茚洛秦（indeloxazine）進(jìn)行粉末包衣后，制備口腔速崩片。在切線噴流化床內(nèi)，首先將細(xì)粉制成平均粒徑為130m細(xì)小顆粒，然后用氫化油-Pluronic F68-脂肪酸酯（0：1.4： 0.1）為包衣材料，包農(nóng)增重105%，得到粒徑為160 m的掩味微粒，同市售未包衣片劑用比，該口腔速溶制劑在掩味同時(shí)，沒(méi)有降低生物利用度。     囊心物應(yīng)表面光滑，外形圓整，同時(shí)具有一定硬度。理想的囊心應(yīng)為球形，若其形態(tài)不規(guī)則

7、，或表面多孔，將會(huì)明顯增加物料的表面積，加大囊材的用量。     包衣處方的設(shè)計(jì)     粒徑分布、溶出行為和鏡下衣膜形態(tài)是評(píng)價(jià)微囊質(zhì)量的主要指標(biāo)。為得到粒徑范圍窄，表面光滑致密，溶出行為理想的包衣顆粒，必須充分考慮包衣處方中各因素對(duì)微囊質(zhì)量的影響。     包衣材料     在對(duì)微囊包衣時(shí)，粒子間的粘連是最常見(jiàn)的問(wèn)題，降低包衣液的粘度，是解決粘連的有效方法之一。常用的包衣材料包括如下幾種：（1）乙基纖維素（EC）：根據(jù)粘度不同，分為6

8、，10，20，45和100Cp等規(guī)格，可溶于乙醇、丙酮、異丙醇、二氯甲烷中，但不溶于水、甘油、丙二醇；玻璃轉(zhuǎn)化溫度（Tg）為125 廣泛應(yīng)用于控釋、緩釋制劑中，滲透性能低，常與水溶性或高滲性的包衣材料混合使用。（2）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯（HPMCP）：分為HP-55和 HP-50兩種規(guī)格；前者溶于pH5.5以上的介質(zhì)中，后者溶于pH5.0以上的介質(zhì)中，以丙酮-水為溶媒，是目前常用的腸溶性包衣材料。（3）醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）：以丙酮或二氯甲烷-乙醇混合溶劑為溶媒，在pH5.5以上的介質(zhì)中溶解。（4）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）：不溶于水、乙醇、烴類(lèi)，可溶于丙酮及

9、甲乙基酮及醚類(lèi)混合液中，在 pH6.5時(shí)才能完全溶解。（5）醋酸纖維素（CA）：可分為一醋酸纖維素、二醋酸纖維素，酸量的大小會(huì)影響衣膜的親水性，不溶于水、乙醇、酸堿溶液，但溶于氯仿、丙酮和醋酸甲酯等有機(jī)溶液中。（6）聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)：該類(lèi)高分子化合物應(yīng)用廣泛，種類(lèi)較多，其中最具有代表的是優(yōu)拉劑（Eudragit）系列產(chǎn)品。（7）優(yōu)拉劑E系列；甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1：1）共聚物，包括優(yōu)拉劑E100和優(yōu)拉劑EPO，在PH5.0以下的胃液中溶解，具有苦味遮蓋的功能，可溶于乙醇、丙酮，Tg為50，可不加增塑劑使用。（8）優(yōu)拉劑L系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（1：1）共聚物

10、，為pH值依賴型包衣材料，優(yōu)拉劑L-100是固體粉末，以乙醇、丙酮為溶媒，在pH6.0以上的腸液中溶解，優(yōu)拉劑L30D-55是水分散體，在pH5.5以上的介質(zhì)中溶解。（9）優(yōu)拉劑S 系列：甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，固體粉末優(yōu)拉劑S100以丙酮、乙醇為溶媒，在pH7以上的介質(zhì)中溶解。（10）優(yōu)拉劑RL和RS：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物，為非pH值依賴型，兩者的區(qū)別在于優(yōu)拉劑RL中的季銨基含量高，優(yōu)拉劑RS 的季銨基含量低，故前者滲透性決于后者，常結(jié)合使用，控制藥物的釋放速度。優(yōu)拉劑RL-100和優(yōu)拉劑 RS-100是固體顆粒，以丙酮或乙醇溶解，優(yōu)拉劑RL 30D和優(yōu)拉劑RS

11、-30D是水分散體。（11）優(yōu)拉劑 NE系列：丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物，目前只有水分散體優(yōu)拉劑NE-30D，為非pH值依賴型包衣材料，最低成膜溫度（MFT）只有5，無(wú)需增塑劑。     近年來(lái)，聚合物水分散體由于粘度底、毒性小的優(yōu)點(diǎn)廣泛用于包衣領(lǐng)域中，形成代替?zhèn)鹘y(tǒng)有機(jī)溶劑的發(fā)展趨勢(shì)，但是制備微囊時(shí)使用水分散體，對(duì)囊心物的表面形態(tài)要求會(huì)更加嚴(yán)格。水分散體聚合物不是均一體系，聚合物以0.01-1m的固態(tài)或半固態(tài)球形粒子分散于包衣體系中。包衣時(shí)聚合物粒子首先聚集在底物表面，然后發(fā)生形變?nèi)诤铣赡ぃ酆衔锪Ｗ釉谖锪媳砻婺軌蛴行У劁佌?、聚集、融合?/p>

12、以囊心物表面光滑平整為基礎(chǔ)的。使用水分散體包衣，包衣完成后，還需進(jìn)行后處理，加溫使物料溫度高于Tg，高分子間相互擴(kuò)散，方可形成均一致密的衣膜。     包衣增重     由于微囊囊心的比表面積大，它的包衣增重遠(yuǎn)大于片劑或微丸的包衣增重。對(duì)于給定的處方，粒徑大小、粒徑分布的差異將導(dǎo)致比表面積發(fā)生改變，顯著影響衣層覆蓋面積或衣膜厚度。包衣前，應(yīng)明確比麥面積的大小，測(cè)定微粒比表面積的方法很多，如經(jīng)典的壓汞法、氮吸附法費(fèi)時(shí)費(fèi)力；Blaine法簡(jiǎn)單易行，使用方便，它可以較為準(zhǔn)確地計(jì)算出5m以上顆粒的比表面積：通過(guò)測(cè)定恒定量的

13、氣體通過(guò)一段壓實(shí)粉體的時(shí)間，根據(jù)該段時(shí)間與粉體比表面積的平方成正比的性質(zhì)，計(jì)算出被包物料的比表面積。從實(shí)際操作角度講，盡量小的包衣增重對(duì)縮短包衣時(shí)間，降低成本都是有益的。     增塑劑的選擇及用量     增塑劑是指一類(lèi)小分子物質(zhì)，當(dāng)其加入到高分子聚合物中，將滲入到高分子鏈間，減小分子間或分子內(nèi)作用力，使高分子的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)變得松散，易于成膜。制備微囊時(shí)，合適的增塑劑還可以起到降低粒子間粘連的作用。Fukumori率在EC中加入了 10%的增塑劑用于對(duì)32-44m的CaCO3包衣，它們分別是：棕櫚酸（PA）、月桂酸（

14、LA）、檸檬酸三乙酯（TEC）、三醋酸甘油酯（TA）和乙酰甘油單酰酯（AMC）等，與沒(méi)有加入增塑劑的處方相比，PA和LA 加重了粘連的情況，而TEC、AMG和TA可有效降低粘連的程度。但是過(guò)分增大增塑劑的用量，會(huì)造成高分子聚合物過(guò)度軟化，同樣引起粘連。增塑劑的用量一般為10%-30%。     增塑劑的選擇非常重要，合適的增塑劑能夠與高分子聚合物相容，具有較高增塑能力，穩(wěn)定性強(qiáng)。相容性反映的是增塑劑與聚合物系統(tǒng)的互溶性及親和性，可用兩種物質(zhì)溶解度參數(shù)相似的原則篩選。增塑能力是指其降低Tg、MFT和軟化溫度（Ts）的程度。穩(wěn)定性指增塑劑不會(huì)在包衣過(guò)程中揮發(fā)

15、，不會(huì)在放置過(guò)程中遷移，因此要求增塑劑的沸點(diǎn)盡可能高，揮發(fā)性盡可能低。對(duì)水分散體來(lái)講，增塑劑必須經(jīng)過(guò)在水中溶解，在高分子聚合物中擴(kuò)散兩個(gè)步驟，才能發(fā)揮作用。疏水性增塑劑要延長(zhǎng)攪拌時(shí)間，以便最大程度地降低MFT值。用20%的癸二酸二丁酯（DBS）增塑EC水分散體時(shí)，隨著攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)，MFT一直在降低，直到5h以后才達(dá)到平衡。對(duì)有些水分散體如優(yōu)拉劑系列，可將疏水性的增塑劑溶于1%的吐溫-80中，以減少增塑時(shí)間。     抗粘劑     在包衣中，加入一定量的抗粘劑對(duì)幫助粒子充分流化，減少粒子間粘連有重要的意義。常用的

16、抗粘劑有滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠等。Nakano 等研究發(fā)現(xiàn)，在3%羥丙基甲基纖維素（HPMC）包衣液中加入0.01mo·L-1的NaCI可降低流化床內(nèi)粒子間的粘連。并提出藥用輔料檸檬酸鈉、檸檬酸鉀可作為粉末包衣中的抗粘劑。抗粘劑的用量不宜過(guò)大，一般為1%-2%即可。其作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，電鏡下觀察，含有抗粘劑的EC膜表面變得粗糙，與不加入抗粘劑的處方相比，含抗粘劑的處方引起藥物釋放速度加快。制備微囊時(shí)，必須考慮囊心與抗粘劑粒徑大小的比率，抗粘劑顆粒過(guò)大，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害農(nóng)膜。Fukumori等用EC包囊20-53m 的非耶西了（phenace

17、tin），當(dāng)采用15m大小的滑石粉作為抗粘劑時(shí)，電鏡下觀察，包衣顆粒形態(tài)不佳。     其他     包衣處方中有時(shí)還需加入致孔劑、表面活性劑等輔料。致孔劑多用于控釋、緩釋制劑中，通常是一些水溶性物質(zhì)，如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、蔗糖或者是水溶性成膜材料HPMC和羥丙基纖維素（HPC）等，它們通過(guò)改善衣膜通透性獲得所需的釋藥速率。表面活性劑常作為穩(wěn)定劑加入在水分散體中。     工藝參數(shù)對(duì)微囊制備的影響     流化

18、床的工藝參數(shù)是制約微囊質(zhì)量的另一重要因素。工藝參數(shù)的確立除了與包衣液處方、囊心性質(zhì)有關(guān)外，還受包衣設(shè)備種類(lèi)的影響，但不論對(duì)那種型號(hào)的流化床，主要的參數(shù)是相同的，其中包括霧化壓力、噴液速度、進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)濕度和物料量等。     霧化壓力     包衣時(shí)噴霧液滴必須小于被包囊心的直徑，噴霧液滴的大小是噴液速度和霧化壓力綜合作用的結(jié)果。在恒定的霧化壓力下，加大噴液速度使液滴變大；在恒定的噴液速度下，加大霧化壓力液滴變小。不論何種原因引起的液滴粒徑變大都會(huì)增加粒子粘連的趨勢(shì)。    

19、 噴液速度     包衣前首先要進(jìn)行噴霧測(cè)試，檢查噴霧狀態(tài)是否連續(xù)均勻。包囊微粒時(shí)，因包衣增重大，在不發(fā)生粘連的前提下，應(yīng)盡量加大噴液速度，以縮短包衣時(shí)間。對(duì)粒徑在0.4mm的微粒，每分鐘噴的干包衣材料是囊心質(zhì)量的0.1%，粒徑越小，則噴液速率越慢。包衣時(shí)，要隨時(shí)觀察物料流化狀態(tài)，一旦有粘連發(fā)生，應(yīng)立即減慢流速，并同時(shí)調(diào)整風(fēng)量。     進(jìn)風(fēng)溫度     包衣介質(zhì)的蒸發(fā)速度直接關(guān)系到衣膜的質(zhì)量，對(duì)相同介質(zhì)來(lái)講，它是進(jìn)風(fēng)溫度、進(jìn)風(fēng)空氣流量、包衣濕度共同作用的結(jié)果。包衣

20、溶媒不同，進(jìn)風(fēng)溫度也不同，采用有機(jī)溶液為溶媒時(shí)，進(jìn)風(fēng)濕度控制在 35-45即可，采用水分散體時(shí)，進(jìn)風(fēng)溫度要求比較嚴(yán)格，包衣前芯料通常需加熱至30-40。理想的床溫應(yīng)高于水分散體MTF10-20。包衣結(jié)束后，將物料溫度上升至Tg進(jìn)行后處理。Lippol等曾考察了進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)藥物釋藥行為的影響：包衣液為 EC水分散體，其中TEC為增塑劑，當(dāng)床溫（22）低于MFT時(shí)，粒子愈合不完全，膜在表面存在裂隙，藥物溶出過(guò)快，當(dāng)床溫為50時(shí)，由于水分蒸發(fā)過(guò)快，表面張力所起的作用降低，聚合物同樣不能愈合完全。只有當(dāng)床溫為30-4O時(shí)，藥物的釋放才被有效抑制。     進(jìn)風(fēng)量

21、    進(jìn)風(fēng)量的大小決定著物料通過(guò)包衣區(qū)的速率、物料的流化狀態(tài)，因而該參數(shù)影響著干燥效率和包衣均勻性。制備微囊時(shí)進(jìn)風(fēng)量應(yīng)小于包片劑、微丸時(shí)的風(fēng)量，防止物料過(guò)多地吸附于抖動(dòng)袋上，但要保證物料能夠充分流化。     避風(fēng)濕度     與干燥的冬季相比，潮濕的夏季里，流化床的進(jìn)風(fēng)濕度會(huì)明顯上升，如果進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、噴液速率等參數(shù)仍保持不變，那么流化床內(nèi)的濕度將大幅度上升，從而影響介質(zhì)蒸發(fā)的能力。因此，監(jiān)測(cè)進(jìn)風(fēng)濕度的變化，相應(yīng)地調(diào)整包衣參數(shù)，是保證包衣重視性的重要因數(shù)。  

22、;   物料量     與進(jìn)風(fēng)濕度一樣，相同的投藥量是保證包衣時(shí)批次間重視性的另一重要參數(shù)。當(dāng)投藥量增加時(shí)，為了使物料流動(dòng)，需要增加進(jìn)風(fēng)量，同時(shí)物料接受潤(rùn)濕的幾率減少，噴液速率要相應(yīng)調(diào)整。不同的投藥量會(huì)導(dǎo)致在相同處方、工藝條件下，所得產(chǎn)品不相同。     流化床制備微囊的應(yīng)用     流化床在醫(yī)藥工業(yè)中已經(jīng)有幾十年的發(fā)展歷史，針對(duì)不同批量、不同用途，生產(chǎn)中已有多種型號(hào)流化床可供選擇，這些為微囊的工業(yè)化生產(chǎn)奠定了良好的基礎(chǔ)。目前，用流化床制備微囊主

23、要用于遮掩藥物苦味、減少胃腸道刺激、增加藥物穩(wěn)定性和控制藥物的釋放速度等方面。     遮掩藥物苦味     有效掩蓋藥物的不良味道，是流化床制備微囊最主要的用途之一。藥物苦味遮掩一直是制劑學(xué)中倍受關(guān)注的問(wèn)題，不良味道不僅降低病人用藥的依從性，而且限制了分散片、口溶片等新劑型可適用的藥物范圍。使用粉末包衣或結(jié)晶包衣技術(shù)不僅能夠有效解決這一問(wèn)題，并且在200m以下的小顆粒不會(huì)在口腔內(nèi)產(chǎn)生沙礫感。Mezasche等在制備對(duì)乙酰氨基酚口腔速溶片時(shí)，使用流化床，將含 85%主藥的小微粒，以EC-HPC（1：1）為包衣材料包

24、衣增重30%，再用閃流技術(shù)制備出能在30s內(nèi)干口腔中迅速崩解且口感良好的新劑型。目前，國(guó)內(nèi)研究人員正利用流化床包農(nóng)技術(shù)研制口感好的羅紅霉素（roxithromycin）分散片，方便兒童用藥。通過(guò)受試者嘗試羅紅霉素標(biāo)準(zhǔn)溶液，得到苦味強(qiáng)度與藥物濃度的關(guān)系，當(dāng)藥物濃度低于288mg·L-1時(shí)，認(rèn)為基本不苦，經(jīng)粉末包衣后得到的分散片，濃度只有180 mg·L-1，遠(yuǎn)低于用其他方法制備的掩味分散片。     制備控釋、緩釋制劑     與其他緩釋劑型相比，采用微囊方法得到的控釋、緩釋制劑有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）較小粒徑的顆粒能夠通過(guò)收縮著的幽門(mén)括約肌，克服無(wú)規(guī)律的胃排空給釋藥行為上帶來(lái)的差異，減少緩釋、控釋制劑的個(gè)體差異；（2）個(gè)別微粒衣膜的破損不會(huì)造成整個(gè)釋藥行為改變。Burguiere等將300-500m的阿司匹林微粒置于流化床內(nèi)，以丙酮-異丙醇（4：6）為包衣溶媒，內(nèi)含5%的優(yōu)拉劑RS100，5%的增塑劑二甲酸二丁酯（DBP），1.5%的抗粘劑滑石粉，以及0