氯霉素論文設(shè)計(jì)

1、 宜 賓 學(xué) 院 化學(xué)與化工學(xué)院 指導(dǎo)老師 課程 題目 氯霉素合成研究進(jìn)展 年級(jí) 姓名 專業(yè) 制藥工程 學(xué)號(hào) 090706022 氯霉素合成研究進(jìn)展摘要：氯霉素為廣譜抑菌劑，能進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，從而抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。通過(guò)溴化、Delepine反應(yīng)、乙?；?、羥甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原、水解、拆分、二氯乙酰化等反應(yīng)最終合成得到。在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用及注意事項(xiàng)。 關(guān)鍵字: 50S亞基，合成，應(yīng)用，注意事項(xiàng)。 目錄一 摘要二 引言三 氯霉素的特點(diǎn) 3.1 結(jié)構(gòu) 3.2性狀 3.3藥力性能 3.4理化作用四 氯霉素的合

2、成 4.1對(duì)硝基苯乙酮法 4.2苯乙烯法 4.3肉桂醇法五 氯霉素在醫(yī)藥方面的運(yùn)用 5.1作用機(jī)制 5.2藥代動(dòng)力學(xué) 5.3 藥物相互作用 5.3臨床運(yùn)用 5.4用法用量 5.5不良反應(yīng)六 氯霉素的安全使用七 結(jié)論八 參考文獻(xiàn) 氯霉素的簡(jiǎn)介氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素。 化學(xué)中文名稱：D-蘇式-(-)-N-(羥基甲基)-羥基-對(duì)硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺化學(xué)英文名稱：2,2-Dichloro-N-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)ethylacetamide1 氯霉

3、素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有對(duì)硝基苯基、丙二醇與二氯乙酰胺三個(gè)部分，分子中還含有氯。其抗菌活性主要與丙二醇有關(guān)，分子式：C11H12Cl2N2O5 ，分子量:323.13 氯霉素的結(jié)構(gòu) 性狀白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；味苦。在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥時(shí)穩(wěn)定，在弱酸性和中性溶液中較安定，煮沸也不見(jiàn)分解，遇堿類易失效。 藥理性能為廣譜抑菌劑。通過(guò)脂溶性可彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，主要作用于細(xì)菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽 酶，使肽鏈的增長(zhǎng)受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。高濃度時(shí)或?qū)Ρ酒犯叨让舾械募?xì)菌也呈殺菌作用。 氯霉素一般對(duì)革蘭氏陰性菌作用較革蘭氏陽(yáng)性菌強(qiáng)

4、。敏感菌有腸桿菌科細(xì)菌（如大腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷伯氏菌、沙門氏菌等）及炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等。衣原體、鉤端螺旋體、立克次體也對(duì)本品敏感。本品對(duì)厭氧菌如破傷風(fēng)梭菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌及乳酸桿菌、梭桿菌等也有相當(dāng)作用。但對(duì)綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、病毒、真菌等均無(wú)效。 細(xì)菌對(duì)氯霉素有發(fā)展緩慢的耐藥性，主要產(chǎn)生乙酰轉(zhuǎn)移酶。通過(guò)質(zhì)粒傳遞而獲得。某些細(xì)菌的一些菌株（綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌等）也因改變了細(xì)菌胞壁通透性,使氯霉素不能進(jìn)入菌體而耐藥。理化作用氯霉素類抗生素可作用于細(xì)菌核糖核蛋白體的50S亞基，而阻撓蛋白質(zhì)的合成，屬抑菌性廣譜抗生素。細(xì)菌細(xì)胞的70S核糖體是合成

5、蛋白質(zhì)的主要細(xì)胞成分，它包括50S和30S兩個(gè)亞基。氯霉素通過(guò)可逆地與 50S亞基結(jié)合,阻斷轉(zhuǎn)肽酰酶的作用，干擾帶有氨基酸的胺基酰-tRNA終端與50S亞基結(jié)合，從而使新肽鏈的形成受阻，抑制蛋白質(zhì)合成。由于氯霉素還可與人體線粒體的70S結(jié)合,因而也可抑制人體線粒體的蛋白合成，對(duì)人體產(chǎn)生毒性。因?yàn)槁让顾貙?duì)70S核糖體的結(jié)合是可逆的，故被認(rèn)為是抑菌性抗生素，但在高藥物濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌亦可產(chǎn)生殺菌作用，對(duì)流感桿菌甚至在較低濃度時(shí)即可產(chǎn)生殺菌作用。 氯霉素對(duì)革蘭陽(yáng)性、陰性細(xì)菌均有抑制作用，且對(duì)后者的作用較強(qiáng)。其中對(duì)傷寒桿菌、流感桿菌、副流感桿菌和百日咳桿菌的作用比其他抗生素強(qiáng)，對(duì)立克次體感染如斑疹傷寒

6、也有效，但對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素?？咕饔脵C(jī)制是與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，從而抑制蛋白質(zhì)合成。各種細(xì)菌都能對(duì)氯霉素發(fā)生耐藥性，其中以大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等較為多見(jiàn)，傷寒桿菌及葡萄球菌較少見(jiàn)。細(xì)菌對(duì)氯霉素產(chǎn)生耐藥性比較慢，可能是通過(guò)基因的逐步突變而產(chǎn)生的，但可自動(dòng)消失。細(xì)菌也可以通過(guò)R因子的轉(zhuǎn)移而獲得耐藥性，獲得R因子的細(xì)菌能產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 ，使氯霉素滅活。 化學(xué)合成法 一 對(duì)硝基苯乙酮法 氯霉素化學(xué)名為D-蘇式-（-）-N-（羥基甲基）-羥基-對(duì)硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺，合成以對(duì)硝基苯乙酮為原料，溴化生成對(duì)硝基-溴代苯乙酮，與環(huán)六亞甲基四胺

7、成鹽后，以鹽酸水解得對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽，用醋酐乙?；?，再與甲醛縮合，羥甲基化得對(duì)硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮，以異丙醇鋁還原得（±）蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-乙酰氨基丙二醇，鹽酸水解脫去乙酰基，以堿中和得（±）蘇阿糖型-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基丙二醇（氨基物），用誘導(dǎo)結(jié)晶法進(jìn)行拆分，得D（-）-蘇阿糖型氨基物，最后進(jìn)行二氯乙?；吹谩：铣陕肪€如下：二 苯乙烯法三 肉桂醇法作用機(jī)制氯霉素自腸道上部吸收，一次口服1.0g后2小時(shí)左右血中藥物濃度可達(dá)到峰值（約1013mg/L）。血漿 t1/2平均為2.5小時(shí)，68小時(shí)后仍然維持有效血藥濃度。氯霉素廣泛分布于各組織和體液中

8、，腦脊液中的濃度較其他抗生素為高。氯霉素的溶解和吸收均與制劑的顆粒大小及晶型有關(guān)。肌內(nèi)注射吸收較慢，血濃度較低，僅為口服同劑量的50%70%，但維持時(shí)間較長(zhǎng)。注射用氯霉素為琥珀酸鈉鹽，水中溶解度大，在組織內(nèi)水解產(chǎn)生氯霉素。氯霉素在體內(nèi)代謝大部分是與葡萄糖醛酸相結(jié)合，其原形藥及代謝物迅速經(jīng)尿排出，口服量5%15%的有效原形藥經(jīng)腎小球過(guò)濾而排入尿中，并能達(dá)到有效抗菌濃度，可用于治療泌尿系統(tǒng)感染。腎功能不良者使用時(shí)應(yīng)減量。 藥代動(dòng)力學(xué) 本品靜脈給藥后廣泛分布于全身組織和體液，在肝、腎組織中濃度較高，其余依次為肺、脾、心肌、腸和腦組織?？赏高^(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入腦脊液中，腦膜無(wú)炎癥時(shí)，腦脊液藥物濃度為血

9、藥濃度的21%50%，腦膜有炎癥時(shí)，可達(dá)血藥濃度的45%89%，新生兒及嬰兒患者可達(dá)50%99%。也可透過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，胎兒血藥濃度可達(dá)母體血藥濃度的30%80%。還可透過(guò)血眼屏障進(jìn)入房水、玻璃體液，并可達(dá)治療濃度。尚可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。表觀分布容積（Vd）為0.61L/kg。蛋白結(jié)合率約為50%60%。血消除半衰期（t1/2b）成人為1.53.5小時(shí)，腎功能損害者為34小時(shí)，嚴(yán)重肝功能損害者血消除半衰期（t1/2b）延長(zhǎng)（4.611.6小時(shí)），出生2周內(nèi)新生兒血消除半衰期（t1/2b）為24小時(shí)，24周者為12小時(shí)，大于1月的嬰幼兒為4小時(shí)。在肝內(nèi)游離藥物的9

10、0%與葡萄糖醛酸結(jié)合為無(wú)活性的氯霉素單葡萄糖醛酸酯。在24小時(shí)內(nèi)5%10%以原形由腎小球?yàn)V過(guò)排泄,80%以無(wú)活性的代謝產(chǎn)物由腎小管分泌排泄。透析對(duì)本品的清除無(wú)明顯響。藥物相互作用配伍注意：本注射劑，遇強(qiáng)堿性及強(qiáng)酸性溶液，易被破壞失效。 （1）大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素類抗生素的抗菌作用機(jī)理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細(xì)菌核糖體的50s亞基相結(jié)合，故兩者同用可發(fā)生拮抗而不宜聯(lián)合應(yīng)用。（2）氯霉素是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的抑菌劑，對(duì)青霉素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應(yīng)避免兩類藥物同用。（3）氯霉素能拮抗維生素B6,使機(jī)體對(duì)B6的需要量增加，亦能拮抗維生素B12的造血作用。（4）氯霉素對(duì)肝臟微粒體的藥

11、物代謝酶有抑制作用，能影響其他藥物的藥效，如顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的戊巴比妥鈉麻醉時(shí)間等。（5）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。臨床應(yīng)用 1傷寒和其他沙門菌屬感染：為敏感菌株所致傷寒、副傷寒的選用藥物，由沙門菌屬感染的胃腸炎一般不宜應(yīng)用本品，如病情嚴(yán)重，有合并敗血癥可能時(shí)仍可選用。2耐氨芐西林的B型流感嗜血桿菌腦膜炎或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏患者的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌腦膜炎、敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎，本品可作為選用藥物之一。 3腦膿腫，尤其耳源性，常為需氧菌和厭氧菌混合感染。4嚴(yán)重厭氧菌感染，如脆弱擬桿菌所致感染，尤其適用于病變累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者，可與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)

12、用治療腹腔感染和盆腔感染，以控制同時(shí)存在的需氧和厭氧菌感染。 5無(wú)其他低毒性抗菌藥可替代時(shí)治療敏感細(xì)菌所致的各種嚴(yán)重感染，如由流感嗜血桿菌、沙門菌屬及其他革蘭陰性桿菌所致敗血癥及肺部感染等，常與氨基糖苷類聯(lián)合。 6立克次體感染，可用于Q熱、落磯山斑點(diǎn)熱地方性疹傷寒等的治療?？诜樟己茫?5%90%）。口服15mg/kg后23小時(shí)血藥達(dá)峰，為1020g/ml。靜脈滴注同量藥物的血藥峰濃度略高于上值。Vd為0.92L/kg，蛋白結(jié)合率約為50%，t1/2約為3小時(shí)。新生兒的t1/2顯著高于成人，2周齡以下者t1/2約為24小時(shí)，24周齡者約為12小時(shí)。本品在體內(nèi)分布良好，可進(jìn)入胸水、腹水、滑膜液

13、和玻璃體內(nèi)，腦組織中藥物濃度可高于血清濃度幾倍，但腦脊液藥物濃度只為血清濃度的1/2。可透過(guò)胎盤，并進(jìn)入乳汁。在膽汁中含量較低。正常肝功能者，有90%藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，2%藥物脫乙?；兔撀?，另有8%在尿中原形排泄。主要用于傷寒、副傷寒和其他沙門菌、脆弱擬桿菌感染。與氨芐西林合用于流感嗜血桿菌性腦膜炎。由腦膜炎球菌或肺炎鏈球菌引起的腦膜炎，在病人不宜用青霉素時(shí)，外用治療沙眼或化膿菌感染。用法用量稀釋后靜脈滴注。成人一日23g，分2次給予；小兒按體重一日2550mg/kg，分34次給予；新生兒一日不超過(guò)25mg/kg,分4次給予。不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)是抑制骨髓造血機(jī)能。癥狀有二：一

14、為可逆的各類血細(xì)胞減少，其中粒細(xì)胞首先下降，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)停藥，可以恢復(fù)；二是不可逆的再生障礙性貧血，雖然少見(jiàn)，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無(wú)直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時(shí)應(yīng)勤查血象，氯霉素也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。此外，少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹及血管神經(jīng)性水腫等過(guò)敏反應(yīng)，但都比較輕微。新生兒與早產(chǎn)兒劑量過(guò)大可發(fā)生循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征），這是由于他們的肝發(fā)育不全，排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過(guò)程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)

15、避免用。注意事項(xiàng)1 由于可能發(fā)生不可逆性骨髓抑制，本品應(yīng)避免重復(fù)療程使用。2肝、腎功能損害患者宜避免使用本品，如必須使用時(shí)須減量應(yīng)用， 有條件時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，使其峰濃度在25mg/L以下，谷濃度在5mg/L以下。如血藥濃度超過(guò)此范圍，可增加引起骨髓抑制的危險(xiǎn)。3在治療過(guò)程中應(yīng)定期檢查周圍血象，長(zhǎng)程治療者尚須查網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)，必要時(shí)作骨髓檢查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)與劑量有關(guān)的可逆性骨髓抑制，但全血象檢查不能預(yù)測(cè)通常在治療完成后發(fā)生的再生障礙性貧血。4對(duì)診斷的干擾：采用硫酸銅法測(cè)定尿糖時(shí)，應(yīng)用氯霉素患者可產(chǎn)生假陽(yáng)性反應(yīng)。孕婦及哺乳期婦女用藥由于氯霉素可透過(guò)胎盤屏障，對(duì)早產(chǎn)兒和足月產(chǎn)新生兒均可能引起毒性反

16、應(yīng)，發(fā)生“灰嬰綜合征”，因此在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜應(yīng)用本品。本品自乳汁分泌，有引致哺乳嬰兒發(fā)生不良反應(yīng)的可能，包括嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)，因此本品不宜用于哺乳期婦女，必須應(yīng)用時(shí)應(yīng)暫停哺乳。兒童用藥 新生兒由于肝臟酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟，腎臟排泄功能又差，藥物自腎排泄較成人緩慢，故氯霉素應(yīng)用于新生兒易導(dǎo)致血藥濃度過(guò)高而發(fā)生毒性反應(yīng)（灰嬰綜合征），故新生兒不宜應(yīng)用本品，有指征必須應(yīng)用本品時(shí)，如有條件應(yīng)在監(jiān)測(cè)血藥濃度條件下使用。老年患者用藥老年患者組織器官大多退化，功能減退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致嚴(yán)重不良反應(yīng)，故老年患者應(yīng)慎用。 分析與結(jié)論氯霉素的合成研究進(jìn)展 氯霉素為廣譜殺菌藥物，能有效進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，阻斷蛋白質(zhì)合成，殺死細(xì)菌，現(xiàn)在的工業(yè)也可