神經(jīng)退行性疾病有效有效治療藥物

1、神經(jīng)退行性疾病有效有效治神經(jīng)退行性疾病有效有效治療藥物療藥物神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病: 一類原發(fā)性神經(jīng)元退行一類原發(fā)性神經(jīng)元退行性病變或凋亡引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)性病變或凋亡引起的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病疾病;主要包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎主要包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等?？s側(cè)索硬化癥等。隨著年齡的增長(zhǎng)，隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA損傷的累積，蛋損傷的累積，蛋白變性等其它疾病使神經(jīng)退行性疾病變得白變性等其它疾病使神經(jīng)退行性疾病變得更加常見。更加常見。第一節(jié) 抗帕金森病藥(Anti-Parkinsons Disease Drugs)u帕金森?。ㄅ两鹕。≒arkinsons

2、 disease, PD）, 又稱震顫麻痹，又稱震顫麻痹，是一種多發(fā)生于老年人的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾是一種多發(fā)生于老年人的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。病。u臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)臨床表現(xiàn)為經(jīng)典的三聯(lián)征：靜止性震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，并伴有知覺、識(shí)別和記憶障礙動(dòng)遲緩，并伴有知覺、識(shí)別和記憶障礙。 受物理、化學(xué)等因素影響受物理、化學(xué)等因素影響, 患者黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神患者黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重受損，導(dǎo)致紋狀體區(qū)域神經(jīng)末梢多巴胺明顯不經(jīng)元嚴(yán)重受損，導(dǎo)致紋狀體區(qū)域神經(jīng)末梢多巴胺明顯不足；足； 多巴胺與乙酰膽堿之間的平衡失調(diào)，產(chǎn)生肌張力亢進(jìn)等多巴胺與乙酰膽堿之

3、間的平衡失調(diào)，產(chǎn)生肌張力亢進(jìn)等運(yùn)動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)障礙； 神經(jīng)毒素神經(jīng)毒素N-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6-四氫吡啶四氫吡啶,一氧化碳、一氧化碳、錳、二硫化碳等及腦炎、腦外傷亦可誘發(fā)帕金森病。錳、二硫化碳等及腦炎、腦外傷亦可誘發(fā)帕金森病。u 病因病因一、作用機(jī)制一、作用機(jī)制(Action mechanism)u 治療方法對(duì)癥治療通過一種通過一種/多種途徑補(bǔ)償紋狀體中多巴胺的多種途徑補(bǔ)償紋狀體中多巴胺的缺失缺失: 增加腦內(nèi)多巴胺的合成；增加腦內(nèi)多巴胺的合成； 刺激突觸前多巴胺的釋放；刺激突觸前多巴胺的釋放； 直接激動(dòng)多巴胺受體；直接激動(dòng)多巴胺受體； 減少突觸前多巴胺的再攝??；減少突觸前多巴胺

4、的再攝??； 減少多巴胺的分解。減少多巴胺的分解。根據(jù)作用機(jī)制的藥物分類 作用于多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物作用于多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(Agents on dopaminergic neural system) 谷氨酸受體拮抗劑（谷氨酸受體拮抗劑（NMDA receptor antagonists） 腺苷受體腺苷受體A2A抑制劑抑制劑(Adenosine receptor A2A inhibitors) 輔助治療藥輔助治療藥: 抗膽堿藥、抗膽堿藥、5-羥色胺激動(dòng)劑、抗抑郁藥。羥色胺激動(dòng)劑、抗抑郁藥。二、作用于多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的藥物(Agents on dopaminergic neural syst

5、em)1.多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺受體激動(dòng)劑(Dopamine receptor stimulants) 選擇性激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性激動(dòng)多巴胺選擇性激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性激動(dòng)多巴胺D2受體，從而受體，從而改善患者癥狀。改善患者癥狀。 麥角生物堿類和非麥角生物堿類麥角生物堿類和非麥角生物堿類,后者后者對(duì)多巴胺受體對(duì)多巴胺受體選擇性強(qiáng)，耐受性好。選擇性強(qiáng)，耐受性好。NHNOHNCH3HBrNONOCH3H3COHOHCH3CH3NHNHSCH3CH3HNHNOHNCH3HNONOCH3H3COHOHCH3CH3溴隱亭（bromocriptine）對(duì)D1受體輕微拮抗，激動(dòng)D2受體改善晚期

6、帕金森病的病殘，減少運(yùn)動(dòng)功能障礙-二氫麥角隱亭D1受體激動(dòng)劑，D2受體部分激動(dòng)劑耐受性好，適用于輕、中度PD患者培高利特（pergolide）D1受體部分激動(dòng)劑，D2受體完全激動(dòng)劑，長(zhǎng)效,作用強(qiáng)，劑量低u麥角生物堿類麥角生物堿類麥角生物堿類藥物長(zhǎng)期使用可引起嚴(yán)重副作用，現(xiàn)對(duì)其衍生物的研究已少見報(bào)道。麥角生物堿類藥物長(zhǎng)期使用可引起嚴(yán)重副作用，現(xiàn)對(duì)其衍生物的研究已少見報(bào)道。u非麥角生物堿類非麥角生物堿類-阿撲嗎啡阿撲嗎啡OHHONH2OHHONH2 多多巴巴胺胺 ( ( t tr ra an ns s- - 旋旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)異異構(gòu)構(gòu)體體 ) ) 多多巴巴胺胺( (t tr ra an ns s- - 旋旋

7、轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)異異構(gòu)構(gòu)體體) )NHOHHOCH3阿撲嗎啡（apomorphine）阿撲嗎啡阿撲嗎啡, 強(qiáng)效強(qiáng)效D1、D2激動(dòng)劑，其抗帕金森病作用與激動(dòng)劑，其抗帕金森病作用與L-dopa相當(dāng)。相當(dāng)。阿撲嗎啡激動(dòng)多巴胺受體的原因阿撲嗎啡激動(dòng)多巴胺受體的原因: 多巴胺有多種構(gòu)象，包括多巴胺有多種構(gòu)象，包括trans-和和trans-構(gòu)象，且以構(gòu)象，且以trans-旋轉(zhuǎn)構(gòu)型與受體結(jié)合。而阿撲嗎啡結(jié)構(gòu)的黑體部分相當(dāng)于旋轉(zhuǎn)構(gòu)型與受體結(jié)合。而阿撲嗎啡結(jié)構(gòu)的黑體部分相當(dāng)于多巴胺的多巴胺的trans-構(gòu)象。構(gòu)象。u非麥角生物堿類非麥角生物堿類-鹽酸羅匹尼羅鹽酸羅匹尼羅化學(xué)名化學(xué)名: 4-2-（二丙氨基）乙基（二丙氨基）

8、乙基-1，3-二氫二氫-2H-吲哚吲哚-2-酮酮鹽酸鹽鹽酸鹽強(qiáng)效選擇性、強(qiáng)效選擇性、 D2受體激動(dòng)劑。作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，受體激動(dòng)劑。作用于紋狀體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償補(bǔ)償DA的不足，提高交感神經(jīng)緊張性的不足，提高交感神經(jīng)緊張性, 持續(xù)時(shí)間較短。持續(xù)時(shí)間較短。羅匹尼羅的合成羅匹尼羅的合成:u 非麥角生物堿類非麥角生物堿類-鹽酸普拉克索鹽酸普拉克索化學(xué)名化學(xué)名: (S)- N6 -丙基丙基-4,5,6,7-四氫四氫-1,3-苯并噻唑苯并噻唑-2,6-二胺二二胺二鹽酸鹽一水合物鹽酸鹽一水合物高選擇性作用于多巴胺高選擇性作用于多巴胺D2受體，且對(duì)受體，且對(duì)DA神經(jīng)有保護(hù)作用，神經(jīng)有保護(hù)作用，可單用

9、治療早期可單用治療早期PD，也可與多巴胺合用治療晚期癥狀。，也可與多巴胺合用治療晚期癥狀。鹽酸普拉克索的合成鹽酸普拉克索的合成:2多巴胺替代物（Dopamine replacers） 多巴胺對(duì)影響多巴胺對(duì)影響PD病的發(fā)生、發(fā)展等有十分重要的病的發(fā)生、發(fā)展等有十分重要的作用，作用，但堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)以質(zhì)子化形式存在，不能透過血腦但堿性較強(qiáng)，在體內(nèi)以質(zhì)子化形式存在，不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞，不能直接供藥用。屏障進(jìn)入中樞，不能直接供藥用。 其生物前體左旋多巴（其生物前體左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改進(jìn)多巴）可有效改進(jìn)PD病患者的狀況。病患者的狀況。 L L- -多多巴巴多多巴巴胺胺N

10、H2HOCOOHNH2HOL-氨基酸脫羧酶腦內(nèi)左旋多巴（levodopa） 化學(xué)名化學(xué)名: (S)-2-氨基氨基-3-(3,4-二羥基苯基二羥基苯基)丙酸丙酸 ，別名，別名L-多多巴（巴（L-dopa）。）。 具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，極易氧化變色。高溫，光，堿和重金具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，極易氧化變色。高溫，光，堿和重金屬離子可加速其變化屬離子可加速其變化；注射液常加注射液常加L-鹽酸半胱氨酸作抗鹽酸半胱氨酸作抗氧劑。氧劑。 與外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴合用，可減小其外周代與外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴合用，可減小其外周代謝謝,顯著增加進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴量，降低外周不良反顯著增加進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴量，降低外周不

11、良反應(yīng)。應(yīng)。3影響多巴胺代謝的藥物（Drugs affecting dopamine metabolism）抑制影響多巴胺體內(nèi)代謝酶抑制影響多巴胺體內(nèi)代謝酶-MAO-B、COMT和多巴和多巴胺胺-羥基化酶，降低腦內(nèi)多巴胺的代謝，從而提高腦羥基化酶，降低腦內(nèi)多巴胺的代謝，從而提高腦內(nèi)多巴胺水平，對(duì)帕內(nèi)多巴胺水平，對(duì)帕PD病具有治療作用。病具有治療作用。單胺氧化酶單胺氧化酶-B抑制劑抑制劑CH3NH3CCHHHNCH司來吉蘭（selegiline）高選擇性MAO-B非可逆抑制劑具溫和的抗帕金森病作用雷沙吉蘭（Rasagiline）二代高選擇性MAO-B非可逆抑制劑早期PD的一線治療用藥兒茶酚兒茶酚

12、-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑OCH3HOHONO2HOHONO2CNONCH3CH3恩他卡朋（entacapone）可逆、特異、主要作用于外周的COMT抑制劑,與左旋多巴制劑同時(shí)使用。托卡朋（tolcapone）選擇性和可逆性的COMT抑制劑原發(fā)性帕金森病的輔助治療根據(jù)內(nèi)源性底物多巴胺設(shè)計(jì)，其芳環(huán)上的鄰苯二酚和硝基的存在對(duì)活性根據(jù)內(nèi)源性底物多巴胺設(shè)計(jì)，其芳環(huán)上的鄰苯二酚和硝基的存在對(duì)活性十分重要。十分重要。三、NMDA受體拮抗劑 (NMDA receptor antagonists) 谷氨酸受體亞型谷氨酸受體亞型N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受體拮）

13、受體拮抗劑通過拮抗海馬和大腦皮層中興奮性氨基酸受體抗劑通過拮抗海馬和大腦皮層中興奮性氨基酸受體-NMDA受體，防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)受體，防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)-紋狀體紋狀體DA神經(jīng)神經(jīng)元，而起治療元，而起治療PD的作用。的作用。NH2CH3CH3美金剛（Memantine）非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用作用弱，選擇性差，小劑量時(shí)即有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)SNNH2OF3C利魯唑（Riluzole）可抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，減慢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的退化進(jìn)程,治療肌萎縮側(cè)索硬化癥患者四、腺苷A2A受體抑制劑(Adenosine A2Areceptor inhibitors) 腺苷腺苷A2A受體

14、屬受體屬G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體, 參與調(diào)控乙酰膽堿和參與調(diào)控乙酰膽堿和GABA在紋狀體的釋放在紋狀體的釋放; 其拮抗劑可抑制神經(jīng)元紋狀體中其拮抗劑可抑制神經(jīng)元紋狀體中GABA的作用，補(bǔ)償?shù)淖饔?，補(bǔ)償PD病人多巴胺病人多巴胺D1受體受體GABA的釋放，及多巴胺的釋放，及多巴胺D2受體受體神經(jīng)元抑制引起的神經(jīng)元抑制引起的DA損失損失; 是近年發(fā)展的非多巴胺系統(tǒng)治療是近年發(fā)展的非多巴胺系統(tǒng)治療PD的重要靶點(diǎn)的重要靶點(diǎn)。NNNNH3COH3COCH3OCH3OCH3伊曲茶堿日本協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥公司研發(fā), 2013年在日本首次獲批,選擇性腺苷A2A 受體拮抗劑SNNOOCH3NHNOHCH3OT T

15、o oz za ad de en na an nt t選選擇擇性性腺腺苷苷A A2 2A A受受體體拮拮抗抗劑劑, ,改改善善P PD D運(yùn)運(yùn)動(dòng)動(dòng)評(píng)評(píng)分分與與生生活活質(zhì)質(zhì)量量, ,期期臨臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)抗瘧疾藥物鹽酸甲氟喹具誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和精神方面抗瘧疾藥物鹽酸甲氟喹具誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)和精神方面的副作用的副作用, 機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體有選擇性腺機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，其中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體有選擇性腺苷苷A2A受體拮抗作用，受體拮抗作用，經(jīng)多種結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，嘧啶駢噻吩衍生物經(jīng)多種結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，嘧啶駢噻吩衍生物V-2006是高選擇性的腺苷是高選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑受體拮抗劑, 期臨床。

16、期臨床。CF3NHCF3HONNSH3CCH3SN甲甲氟氟喹喹V V- -2 20 00 06 6五、作用于其它靶點(diǎn)的藥物(Agents on other targets)抗膽堿藥（抗膽堿藥（anticholinergics）5-羥色胺激動(dòng)劑羥色胺激動(dòng)劑(5-HT agonists)抗抑郁藥（抗抑郁藥（antidepressents）1抗膽堿藥(Anticholinergic drugs) 抗膽堿藥的作用機(jī)制是抑制紋狀體內(nèi)毒蕈堿能神經(jīng)的活抗膽堿藥的作用機(jī)制是抑制紋狀體內(nèi)毒蕈堿能神經(jīng)的活性和輸出，使紋狀體內(nèi)多巴胺與性和輸出，使紋狀體內(nèi)多巴胺與ACh的消長(zhǎng)趨向功能平的消長(zhǎng)趨向功能平衡。衡。 改善肌

17、張力優(yōu)于震顫和運(yùn)動(dòng)障礙，減輕改善肌張力優(yōu)于震顫和運(yùn)動(dòng)障礙，減輕PD患者的強(qiáng)直患者的強(qiáng)直和震顫癥狀，對(duì)于有震顫和流涎的病人較為適用，尤適和震顫癥狀，對(duì)于有震顫和流涎的病人較為適用，尤適宜宜PD早期。早期。NOHHCl鹽酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，恢復(fù)帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。NOH比哌立登（Biperiden）中樞抗膽堿藥,治療震顫麻痹、藥物引起的錐體外系綜合征NOCH3苯扎托品（Benztropine）中樞性抗膽堿、抗組胺及輕度局麻作用用于震顫麻痹及藥物引起的錐體外系反應(yīng)綜合征2 -腎上腺素能

18、受體拮抗劑(-adrenergic receptor antagonists ) 阻斷突觸前阻斷突觸前-腎上腺素能受體，提高腎上腺素（去甲腎上腺素能受體，提高腎上腺素（去甲腎上腺素）的作用腎上腺素）的作用, 阻斷左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)阻斷左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)失調(diào)動(dòng)失調(diào)。NNHFOONHN非非帕帕美美唑唑( (F Fi ip pa am me ez zo ol le e) )選選擇擇性性2 2- -腎腎上上腺腺受受體體拮拮抗抗劑劑, ,改改善善腦腦功功能能紊紊亂亂, ,降降低低晚晚期期帕帕金金森森癥癥的的癥癥狀狀咪咪唑唑克克生生( (I Id da az zo ox xa an n,

19、 , 亞亞達(dá)達(dá)唑唑散散) )高高選選擇擇性性高高2 2受受體體阻阻斷斷藥藥，治治療療帕帕金金森森病病?？挂钟羲?Antidepressant) 帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀發(fā)生率達(dá)帕金森病伴發(fā)的抑郁癥狀發(fā)生率達(dá)40% 70%; 三環(huán)類抗抑郁藥用于治療精神抑郁的帕金森病患者有效，其治療三環(huán)類抗抑郁藥用于治療精神抑郁的帕金森病患者有效，其治療效果與抗膽堿作用有關(guān)，也可能與其抑制兒茶酚胺的再攝取有關(guān)效果與抗膽堿作用有關(guān)，也可能與其抑制兒茶酚胺的再攝取有關(guān); 單胺氧化酶單胺氧化酶-A抑制劑具有抗帕金森病作用，但毒性較大抑制劑具有抗帕金森病作用，但毒性較大。N CH3CH3HNNH2NH2HNNHONOH3C

20、阿阿米米替替林林苯苯乙乙肼肼異異卡卡波波肼肼反反苯苯環(huán)環(huán)丙丙胺胺ONHNF沙沙立立佐佐坦坦第二節(jié) 抗阿爾茨海默病藥物(Anti-Alzheimers Disease Drugs) 老年癡呆癥老年癡呆癥: 一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失?，F(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失。 分型分型: 阿爾茨海默型癡呆、血管性老年癡呆、混合型癡阿爾茨海默型癡呆、血管性老年癡呆、混合型癡呆。呆。 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimerdisease, AD）是老年癡呆的）是老年癡呆的最常見形式，約占老年癡呆癥的最常見形式，

21、約占老年癡呆癥的50%60%。AD是一種以記憶和認(rèn)知障礙為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病。protein aggregationprotein misfoldingaltered proteinphosphorylationneuronal deathmitochondrial dysfunctionROSADNormalFe2+Zn2+Cu2+neurotransmitter system dysfunctionoxidative stressmetal ion dyshomeostasis u病理特征 大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)淀粉樣蛋白（淀粉樣蛋白（-am

22、yloid，A）聚集形成的老年斑（）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）；）； 腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangle，NFT） 神經(jīng)元突觸功能異常，錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失，乙酰膽堿神經(jīng)元突觸功能異常，錐體神經(jīng)細(xì)胞丟失，乙酰膽堿(ACh)等神經(jīng)遞質(zhì)的大量降解等神經(jīng)遞質(zhì)的大量降解, 皮質(zhì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈的血皮質(zhì)動(dòng)脈和小動(dòng)脈的血管淀粉樣變性。管淀粉樣變性。u病因假說阿爾茨海默病的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不明阿爾茨海默病的病因及其發(fā)病機(jī)制尚不明確，提出了多種病因假說確，提出了多種病因假說: 膽堿能假說

23、、膽堿能假說、A異常沉積假說、異常沉積假說、Tau蛋白假說、自由基損傷假說、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)蛋白假說、自由基損傷假說、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)假說，谷氨酸興奮毒性假說和基因突變假假說，谷氨酸興奮毒性假說和基因突變假說等，以膽堿能假說、說等，以膽堿能假說、A異常沉積假說異常沉積假說和和Tau蛋白假說影響力最大。蛋白假說影響力最大。uAD藥物 嘗試從不同角度進(jìn)行嘗試從不同角度進(jìn)行AD治療藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，治療藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，主要包括：膽堿能系統(tǒng)改善藥物、抑制主要包括：膽堿能系統(tǒng)改善藥物、抑制A生成藥物、生成藥物、防止防止A聚集藥物、抗氧化劑以及自由基清除劑、阻止聚集藥物、抗氧化劑以及自由基清除劑、阻止鈣失調(diào)

24、藥物、興奮性氨基酸抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)因鈣失調(diào)藥物、興奮性氨基酸抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、生長(zhǎng)因子和免疫治療等；子和免疫治療等； 目前用于目前用于AD治療的上市藥物僅治療的上市藥物僅6種種, 分別為分別為ACh抑制劑抑制劑和和NMDA受體拮抗劑。受體拮抗劑。一、膽堿能系統(tǒng)改善藥物(Drugs of Improving Cholinergic System) 腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致乙酰膽堿的合成、釋放、腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元丟失，導(dǎo)致乙酰膽堿的合成、釋放、攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退，是攝取減少，學(xué)習(xí)和記憶力衰退，是AD的重要病因。的重要病因。主要有主要有AChE抑制劑和抑制劑和M1受體激動(dòng)劑。受體激動(dòng)劑

25、。1. 乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChE inhibitors) 乙酰膽堿酯酶乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)水解神經(jīng)遞水解神經(jīng)遞質(zhì)質(zhì)ACh,從而在膽堿能的神經(jīng)突觸終止神經(jīng)脈沖傳遞。從而在膽堿能的神經(jīng)突觸終止神經(jīng)脈沖傳遞。 AChE抑制劑可抑制腦內(nèi)突觸間隙內(nèi)抑制劑可抑制腦內(nèi)突觸間隙內(nèi)ACh的降解，增強(qiáng)的降解，增強(qiáng)毒蕈堿受體和煙堿受體處毒蕈堿受體和煙堿受體處ACh的濃度，從而提高認(rèn)知功的濃度，從而提高認(rèn)知功能，其療效最明確、應(yīng)用最廣泛能，其療效最明確、應(yīng)用最廣泛, 是當(dāng)前是當(dāng)前AD治療的最主治療的最主要藥物。要藥物。石杉?jí)A甲（Huperzine A） 我國(guó)科學(xué)家于

26、我國(guó)科學(xué)家于1986年首次從石杉科植物千層塔分離的一種倍半萜年首次從石杉科植物千層塔分離的一種倍半萜生物堿。其右旋異構(gòu)體能有效抑制生物堿。其右旋異構(gòu)體能有效抑制AChE活性活性, 左旋異構(gòu)體沒有實(shí)左旋異構(gòu)體沒有實(shí)質(zhì)性抑制作用質(zhì)性抑制作用; 高效、可逆、高選擇性高效、可逆、高選擇性AChE抑制劑，作用維持時(shí)間長(zhǎng)抑制劑，作用維持時(shí)間長(zhǎng)較較, 具具良好良好的神經(jīng)保護(hù)作用的神經(jīng)保護(hù)作用; 1996年年在在我國(guó)批準(zhǔn)上市我國(guó)批準(zhǔn)上市, 用于治療用于治療AD病病。加蘭他敏（Galanthamine） 具具AChE抑制和煙堿受體激動(dòng)雙重作用抑制和煙堿受體激動(dòng)雙重作用; 能增加神經(jīng)肌肉突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的濃度能

27、增加神經(jīng)肌肉突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的濃度, 在突觸前在突觸前調(diào)節(jié)谷氨酸、羥色胺和去甲腎上腺素的釋放調(diào)節(jié)谷氨酸、羥色胺和去甲腎上腺素的釋放; 易透過血腦屏障，改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能，不良反易透過血腦屏障，改善學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能，不良反應(yīng)較少應(yīng)較少, 臨床上常用其氫溴酸鹽。臨床上常用其氫溴酸鹽。他克林（Tacrine） 第一個(gè)用于治療第一個(gè)用于治療AD病的病的AChE抑制劑抑制劑; 可分別與可分別與AChE的中心位點(diǎn)和外周部位結(jié)合而抑制該酶，的中心位點(diǎn)和外周部位結(jié)合而抑制該酶，從而減緩中樞從而減緩中樞ACh的降解，提高大腦皮質(zhì)的的降解，提高大腦皮質(zhì)的ACh濃度而濃度而發(fā)揮作用發(fā)揮作用; 肝臟毒性較

28、大，服用劑量高、次數(shù)多等缺點(diǎn)而限制了它肝臟毒性較大，服用劑量高、次數(shù)多等缺點(diǎn)而限制了它的臨床應(yīng)用。的臨床應(yīng)用。NNH2鹽酸多奈哌齊（Donepezil Hydrochloride） 化學(xué)名：化學(xué)名：2-（1-芐基芐基-4-哌啶基）甲基哌啶基）甲基-5，6-二甲氧基二甲氧基-2，3-二氫二氫-1-茚酮鹽酸鹽；茚酮鹽酸鹽； 芐基哌啶類衍生物，高選擇性、可逆的芐基哌啶類衍生物，高選擇性、可逆的AChE抑制劑，抑制劑，口服吸收良好，半衰期為口服吸收良好，半衰期為70-80h，F(xiàn)=100%； AD患者的首選藥物患者的首選藥物 。多奈哌齊的代謝途徑:鹽酸多奈哌齊的合成:方法一方法一:方法二方法二:酒石酸利

29、伐司替明(Rivastigmine Tartrate) 化學(xué)名：化學(xué)名：(S)-31-(二甲胺基二甲胺基)乙基乙基苯基苯基N-乙基乙基-N-甲基氨甲基氨基甲酸酯酒石酸鹽；基甲酸酯酒石酸鹽； 氨基甲酸酯類化合物氨基甲酸酯類化合物，呈擬不可逆抑制作用呈擬不可逆抑制作用, 腦內(nèi)腦內(nèi)AChE/丁酰膽堿酯酶丁酰膽堿酯酶(BChE)雙重雙重抑制抑制劑劑; 良好的中樞選擇性，對(duì)輕中度早老性癡呆癥患者耐受性良好的中樞選擇性，對(duì)輕中度早老性癡呆癥患者耐受性較好。較好。ONOCH3H3CNCH3CH3CH3HOOOHOHOHO酒石酸利伐司替明的合成:方法一：先縮合方法一：先縮合, 再拆分再拆分方法二方法二: 先拆

30、分，再縮合先拆分，再縮合2. 膽堿受體激動(dòng)劑（Ach receptor agonists） AChE抑制劑抑制劑不適用于不適用于膽堿能神經(jīng)元受到損害膽堿能神經(jīng)元受到損害的的AD患患者者; 突觸后膜毒蕈堿受體（突觸后膜毒蕈堿受體（M受體受體, 含含M1M5亞型亞型）激動(dòng)劑）激動(dòng)劑可可直接刺激突觸后直接刺激突觸后M受體受體，使膽堿能系統(tǒng)的功能得到部，使膽堿能系統(tǒng)的功能得到部分恢復(fù)。分恢復(fù)。NCNNOCH3HClNNSNO西西維維美美林林（C Ce ev vi im me el li in ne e）M M1 1/ /M M3 3受受體體激激動(dòng)動(dòng)劑劑, , 起起初初用用于于A AD D的的治治療療，

31、后后終終止止，轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)用用于于口口腔腔干干燥燥綜綜合合癥癥治治療療。NOS沙沙可可美美林林（S Sa ab bc co om me el li in n）M M1 1受受體體激激動(dòng)動(dòng)劑劑, ,臨臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)占諾美林(Xanomeline)臨床試驗(yàn)失敗二、分泌酶抑制劑(、-Secretase Inhibitors)A的形成和沉積是的形成和沉積是AD病理的始發(fā)因素和病理的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié)中心環(huán)節(jié),是多種因素導(dǎo)致是多種因素導(dǎo)致AD 發(fā)生發(fā)展的發(fā)生發(fā)展的共同通路共同通路1. -分泌酶抑制劑(-Secretase Inhibitors) -分泌酶是一種跨膜天冬氨酸蛋白酶分泌酶是一種跨膜天冬氨酸蛋白酶,

32、是是A 生成過程中生成過程中起決定作用的限速酶之一。有起決定作用的限速酶之一。有BACE1和和BACE2兩種亞兩種亞型型; 多數(shù)多數(shù)AD患者腦內(nèi)患者腦內(nèi)BACE1含量升高或活性增強(qiáng)，且該現(xiàn)含量升高或活性增強(qiáng)，且該現(xiàn)象與象與A的聚集直接相關(guān)的聚集直接相關(guān)。NNCH3SH3CH3COONHH3CHNOFNH2氨氨基基雜雜環(huán)環(huán)類類NSOONHCH3ONHNHCF3OH1 1, ,3 3, ,5 5- -三三取取代代芳芳香香類類2. -分泌酶抑制劑(-Secretase Inhibitors) -分泌酶是一種天冬氨酰蛋白酶分泌酶是一種天冬氨酰蛋白酶, 負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)A產(chǎn)生的最后一產(chǎn)生的最后一步裂解步裂解;

33、-分泌酶復(fù)合物是分泌酶復(fù)合物是Notch代謝過程的關(guān)鍵因素代謝過程的關(guān)鍵因素,使用使用-分分泌酶抑制劑會(huì)干擾泌酶抑制劑會(huì)干擾Notch信號(hào)系統(tǒng)而影響到造血功能和信號(hào)系統(tǒng)而影響到造血功能和胸腺細(xì)胞的成長(zhǎng)；胸腺細(xì)胞的成長(zhǎng)； 雖有多種雖有多種-分泌酶酶抑制劑曾進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但迄今無分泌酶酶抑制劑曾進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但迄今無一成功。一成功。三、Tau蛋白抑制劑（Tau protein inhibitors）tau 蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元元 中，參與微管的組裝和穩(wěn)定，對(duì)維持神中，參與微管的組裝和穩(wěn)定，對(duì)維持神經(jīng)元的正常形態(tài)有重要作用經(jīng)元的正常形態(tài)有重要作用;tau

34、 蛋白過磷酸化而導(dǎo)致的異常聚集，最蛋白過磷酸化而導(dǎo)致的異常聚集，最終形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是終形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD 的一個(gè)典的一個(gè)典型病理特征型病理特征; 是目前國(guó)際評(píng)估是目前國(guó)際評(píng)估AD 病程進(jìn)病程進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)。展的金標(biāo)準(zhǔn)?；诨趖au 假說假說, 治療治療AD 藥物的研發(fā)主要是藥物的研發(fā)主要是穩(wěn)定微管、抑制穩(wěn)定微管、抑制tau 的磷酸化、通過增強(qiáng)的磷酸化、通過增強(qiáng)自噬作用抑制其異常聚集等；自噬作用抑制其異常聚集等；根據(jù)作用方式的特點(diǎn)：根據(jù)作用方式的特點(diǎn)：Tau蛋白直接抑制蛋白直接抑制劑和間接抑制劑兩大類；劑和間接抑制劑兩大類；直接抑制劑直接抑制劑-Tau蛋白聚集抑制劑及蛋白聚集抑制劑

35、及Tau蛋蛋白過度磷酸化抑制劑。白過度磷酸化抑制劑?；诨趖au 假說治療假說治療AD 的可能藥物靶點(diǎn)的可能藥物靶點(diǎn). HSP90：熱休克蛋白：熱休克蛋白90.亞甲基藍(lán)（Methylene blue） 一種常用的染料，具有抗自由基的活性，易通過血腦屏一種常用的染料，具有抗自由基的活性，易通過血腦屏障障,并能直接抑制并能直接抑制Tau的聚合的聚合; 構(gòu)效關(guān)系研究表明，不帶電荷的吩噻嗪平面共軛的結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系研究表明，不帶電荷的吩噻嗪平面共軛的結(jié)構(gòu)對(duì)于對(duì)于Tau 聚集的抑制能力非常重要聚集的抑制能力非常重要; 期臨床研究。期臨床研究。替徳格塞（Tideglusib） 非非ATP競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性GSK-

36、3抑制劑抑制劑; 口服給藥可降低口服給藥可降低tau蛋白磷酸化，減少淀粉樣蛋白沉積蛋白磷酸化，減少淀粉樣蛋白沉積和斑塊相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，減少海馬和內(nèi)嗅皮層和斑塊相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖，減少海馬和內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元的丟失，改善空間記憶缺陷，降低大腦淀粉樣蛋神經(jīng)元的丟失，改善空間記憶缺陷，降低大腦淀粉樣蛋白斑的積聚白斑的積聚, 并具神經(jīng)保護(hù)作用，耐受性良好并具神經(jīng)保護(hù)作用，耐受性良好; 期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。四、H3受體拮抗劑（H3 receptor inhibitors） 組胺受體：組胺受體：H1、H2、H3和和H4受體受體4種亞型；種亞型； H3受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺能神經(jīng)元密集區(qū)

37、受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺能神經(jīng)元密集區(qū)域域,既是突觸前自身受體，調(diào)控組胺的釋放；又是一種既是突觸前自身受體，調(diào)控組胺的釋放；又是一種異身受體，調(diào)控如異身受體，調(diào)控如ACh等其他神經(jīng)遞質(zhì)；等其他神經(jīng)遞質(zhì)； H3受體拮抗劑反向激動(dòng)劑：促使受體拮抗劑反向激動(dòng)劑：促使ACh及其他神經(jīng)遞及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，抑制質(zhì)的釋放，抑制GSK-3，降低，降低Tau蛋白磷酸化程度，蛋白磷酸化程度，是治療是治療AD的重要靶標(biāo)之一。的重要靶標(biāo)之一。 H3受體拮抗劑根據(jù)結(jié)構(gòu)分為咪唑類和非咪唑類二類。受體拮抗劑根據(jù)結(jié)構(gòu)分為咪唑類和非咪唑類二類。咪唑類 早期研究以組胺為先導(dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造早期研究以組胺為先導(dǎo)物進(jìn)行

38、結(jié)構(gòu)修飾和改造；在保留在保留咪唑片段，對(duì)其側(cè)鏈進(jìn)行改造和修咪唑片段，對(duì)其側(cè)鏈進(jìn)行改造和修飾；飾； 該類拮抗劑由于分子中含有咪唑環(huán)，稱為咪唑類該類拮抗劑由于分子中含有咪唑環(huán)，稱為咪唑類H3受受體拮抗劑體拮抗劑反向激動(dòng)劑反向激動(dòng)劑，但存在諸多問題，至今仍沒有，但存在諸多問題，至今仍沒有咪唑類咪唑類H3 受體拮抗劑上市。受體拮抗劑上市。NNHNNHS噻普酰胺SNHHNNClNHONHN氯苯丙替普羅昔方非咪唑類 為克服咪唑類為克服咪唑類H3受體拮抗劑的缺點(diǎn)，受體拮抗劑的缺點(diǎn)，研發(fā)了多種不同研發(fā)了多種不同結(jié)構(gòu)類型的結(jié)構(gòu)類型的非咪唑類非咪唑類H3受體拮抗劑；受體拮抗劑； 提出非咪唑類組胺提出非咪唑類組胺H3 受體拮抗劑藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)特受體拮抗劑藥效團(tuán)的基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)點(diǎn)