申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導原則

1、申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導原則指導原則編號：【z】g p ii 6 - 1申請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥物質(zhì)量控制研究的指導原則（笫二稿）二0 0六年一月1目錄一一、hu h二、基木內(nèi)容（一）基木原則（二）處方及原料藥（三）工藝研究（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準（五）穩(wěn)定性研究三、名詞解釋四、參考文獻五、著者一、hu 6-藥品注冊管理辦法第八條規(guī)定：“己有國家標準的藥品中請，是指生產(chǎn)國家食品藥品臨 督管理局已經(jīng)頒布正式標準的藥品的注冊中請”。故中請生產(chǎn)已有國家標準中藥、天然藥 物的品種（以下簡稱己有國家標準屮藥）指仿制國家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標 準的屮藥、天然藥

2、物。質(zhì)量控制研究的基木內(nèi)容包扌舌：處方及原料、制備工藝、質(zhì)量研究 和質(zhì)量標準、穩(wěn)定性研究等，質(zhì)量控制研究的口的是保證已冇國家標準中藥質(zhì)量的穩(wěn)定。 本指導原則旨在結(jié)合已有國家標準中藥的研究現(xiàn)狀，較為系統(tǒng)地提出已有國家標準中藥研 究和評價的一般原則，闡述已冇國家標準中藥研究的一般規(guī)律，體現(xiàn)已冇國家標準中藥研 究與中藥新藥研究的聯(lián)系與區(qū)別，為申請生產(chǎn)已有國家標準小藥的申辦人提供參考。本指 導原則是小藥、天然藥物研究指導原則體系屮的重要組成部分，需要止確認識不同指導原則之間的聯(lián)系。由于藥品研究的復雜性，本指導原則提侶具體問題具體分析，鼓丿勵根據(jù)藥 品的特點進行有針對性的研究。本指導原則不包含中藥注射劑

3、，有關(guān)要求另行制訂。二、基本內(nèi)容（一）基木原則安全、有效、質(zhì)量可控是藥品評價的基本原則，也是已有國家標準屮藥評價的基木原 則。1、u有國家標準屮藥與u上市中藥應基木一致。已有國家標準中藥區(qū)別于新藥的最人 特點是被仿制的已冇國家標準品種（以下簡稱已上市中藥）已經(jīng)在我國上市。盡管已上市 中藥的背景不同，但除特殊情況外，其安全性、有效性均符合藥用要求。當已有國家標準 屮藥與已上市屮藥在物質(zhì)上基木一致時，可以認為二者的安全性、有效性也基木一致。因 此，已有國家標準中藥研究的核心就是保證已有國家標準中藥與已上市中藥物質(zhì)上的一致 性。由于中藥、天然藥物具有成分復雜、有效成分不夠清楚的特點，已有國家標準中藥

4、需 要在原料、制法、日服（用）藥物量等方而保證與已上市中藥的一致性。國家藥品標準記 載著藥品的重要信息，因此已上市中藥的國家標準是已有國家標準中谿研究與評價的重要 依據(jù)。對于已上市屮藥標準中未記載的非關(guān)鍵性技術(shù)參數(shù)，已有國家標準中藥的試驗研究 數(shù)據(jù)也可作為依據(jù)。為證明已有國家標準小藥與u上市屮藥的一致性，在研究屮，可以采 用與參比制劑對比的研究方法。參比制劑應選杼質(zhì)量較好、研究基礎(chǔ)較堅實的已上市品 種。一般可選擇原發(fā)廠的產(chǎn)品；或研究基礎(chǔ)較好，臨床應用廣泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品；也可以 對多種已上市同品種進行比較，選擇質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。對于產(chǎn)品“一致性” 的判斷應基于對質(zhì)量控制各方而的系統(tǒng)、綜

5、合的比較和評價，而不是基于部分質(zhì)控指標的 簡單對比。2、已冇國家標準中藥的質(zhì)雖應基木可控。已冇國家標準中藥的質(zhì)量研究應結(jié)合現(xiàn)冇研 究成果，根據(jù)品種的具體情況進行研究，建立符合產(chǎn)站特點和質(zhì)控要求的質(zhì)量標準，并從 影響藥品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)進行控制。由于已有國家標準產(chǎn)生的年代、研究背景不同，使得 已有國家標準的質(zhì)控水平參差不齊。部分品種對有效成分缺少必要的質(zhì)控指標，難以反應 產(chǎn)品的有效性；有的品種未針對毒性成分建立質(zhì)控方法，難以保證產(chǎn)品的安全性。為了保 證己有國家標準中約的安全性及有效性，應對已有國家標準進行適當提高。己有國家標準 中藥的研究中，應根據(jù)具體品種的實際情況，進行相應的研究，對質(zhì)量標準進行

6、必要的完 善。同品種不同生產(chǎn)單位所用輔料的種類和用量、質(zhì)控方法和指標不完全相同。需要根據(jù) 具體情況進行相應的質(zhì)量控制，體現(xiàn)出不同廠生產(chǎn)的同品種質(zhì)量標準的特點。科學技術(shù)的 發(fā)展為質(zhì)控水平的提高捉供了條件。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，中藥所含成分與藥效的關(guān)系不 斷被闡明，質(zhì)控的方法和設(shè)備也不斷更新，為質(zhì)量標準的捉高捉供了冇利的條件。已冇國 家標準的捉高，應建立在已有國家標準中藥與被仿制物質(zhì)基礎(chǔ)基木一致的前捉f,應充分 利用現(xiàn)代研究成果，盡可能體現(xiàn)出質(zhì)控指標與藥品安全性、有效性的關(guān)聯(lián)，并使質(zhì)控方法 更科學、更合理。已有國家標準中約的質(zhì)量控制研究不應止于約品上市。上市前的研究只 是保證藥品安全有效的基木研究。

7、由于屮藥成分的復雜性，以及質(zhì)量標準提高的漸進性， 上市前的質(zhì)量控制研究丁作是有限的，因此，應當在批準上市后，繼續(xù)研究，提高產(chǎn)品質(zhì) 量的可控性。對于已冇國家標準中藥質(zhì)量標準的要求是：上市前冇所捉高，標準試行期間 繼續(xù)提高，標準轉(zhuǎn)正后不斷提高。中藥的質(zhì)量控制是貫穿于屮藥研發(fā)、生產(chǎn)、貯運全過程的系統(tǒng)工程。需要從原料、t藝、質(zhì)量標準、穩(wěn)定性、包裝等多方面進行研究。需要建立 原輔料、中間體、成品等的質(zhì)量標準，進行系統(tǒng)的質(zhì)量控制。（二）處方及原料1. 已冇國家標準中藥的處方藥味、處方劑量比例應當與已上市中藥一致。2. 處方屮的藥材應符合法定藥材標準的要求。若已上市屮藥處方屮含有沒力法定標準的 藥材，應在所

8、用藥材的種類和藥用部位與已上市中藥一致的前捉下，研究建立和應的藥材 標準，以保證已有國家標準中藥所用原藥材與已上市中藥的一致性，并捉供鑒定報告證明 所用藥材的準確性。3. 處方中的提取物應符合法定標準（包括附在己上市中藥質(zhì)量標準后的標準）的要求。 其制備方法及工藝參數(shù)等應當與已上市屮藥一致，并保留原提取物標準中的含測方法，以 保證所用提取物與已上市中藥的一致性。質(zhì)控方法需改進或未建立的，應對標準進行修訂 或增訂。4. u有國家標準小藥為小西復方制劑的，處方屮的化學藥應符合法定標準的要求，并應 使用合法來源的原料投料。5. 處方中含有毒性藥材時，應根拯處方量利制成總量、用量等計算出毒性藥材的日用

9、 量，并應比較已冇國家標準中藥中毒性藥材的日用劑量與毒性藥材法定標準中規(guī)圧的日用 劑量的關(guān)系，若超過劑量的，應提供相關(guān)文獻資料或研究資料說明其安全性。6. 處方中含有源自瀕危野生保護動植物的藥材時，應當采用介法來源的藥材入藥。7. 已上市中藥標準中的處方不完整、不明確時（如藥味不全，只有藥味沒有劑量等）， 應充分說明已有國家標準中藥處方的正確性。&所用藥材應明確品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)等。（三）制備工藝1、已冇國家標準中藥的生產(chǎn)工藝應當-與已上市中藥基木一致。2、已有國家標準中藥不得變更已上市中藥標準中已經(jīng)明確的工藝路線以及提取溶媒、 提取次數(shù)、純化條件等工藝參數(shù)。對已上市中藥的“制法”中

10、未明確的提取溶媒用量、提 取時間等，已有國家標準中藥應當在充分研究的基礎(chǔ)上予以確定。3、已有國家標準中藥應明確處方劑量下的制成總量，其口服（用）藥物量應與已上市 屮藥一致。4、已有國家標準屮藥所川輔料一般應符合藥川輔料標準的要求。如已上市屮藥所川輔 料種類不明確，而輔料的使用對中藥的安全性或冇效性可能產(chǎn)牛較大影響的，應當提供研究資料，說明已有國家標準屮藥與已上市屮藥的一致性，或證明已有國家標準中藥的安全 性或有效性。5、u有國家標準屮藥應當至少進行三批屮試試驗研究，以考察放人規(guī)模后工藝的穩(wěn)定 性及可操作性，并提供相應的中試試驗數(shù)據(jù)，以反映工藝放大試驗的基本情況。6、某些已上帀中藥國家標準屮刪除

11、了 “制法”或省略了關(guān)鍵工藝步驟，應提供資料充 分說明所研究的已有國家標準中藥與已上市中藥生產(chǎn)工藝的一致性。7、對于有效成分制成的口服i古i體制劑，由于輔料對活性成分的體外溶出及體內(nèi)釋放的 影響有可能導致藥品安全性、有效性的差異，因此應以溶岀度檢杳為指標對已有國家標準 中夯與已上市中藥進行比較。一般建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、0. lmol/l鹽 酸和ph3-8的緩沖液）按藥典常規(guī)方法進行溶出曲線的對比，如果國家藥品標準中收載有 溶出度檢查方法，其中還應包扌舌國家藥品標準小收載的檢查方法。（四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標準1. u有國家標準屮藥的質(zhì)量標準應不低于已上市中藥，其質(zhì)量應基本可控。當

12、u上市屮 藥標準的質(zhì)控水平和對較低時，應當研究增加檢測項捉高標準的可控性；當已上市中 藥標準的質(zhì)控水平相對較高時，可酌情捉高質(zhì)量標準。2. 國家藥品標準中收載的項h,首先應考慮保留標準中收載的檢測方法，方法學研究偏 重于驗證檢測方法和條件是否適用，一般可不要求做進一步優(yōu)選研究。由于已有國家標準 中藥的輔料可能與已上市小藥不同，不同的輔料可能產(chǎn)生不同的t擾，所以，應視具體情 況進行必要的方法學考察。對于國家藥品標準中未收載的項冃或者需修訂的已收載項冃， 檢測方法的建立和方法學驗證的原則與新藥一致。3. 如果已上市中藥質(zhì)量標準中的質(zhì)控方法需修訂或增訂的，應對原質(zhì)控方法與修訂或增 訂的方法進行比較研

13、究，以說明其合理性。對增訂的檢測項目，應與已上市品種進行質(zhì)量 比較，為檢測限度的確定提供參考。4. 已冇國家標準中藥的性狀一般應與已上市中藥相同。5. 己有國家標準屮藥的鑒別項：原則上應對處方中的所有藥味進行鑒別研究，研究建立 具專屬性的鑒別項。6. 已有國家標準屮藥的檢查項：處方中含壽性藥材的，一般應建立和應毒性成分的限量 檢查。應對所含重金屬、神鹽進行檢査，若垂金屬含量人于10ppm,或神鹽含量人于 2ppm,應將相應的檢杳方法列入質(zhì)量標準。t藝中使川了第一、二類力機溶劑的，應建立 相應有機溶劑殘留量檢查項，其限度可參照icii有關(guān)規(guī)定。7. 有效成分、有效部位制成的口服固體制劑，以及含化

14、學藥的口服固體制劑，應進行溶 出度檢查。有效成分制成的口服固體制劑，以及含化學藥的口服固體制劑，含量較低時， 建議進行含量均勻度檢查。8. 已有國家標準屮藥的含量測定項：對復方制劑而言，應建立處方屮主耍藥味所含成分 的含量測定項目，優(yōu)先研究處方中君臣藥所含成分、已知有效成分的含測方法，并進行方 法學考察，根據(jù)實際悄況制定介理的含量限度；既是毒性成分乂是有效成分的含測指標， 應規(guī)定含量范圍（制訂上下限）。中西復方制劑中的化學藥也應建立含量測左方法。冇效 部位制劑，一般應建立有效部位及主要代表成分的含測方法，并規(guī)定有效部位的含量范 圍。有效成分制劑，應明確有效成分的標示量，規(guī)定具含量范圍。已有國家

15、標準中藥的含 量限度應依據(jù)以下資料確定：三批屮試產(chǎn)品的檢測結(jié)果、藥材的含量狀況、穩(wěn)定工藝條件 下的轉(zhuǎn)移率、穩(wěn)定性研究結(jié)杲、己上市同品種的含測數(shù)據(jù)等。必要時，對在質(zhì)量標準中建 立多個含測指標，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。（五）穩(wěn)定性研究與包裝材料選擇1、已上市產(chǎn)胡的貯藏條件、有效期等信息可以通過公開的文獻和資料獲得，如藥胡說 明書、質(zhì)量標準等。在進行已有國家標準中藥穩(wěn)定性研究時，這些信息可以為試驗條件的 確定等提供參考。一般情況下，已有國家標準屮藥的穩(wěn)立性應與已上市中藥的穩(wěn)定性相當 或優(yōu)于已上市中藥。2、已有國家標準中藥的穩(wěn)定性考察應采用中試以上規(guī)模的樣品。3、u有國家標準屮藥應提供三批樣品至少6個

16、月的加速穩(wěn)定性及長期穩(wěn)定性考察資 料，或與有效期等長的長期穩(wěn)定性考察資料。4、穩(wěn)定性考察的設(shè)計、研究方法等可參照中藥穩(wěn)定性研究指導原則。已上市中約 為有效成分制成的制劑，或所含有效成分對光、熱、濕敏感的制劑，應進行穩(wěn)定性影響因 素試驗，以全面考察產(chǎn)品対光、濕、熱等的穩(wěn)泄性，為包裝材料、貯存條件的選擇捉供依 據(jù)，同時為加速試驗、長期試驗條件選擇提供依據(jù)，也町反應制劑處方工藝確定的合理 性。5、穩(wěn)定性研究考察指標應包含質(zhì)量標準中的項冃，必要時對根據(jù)需要增加敏感的考察 指標，以全面反應產(chǎn)品的穩(wěn)定性。6、穩(wěn)定性研究應采用擬上市包裝。巨接接觸約品的包裝應符合國家對于藥品包裝材料 的要求。7、已有國家標準中藥長期穩(wěn)定性考察中，從0月至含測指標成分的含量改變超過20% 或質(zhì)量不符合質(zhì)量標準要求的時間，對作為有效期確定的時間，一般不超過18個月；0- 6月的加速穩(wěn)定性考察屮，含測指標成分的含量改變小于20%且符合質(zhì)量標準要求的，有 效期可暫訂為18個月。8、貯存條件應結(jié)合穩(wěn)左性研究結(jié)果確左。已上市產(chǎn)品的貯存條件是確定已冇國家標準 中夯貯存條件的重要參考。9、已有國家標準中藥應加強上市后的穩(wěn)定性考察，必要時，應根據(jù)情況對有效期、貯 存條件、包裝等進行調(diào)整。