分子病與遺傳性酶病ppt課件.ppt

1 conception moleculardisease 由于基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常 從而引起機(jī)體一系列病理變化 并產(chǎn)生功能障礙的一類疾病稱分子病 inbornerrormetabolism 先天性代謝差錯(cuò)病 2 Sorts hemoglobinopathy abnormalplasmaprotein abnormalenzyme immunodeficiency receptordisease membraneproteindisease 3 第一節(jié)Hemoglobinopathy 4 Hemoglobinopathy血紅蛋白病 指由于hemoglobin Hb 合成異常而引起的疾病 分為 1 Abnormalhemoglobin 珠蛋白基因異常而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)與功能異常 2 thalassemia 又稱珠蛋白生成障礙性貧血 珠蛋白基因缺失或缺陷導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成速率降低 種類多 攜帶者多 1億 5 一 血紅蛋白 珠蛋白 血紅蛋白 6 1 類 珠蛋白基因簇 1 2 1 胚胎期胎兒和成人期 位于16p13 33 16p13 11 1和 2編碼2條 珠蛋白鏈 基因編碼 珠蛋白鏈 僅胚胎期 為假基因 pseudogene 不編碼蛋白 psi 23 zeta 6 epsilon 5 sigma 18 7 2 類 珠蛋白基因簇 G A 1 胚胎期胎兒期成人期 位于11p15 5只有1個(gè) 珠蛋白基因 除 1外 分別編碼 珠蛋白鏈 珠蛋白鏈 珠蛋白鏈和 珠蛋白鏈 8 3 類 與 珠蛋白基因簇 1 2 1 胚胎期胎兒和成人期 G A 1 胚胎期胎兒期成人期 9 人體發(fā)育過程中血紅蛋白的演變 胚胎期出生出生后 10 二 血紅蛋白變異 11 一 血紅蛋白變異體 12 1 單個(gè)堿基置換 6的GAGDNA突變?yōu)镚TGDNA 使GAGmRNA 谷 變成GUGmRNA 纈 形成HbS 鐮狀細(xì)胞貧血病 145由UAU 酪 UAA 終止密碼 無義突變形成HbMckees Rock病 13 2 終止密碼突變 如 142由UAA 終止密碼 CAA 谷氨酰胺 突變形成HbConstantSpring病 14 3 移碼突變 如 139的AAA或AAG缺失一個(gè)A或G 便使 147上出現(xiàn)新的終止密碼 UAG 造成 鏈增加了5個(gè)氨基酸 可形成HbWayne病 15 4 整碼突變 如 116插入3個(gè)與 117 119相同的密碼子 苯丙 蘇 脯 肽鏈上出現(xiàn)重復(fù)順序 可形成HbGrady病 91 95缺失5個(gè)密碼子 將導(dǎo)致HbGumHiu病 16 5 融合基因 fusiongene 如HbLepore和Hbanti Lepore病 2條 鏈錯(cuò)誤聯(lián)會(huì)交換形成融合基因一條鏈缺失 和 基因而被 融合基因替代 HbLepore 另一條鏈在 和 基因之間多出 融合基因 Hbanti Lepore 17 5 融合基因 fusiongene 18 二 異常血紅蛋白病 19 1 SickleCellanemia HbS 20 1 HbS臨床表現(xiàn) 阻塞微循環(huán)引起局部缺血缺氧甚或壞死 產(chǎn)生痛性危象 腹痛 關(guān)節(jié)痛等 可導(dǎo)致肝 腎 神經(jīng)等不同器官的病變 同時(shí) 鐮變紅細(xì)胞的細(xì)胞膜易受損破裂 可導(dǎo)致進(jìn)行性溶血性貧血 患者多在成年前死亡 21 2 HbS發(fā)病機(jī)理 6親水谷氨酸為疏水的纈氨酸替代 使溶解度低高的血紅蛋白變成溶解度低的HbS 其外部出現(xiàn)一疏水區(qū) 在脫氧下形成棒狀 導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變 扭曲成鐮刀狀 而不能通過微循環(huán) 使血液粘滯性增加 22 3 HbS的基因型與表現(xiàn)型 純合子HbS HbS 無正常的HbA 病情嚴(yán)重 為HbS癥 雜合子HbS HbA 一般無癥狀 高海拔 3000m 或極度缺氧下才具有鐮狀細(xì)胞特征 具有雜合子優(yōu)勢(shì) heterozygoteadvantage 高度抗瘧 23 2 HbC病 AR 24 3 HbM病 遺傳性高鐵血紅蛋白血癥 AD 繼發(fā)性紅細(xì)胞增多紫紺 25 4 HbBristol 不穩(wěn)定血紅蛋白病病 AD Heinz小體溶血性貧血 26 三 珠蛋白生成障礙性貧血 又稱地中海貧血 thalassemia 由于珠蛋白基因缺失或突變 導(dǎo)致某種珠蛋白鏈的合成速率降低或完全抑制 造成 鏈和非 鏈合成不均衡 引起溶血性貧血 分 地貧和 地貧 27 一 地貧常見疾病 AD 28 1 基因突變類型 A單倍型 2個(gè) 基因正常 0單倍型 2個(gè) 基因異常 單倍型 1個(gè) 基因異常如 T 29 2 地貧的基因型 純合子 由兩個(gè)同種單倍型構(gòu)成 0地貧純合子為 0 0 地貧純合子為 雜合子 由正常單倍型 A與異常單倍型構(gòu)成 0地貧雜合子為 A 0 地貧雜合子為 A 雙重雜合子 由兩種異常單倍型構(gòu)成 0與 地貧的雙重雜合子為 0 30 3 地貧常見疾病 AD Bart s胎兒水腫綜合征 無 鏈 為 4 胎兒缺氧水腫死 HbH病 鏈極少 多余 鏈累積形成 4 中度 重度貧血 輕型 標(biāo)準(zhǔn)型 地貧 鏈少 間或輕度貧血 靜止型 地貧 基本正常 無貧血癥狀 31 二 地貧常見疾病 AR 基因突變類型 A單倍型 正常的 基因 0單倍型 鏈合成完全被抑制 單倍型 鏈合成部分被抑制其他單倍型 和 等融合基因而出現(xiàn) 0等單倍型 32 二 地貧常見疾病 AR 33 二 地貧常見疾病 AR 1 重型 地貧 地貧 鏈合成被完全或大部分抑制 鏈合成多 鏈無或很少 2 2和 2 2鏈多過剩 鏈包含體 地中海貧血面容 溶血性貧血 2 輕型 地貧 地貧 為 A雜合子 鏈合成被部分抑制 鏈較少 輕度不明顯貧血 34 第二節(jié)血漿蛋白病 血友病A B C 35 一 Hemophilia 是一組由凝血因子遺傳性缺陷 凝血因子缺乏 所致凝血過程障礙的疾病 凝血因子共12種 血友病分A型 甲型 B型 乙型 和C型 丙型 另有一種與凝血因子缺陷有關(guān)的血管性假血友病 凝血因子 中的vWF因子缺乏 36 一 HemophiliaA 臨床表現(xiàn)是反復(fù)自發(fā)性或在輕微損傷后出血不止 病情與凝血因子 活性相關(guān) 抗血友病球蛋白 AHG 遺傳性缺乏所致 又稱 皇室癥 或 皇家病 AHG是 的3種成分 AHG Ag和vWF 中的凝血蛋白 呈XR 基因定位Xq28 有150多種突變 多散發(fā)病例 37 二 HemophiliaB 血漿凝血活酶成分 PTC 遺傳性缺乏所致 又稱Chrismas病 臨床表現(xiàn)同甲型血友病但發(fā)病率小 XR PTC基因 Xq27 的變異廣泛 570種 38 第三節(jié)酶蛋白病 遺傳性酶病 由基因突變引起酶活性異常而導(dǎo)致代謝紊亂的機(jī)體功能障礙性疾病 又稱先天性代謝缺陷 inbornerrorsofmetabolism 酶活性異常包括酶活性的降低和增高 遺傳性酶病都有自己的受累酶 遺傳基礎(chǔ)異常的酶 一般就是缺陷酶 39 一 氨基酸代謝缺陷 phenylketonuria PKU albinismAlcaptonuria 40 一 Phenylketonuria PKU 尿液和汗液 毛發(fā) 皮膚和尿 有特殊氣味 毛發(fā) 膚色和虹膜較淺 大腦發(fā)育不良 41 1 苯丙酮尿癥的致病機(jī)理 肝臟缺乏苯丙氨酸羥化酶 PAH 42 1 致病機(jī)理 PAH苯丙氨酸酪氨酸 黑色素苯丙酮酸 苯酮 苯乳酸 苯乙酸 尿臭 白化現(xiàn)象 影響大腦發(fā)育 PAH 苯丙氨酸羥化酶 43 2 患者 苯丙氨酸在血清中積累 結(jié)果 走旁路形成苯丙酮酸 分解為苯酮 苯乳酸和苯乙酸 形成尿臭 過量苯丙氨酸抑制酪氨酸脫羧酶 影響去甲腎上腺素和腎上腺素合成導(dǎo)致黑色素合成減少 出現(xiàn)白化現(xiàn)象 苯丙氨酸和旁路代謝產(chǎn)物等累積產(chǎn)物抑制L 谷氨酸脫羧酶和5 羥色胺脫羧酶活性 影響 氨基丁酸和5 羥色胺生成 影響大腦發(fā)育 44 3 遺傳基礎(chǔ) 受累酶基因 PAH基因 12q24 近200多種突變 大多為單堿基替換 遺傳方式 AR 發(fā)病率約1 16500 早期飲食療法 45 二 Albinism 46 1 臨床表現(xiàn) 全身皮膚 頭發(fā) 眼缺乏黑色素而皮膚白皙 頭發(fā)淡黃 眼灰藍(lán)羞明 眼球可有震顫 暴露的皮膚易患皮膚癌 47 2 致病機(jī)理 TYR苯丙氨酸 酪氨酸 黑色素酪氨酸酶 TYR 缺乏使途徑中酪氨酸 黑色素障礙 直接阻斷了黑色素的產(chǎn)生 48 3 遺傳基礎(chǔ) 具遺傳異質(zhì)性 受累酶基因 典型患者是TYR基因 1lql4 q21 陰性型 TYR陽性型TYR基因正常 而P基因突變 遺傳方式 AR 發(fā)病率約1 10 000 49 二 糖類代謝缺陷 50 一 半乳糖血癥 半乳糖血癥 galactosemia 有多種亞型 半乳糖血癥 和 等 由不同的受累酶缺乏所致 其中半乳糖血癥 型為典型的半乳糖血癥 51 1 致病機(jī)理 乳糖代謝 乳糖經(jīng)消化道乳糖酶分解產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖 半乳糖再通過一系列酶促反應(yīng)形成葡萄糖而被組織利用 乳糖 半乳糖 半乳糖 1 磷酸 2 磷酸尿苷葡萄糖2 磷酸尿苷半乳糖 有毒 GALT GALK 52 1 半乳糖血癥 型 缺乏半乳糖 l 磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶 GALT 催化有毒的半乳糖 1 磷酸與2 磷酸尿苷葡萄糖結(jié)合形成2 磷酸尿苷半乳糖 53 結(jié)果 中間代謝產(chǎn)物半乳糖 1 磷酸在腦 肝 腎內(nèi)累積 可引起肝功能損害甚至肝硬化 智力障礙 2 磷酸尿苷半乳糖產(chǎn)量少 使中樞神經(jīng)中腦苷酯少 智力發(fā)育障礙 半乳糖在晶體累積 轉(zhuǎn)為有毒的半乳糖醇 使晶體變性渾濁成白內(nèi)障 在血中積聚 葡萄糖釋出減少而致低血糖癥 54 2 半乳糖血癥 型 缺乏半乳糖激酶 GALK 催化半乳糖形成半乳糖 1 磷酸 主要導(dǎo)致過量半乳糖積聚 55 3 半乳糖血癥 型 缺乏2 磷酸尿苷半乳糖 4 表異構(gòu)酶催化2 磷酸尿苷半乳糖與2 磷酸尿苷葡萄糖之間相互轉(zhuǎn)化 導(dǎo)致途徑中2 磷酸尿苷葡萄糖與2 磷酸尿苷半乳糖含量異常 56 2 遺傳基礎(chǔ) AR 半乳糖血癥 型 半乳糖 1 磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因 GALT 9q13 半乳糖血癥 型 半乳糖激酶基因 GALK 17q21 22 半乳糖血癥 型 2 磷酸尿苷半乳糖 4 表異構(gòu)酶基因 1p36 p35 57 3 臨床表現(xiàn) 58 1 半乳糖血癥 型 致病基因純合子 Duarte型除外 的新生兒對(duì)乳劑 母乳或牛奶等 有嘔吐 拒食和腹瀉等不良反應(yīng) 周齡后出現(xiàn)黃疽 肝腫大 腹水等肝損害癥狀和體重不增 營(yíng)養(yǎng)不良及白內(nèi)障 幾月后可見智力發(fā)育障礙 生長(zhǎng)發(fā)育障礙 血糖低下 終因肝功能衰竭或感染而死亡 癥狀輕者也有肝硬化和白內(nèi)障 59 2 半乳糖血癥 型 臨床表現(xiàn)變化不一 但常見白內(nèi)障 尿內(nèi)有半乳糖和半乳糖醇 肝 智力 血糖等癥狀有或無 總體病情較 型輕 60 3 半乳糖血癥 型 臨床表現(xiàn)變化不一 可無癥狀或類似 型 61 二 G6PD缺乏癥 蠶豆病 葡萄糖 6 磷酸脫氫酶 Xq28 不完全XD或XR見藥物遺傳學(xué) 62 三 糖原貯積癥 GSD 1 葡萄糖 6 磷酸酶 17 AR 63 四 粘多糖貯積癥 MPS MPSIHHerler綜合征 艾杜糖苷酸酶4p16ARMFS AHunter綜合征艾杜糖醛酸硫酸酪酶Xq28XR 64 三 脂類代謝病 多為神經(jīng)鞘脂類代