從臨床試驗(yàn)看降壓治療的新趨勢(shì)施仲偉.ppt

指南明確指出：降壓是治療獲益的根本,降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身 控制血壓和降低危險(xiǎn)同樣重要 2007年ESC/ESH高血壓防治指南,降壓治療的收益主要來(lái)自降壓本身 2005年中國(guó)高血壓防治指南,與降壓帶來(lái)的保護(hù)益處相比較，降壓外的治療益處相當(dāng)?shù)男。▋H占5%-10%）。,2007年ESC/ESH高血壓防治指南： 強(qiáng)化血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，高危和極高?；颊邞?yīng)實(shí)施更嚴(yán)格的血壓控制,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,降壓治療的益處 SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg,Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,-52,-38,-21,-16,致死/非致死性 卒中,心衰,CVD 死亡,致死/非致死性 心血管事件,風(fēng)險(xiǎn)降低（）,數(shù)據(jù)來(lái)自19651985年期間，17個(gè)大型隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，47000多例高血壓患者，經(jīng)過(guò)35年治療,擴(kuò)展能夠從降壓治療中獲益的人群 嚴(yán)格控制血壓目標(biāo)值,現(xiàn)代降壓治療趨于強(qiáng)化,INSIGHT試驗(yàn)： 高血壓患者，拜新同有效降壓達(dá)標(biāo),Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.,Mancia & Grassi 2002,血壓水平 (mmHg),與其他試驗(yàn)相比較： INSIGHT試驗(yàn)證實(shí)了拜新同卓越的降壓療效,2個(gè)及以上藥物,HOT：非洛地平,INSIGHT：拜新同,MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,拜新同單藥降壓達(dá)標(biāo)率高，優(yōu)于非洛地平,單個(gè)藥物,注：血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)140/90 mmHg,降壓治療 -強(qiáng)化，更要優(yōu)化,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,阻滯劑,阻滯劑,2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南： 合理聯(lián)用選擇變少，組合更加優(yōu)化,已被證實(shí)的臨床有效的降壓組合,CCB+ACEI/ARB CCB+阻滯劑 CCB+利尿劑 利尿劑+ACEI/ARB,ARB+ACEI 是優(yōu)化的組合嗎？,ACEI+ARB與ACEI比較，主要終點(diǎn)無(wú)差異,終止用藥的原因,ONTARGET試驗(yàn)的主要意義,與ACEI單用相比， ACEI+ARB聯(lián)合療法并不能進(jìn)一步降低主要終點(diǎn)，反而會(huì)增加不良反應(yīng)事件。 目前不推薦ACEI+ARB聯(lián)合治療心血管高危患者。 ACEI+ARB不能成為優(yōu)化的組合,已被證實(shí)的臨床有效的降壓組合,CCB+ACEI/ARB CCB+阻滯劑 CCB+利尿劑 利尿劑+ACEI/ARB,從中我們能找到最佳組合嗎？,ACCOMPLISH結(jié)果,ACEI/CCB聯(lián)合治療11 462例高危高血壓患者，經(jīng)過(guò)39個(gè)月隨訪期，優(yōu)于ACEI/利尿劑聯(lián)合。 ACCOMPLISH研究結(jié)果再次肯定了CCB和 ACEI在高血壓長(zhǎng)期治療中的地位,CCB+ACEI是優(yōu)化的組合，那么CCB+ARB呢？,優(yōu)化降壓治療方案,NICE聯(lián)合治療研究,(Nifedipine and Candesartan Combination),硝苯地平控釋片聯(lián)合小劑量坎地沙坦治療原發(fā)性高血壓研究,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,NICE試驗(yàn)：拜新同聯(lián)合ARB Vs ARB單藥加量 聯(lián)合治療方案更有效提高血壓達(dá)標(biāo)率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE,注 UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,CCB+RAS阻滯劑是被證明更優(yōu)化的組合，選擇高品質(zhì)的降壓藥物讓優(yōu)化組合更加完美！,優(yōu)化降壓，優(yōu)中選優(yōu),ADVANCE-Combi： 不同CCB聯(lián)合ARB治療，療效是否有差異,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,硝苯地平控釋片聯(lián)合治療組血壓 達(dá)標(biāo)率優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合治療組,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,ADVANCE-Combi試驗(yàn),拜新同豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù),伴高血壓的冠心病患者： 拜新同顯著降低各項(xiàng)心腦血管事件,Int J Clin Pract .2006，60(10):1281-6.,致殘性卒中 全體患者 （P0.10） 高血壓亞組 （P0.029） 任何卒中或TIA 全體患者 （P0.00063） 高血壓亞組 （P0.0056）,顯著減少CHD伴高血壓致殘性卒中發(fā)生率 嚴(yán)格的診斷指征（卒中發(fā)作后30天仍然存在的功能性損傷，或發(fā)作后30天內(nèi)的卒中死亡）,拜新同顯著減少冠心病卒中發(fā)生率,INSIGHT 拜新同減少中風(fēng)事件的發(fā)生率,Brown MJ, et al. Lancet 2000, 356(9227):366-372,拜新同治療高血壓使心腦血管事件發(fā)生率降低50%,34,17,0,10,20,30,50%,預(yù)期心腦血管事件,拜新同治療組的心腦血管事件,心腦血管事件 (例數(shù)/1000人年),INSIGHT,Brown MJ, et al. Lancet 2000, 356(9227):366-372,拜新同降壓達(dá)標(biāo)，控制平穩(wěn)的 臨床益處被眾多研究證實(shí),總 結(jié),降壓治療的主要獲益源自降低血壓本身。 降壓治療需要強(qiáng)化，更要優(yōu)化。CCB是有著與其它降壓藥物最多的合理組合。 循證研究證明，拜新同降壓達(dá)標(biāo)可減少心腦血管事件，使伴有合并癥的高血壓患者獲益。,腦卒中降壓治療策略,王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,卒中的危險(xiǎn)因素,高脂血癥,27%,吸煙,27%,肥胖,18%,缺乏運(yùn)動(dòng),27%,頸動(dòng)脈粥樣硬化,4%,高血壓,35%,相當(dāng)危險(xiǎn)度,患病率的百分比,2%,心房纖維化,Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438441,危險(xiǎn) vs 患病率,高血壓增加卒中的危險(xiǎn),70,80,90,100,110,4.0,2.0,1.0,0.5,0.25,Usual DBP (mmHg),卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度,Law et al. Health Technol Assess 2003;7:1106,DBP=diastolic blood pressure,P for heterogeneity = 0.001,澳洲,亞洲,收縮壓與致死及非致死缺血性卒中,P for heterogeneity = 0.0002,澳洲,亞洲,風(fēng)險(xiǎn)比,+10 mmHg: 1.20 (1.04-1.35),+10 mmHg: 1.70 (1.64-1.76),平均SBP (mmHgl),110,120,130,140,150,160,170,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,110,120,130,140,150,160,170,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,收縮壓與致死及非致死出血性卒中,Rashid P, et al. Stroke 2003;34:2741,降壓對(duì)卒中的預(yù)防作用,降壓還是安慰劑（RCT),Stroke 2004;35:1024-1033,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,ESO 指南 2008,內(nèi)容: 教育, 分派和急診室 卒中單元 影像和診斷 預(yù)防 一般治療 急性期處理 并發(fā)癥的處理 康復(fù),Guidelines Ischaemic Stroke 2008,一級(jí)預(yù)防,內(nèi)容 血管危險(xiǎn)因素的處理 抗血栓治療 頸動(dòng)脈外科手術(shù)和血管成形術(shù),Guidelines Ischaemic Stroke 2008,血管危險(xiǎn)因素,作為卒中危險(xiǎn)因素的情況和生活方式有： 高血壓 高膽固醇 心房顫動(dòng) 高同型半胱胺酸血癥 糖尿病 吸煙 頸動(dòng)脈疾病 大量飲酒 心肌梗死 缺乏體力活動(dòng) 肥胖,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,高血壓 (BP),背景 高血壓 (120/80mmHg)是卒中最重要和最常見(jiàn)的可改變的危險(xiǎn)因素 隨著B(niǎo)P下降，卒中發(fā)病率明顯降低1 沒(méi)有一類抗高血壓藥物是明確優(yōu)于其他類的 LIFE: 氯沙坦優(yōu)于阿替洛爾2 ALLHAT: 氯噻酮較氨氯地平和賴諾普利更有效3,1: Neal B et al. Lancet (2000) 356:1955-64 2: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359:995-1003. 3: Mancia G et al. Eur Heart J (2007) 28:1462-536,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,危險(xiǎn)因素處理,建議 (1/4) 應(yīng)定期測(cè)血壓。建議高血壓者改變生活方式，進(jìn)行個(gè)體化藥物治療 (類, A級(jí))，目標(biāo)值是120/80 mm Hg的正常水平 (類, GCP)。,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,二級(jí)預(yù)防,內(nèi)容 血管危險(xiǎn)因素的處理 抗血栓治療 外科手術(shù)和血管成形術(shù),Guidelines Ischaemic Stroke 2008,血壓控制,背景 抗高血壓藥物降低卒中或TIA后卒中再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) (RR 0.76; 95%CI 0.63-0.92)1 制定目標(biāo)BP水平和降壓應(yīng)個(gè)體化 無(wú)論基線BP和卒中類型如何，控制血壓均減少了卒中的發(fā)生2,1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-8 2: PROGRESS group: Lancet (2001) 358:1033-41,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,危險(xiǎn)因素處理,建議 (1/3) 建議定期測(cè)血壓。建議在急性期后降血壓，包括正常血壓的患者 (類, A級(jí))。,卒中患者血壓控制,有卒中TIA病史的患者，降壓治療可以減低卒中的復(fù)發(fā)，同時(shí)降低其他心血管風(fēng)險(xiǎn)。 降壓治療對(duì)于高血壓患者和血壓在正常高限患者同樣有效，血壓的靶值應(yīng)高小于13080mmHg。 試驗(yàn)表明預(yù)防作用主要來(lái)自血壓下降的本身，因此可以使用所有種類降壓藥物和各種藥物的聯(lián)合。盡管ACEI和ARB（合用或不合用利尿劑）的證據(jù)較多，但是特定的腦血管保護(hù)的降壓藥物仍需跟多的證據(jù)。 目前沒(méi)有急性期降壓益處的證據(jù)，研究仍在繼續(xù)。在更多的證據(jù)獲得之前，建議降壓治療在病人病情穩(wěn)定（通常幾天）后開(kāi)始。 在觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)血壓水平和認(rèn)知下降以及癡呆發(fā)生相關(guān)，降壓治療可以使其發(fā)生推遲。,Carotid Intima-Media Thickness and Antihypertensive Treatment: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, Luc M. Van Bortel, Tim Nawrot, Robert Fagard, Franz H. Messerli and Michel Safar,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,差異 (m/年, 95% CIs),-5(-9 to 01) P=0.007,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,新藥(CCBs)與舊藥： 頸動(dòng)脈IMT變化,-1(-5 to 2) P=0.52,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,新藥(ACEIs)與舊藥：頸動(dòng)脈IMT變化,差異 (m/年, 95% CIs),-100 -50 0 50 100,CCBs更好,ACEIs更好,-23(-42 to -4) P=0.02,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,CCBs Vs ACEIs： 頸動(dòng)脈 IMT 變化,結(jié)論,CCBs減少頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，這種機(jī)制可能有助于揭示它們對(duì)卒中預(yù)防的優(yōu)勢(shì)。,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,6.7%,5.5%,7.9%,5.1%,安慰劑 坎地沙坦 安慰劑 纈沙坦 事件數(shù)/治療患者數(shù) 215/3221 177/3225 174/2190 113/2205 OR/HR 0.81 0.63 95% CI 0.660.99 0.490.81 P 0.048 0.0003,10 8 6 4 2 0,安慰劑 ARBs,患者 (%),Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857,CHARM,Val-HeFT,CHARM and Val-HeFT：房顫的預(yù)防,意向治療分析,LIFE ：新發(fā)糖尿病研究,氯沙坦,阿替洛爾,首次發(fā)生事件的患者比例 (%),10,因素調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)降低 25%， P=0001 未調(diào)整因素風(fēng)險(xiǎn)降低 25%，P=0001,研究時(shí)間（月）,,0,6,12,18,24,36,42,48,54,60,66,30,1,2,3,4,5,6,7,8,9,發(fā)病一周內(nèi),發(fā)病一周以上,明確動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù),其他,嚴(yán)重腦供血?jiǎng)用}狹窄,輕中度腦供血?jiǎng)用}狹窄,低灌注事件,非低灌注事件,不用降壓藥,試驗(yàn)性降壓 CCB ARB/ACEI,CCB ARB/ACEI,ARB/ACEI CCB,卒中二級(jí)預(yù)防中降壓藥物分層選擇,缺血性卒中伴高血壓,TIA合并高血壓的治療決策,TIA患者發(fā)現(xiàn)有高血壓,心源性TIA,動(dòng)脈源性TIA,降壓治療,低灌注TIA,栓塞性TIA,停用降壓藥 擴(kuò)容劑/升壓藥,積極控制血壓,ARB,CCB,CCB,ARB,Thanks,從平穩(wěn)性與安全性 選擇高品質(zhì)降壓藥物 -長(zhǎng)效CCB的優(yōu)勢(shì),徐安定,腦科學(xué)研究所 附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,腦卒中死亡率與血壓,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,腦卒中死亡率 (絕對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI),70 80 90 100 110,120 140 160 180,舒張壓,收縮壓,腦卒中死亡率 (絕對(duì)危險(xiǎn)度和95%CI),危險(xiǎn)年齡 （歲）,8089,7079,6069,5059,危險(xiǎn)年齡 （歲）,8089,7079,6069,5059,舒張壓水平(mmHg),收縮壓水平 (mmHg),Lewington S, et al. Lancet 2002;360:190313.,卒中患者需要降壓達(dá)標(biāo),對(duì)于伴有腦血管疾病的高血壓患者，在降壓達(dá)標(biāo)的同時(shí)還應(yīng)兼顧- 平穩(wěn)與安全,平穩(wěn)性與安全性,降壓藥物需要長(zhǎng)期甚至終身服用，因此其平穩(wěn)性和安全性對(duì)于患者來(lái)講至關(guān)重要，是體現(xiàn)降壓藥物品質(zhì)之高低的兩個(gè)重要指標(biāo)。 平穩(wěn)性可以減少藥物的不良反應(yīng)和心血管病事件，安全性則是選擇藥物的基本要素。 降壓藥物能否平穩(wěn)降壓以及是否安全，取決于藥物的理化特性和制劑工藝，還必須有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。,評(píng)價(jià)藥物平穩(wěn)性的指標(biāo)通常有,藥物的谷峰比（TP比率） 藥物的平滑指數(shù)（SI） 晨峰控制能力,T/P比率：FDA評(píng)價(jià)降壓 藥物療效持久的金指標(biāo),FDA抗高血壓藥物指南建議：降壓藥物經(jīng)安慰劑校正后的T/P比率不應(yīng)小于50%-66% T/P比率越接近1越理想 T/P比率高能夠減少血壓變異性并降低由血壓導(dǎo)致的致死率,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,T/P比率計(jì)算方法,Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9,一些常用降壓藥物的TP比值,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA對(duì)T/P比 的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服藥后時(shí)間（小時(shí)）,平滑指數(shù)(smoothness index, SI) ：降壓藥物治療后24小時(shí)每小時(shí)血壓下降的均值（H）與其標(biāo)準(zhǔn)差（SD：每小時(shí)降壓幅度與H差值的均值）的比值。,平滑指數(shù)（SI）是評(píng)價(jià)藥物療效平穩(wěn)的另一項(xiàng)重要指標(biāo) SI 越高,藥物24 小時(shí)降壓效果越平穩(wěn),一些常用降壓藥物的SI,硝苯地平控釋片1,纈沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476.,血壓晨峰:與卒中,心梗事件顯著相關(guān),血壓晨峰,6:00,0:00,12:00,18:00,時(shí)間,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,腦血管事件/2小時(shí),0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心梗發(fā)生例/小時(shí),卒中事件 (n=1,167),心梗事件 (n=2,999),i-TECHO試驗(yàn)：硝苯地平控釋片控制 清晨血壓療效優(yōu)于氨氯地平,Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.,各種劑型對(duì)平穩(wěn)性和安全性的影響,長(zhǎng)半衰期的藥物有一個(gè)潛在的問(wèn)題，由于它在體內(nèi)消除緩慢，因此用于肝腎功能損害等患者時(shí)可能會(huì)發(fā)生藥物蓄積，進(jìn)而不良反應(yīng)增多。 緩釋制劑采用的是非恒速的一級(jí)釋放模式，血藥濃度在達(dá)峰之后即緩慢下降，且最后階段的血藥濃度往往不足以有效降壓。不良反應(yīng)較普通制劑略少。 控釋制劑能夠真正做到平穩(wěn)降壓，且長(zhǎng)期使用體內(nèi)無(wú)蓄積，減少了不良反應(yīng)。,不同制劑多次給藥的藥-時(shí)曲線示意圖,降壓藥物的安全性,在六大類降壓藥中哪類藥物的安全性最佳？ 藥物聯(lián)合是否可以降低不良反應(yīng)？ 同類藥物的安全性是否有差異？,CCB的耐受性最好,2007年ESC指南 CCB無(wú)強(qiáng)制禁忌癥,2007歐洲指南：CCB推薦適應(yīng)癥,鈣拮抗劑（二氫吡啶類） LVH 頸動(dòng)脈/冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 卒中 心絞痛 外周血管疾病 單純收縮期高血壓（老年人） 代謝綜合征 妊娠高血壓 黑人高血壓 注：黃色字體為與2003年ESC/ESH指南相比較，新指南增加的推薦適應(yīng)癥,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,ACTION試驗(yàn)：證實(shí)了CCB的安全性，推翻了對(duì)CCB的質(zhì)疑,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,危險(xiǎn)人數(shù) 硝苯地平控釋片組 對(duì)照組,拜新同治療冠心病的 安全性和有效性得以證實(shí),硝苯地平控釋片的安全性與安慰劑相當(dāng),INSIGHT試驗(yàn)：與CCB相比， 利尿劑顯著增加代謝相關(guān)不良反應(yīng),Morris J Brown, Christopher R Palmer, Al