LTP與PTSD發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性及研究進(jìn)展.ppt

本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,LTP與PTSD發(fā)生機(jī)制的相關(guān)性及研究進(jìn)展,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,引言,PTSD(Post Traumatic Stress Disorder) 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，指對(duì)創(chuàng)傷等嚴(yán)重應(yīng)激因素的一種異常精神反應(yīng)。（是指突發(fā)性、威脅性或?yàn)?zāi)難性生活事件導(dǎo)致個(gè)體延遲出現(xiàn)和長(zhǎng)期持續(xù)存在的精神障礙,其臨床表現(xiàn)以再度體驗(yàn)）又稱延遲性心因性反應(yīng),是指由異乎尋常的威脅性或?yàn)?zāi)難引起的一系列病態(tài)。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,綜述大綱,LTP的形成機(jī)制及維持 （1）LTP相關(guān)受體 （2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子 LTP與PTSD的相關(guān)性 LTP的影響因素 （1）慢性鋁暴露對(duì)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的影響 （2）細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的影響 （3）運(yùn)動(dòng)對(duì)NMDA受體活性的影響及可能機(jī)制,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,相關(guān)幫助,需要相關(guān)抗體試劑的可以訪問(wèn)Fantibody全球抗體搜索引擎 fantibody全球抗體搜索引擎是一個(gè)供公共檢索的抗體數(shù)據(jù)庫(kù)，其抗體信息數(shù)據(jù)來(lái)源于全球范圍的研究機(jī)構(gòu)與商業(yè)公司。該引擎由商品化抗體數(shù)據(jù)庫(kù)與抗體應(yīng)用評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)兩部分組成，以幫助研究者更高效的尋找并評(píng)估該抗體的性能。全球抗體搜索引擎是繼基因與蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)之后更為復(fù)雜的應(yīng)用型檢索平臺(tái) 需要相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室儀器設(shè)備、生物試劑、醫(yī)療器械、制藥設(shè)備、醫(yī)藥原料、體外診斷試劑及耗材與技術(shù)服務(wù)信息的，可以訪問(wèn)探生網(wǎng)biomean進(jìn)行咨詢，期待您的加入,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,1.LTP相關(guān)機(jī)制及維持,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,LTP(long term potentiation)學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制！,人具有學(xué)習(xí)記憶的能力，這是眾所周知的，但是其機(jī)制卻無(wú)人知曉。1970年神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)現(xiàn)象(LTP)，學(xué)界普遍認(rèn)為，這可能就是學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制。 信號(hào)在神經(jīng)通路中流動(dòng)，尤其是高頻率，多次重復(fù)的流動(dòng)，會(huì)造成通路內(nèi)微妙的變化，再碰上類似信號(hào)時(shí)通路會(huì)更為通暢；這種信息流動(dòng)的易化是腦最重要的功能之一，即學(xué)習(xí)記憶功能。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,什么是長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)？,人腦由近千億神經(jīng)元組成，每個(gè)神經(jīng)元都與特定的一批神經(jīng)元相連，這樣組成為各種神經(jīng)通路，從而完成信息處理和輸出功能，支配機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)。神經(jīng)元連接的部位稱為突觸。1949年Hebb提出一條定律：使用頻繁的突觸聯(lián)系會(huì)變得更緊密，可理解為突觸的特點(diǎn)是用進(jìn)廢退。長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)是 H ebb學(xué)說(shuō)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)：高頻刺激突觸前神經(jīng)元后，在突觸后神經(jīng)元上紀(jì)錄到的電位會(huì)增大，而且會(huì)維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,LTP的發(fā)現(xiàn),1973年Bliss及其合作者，電刺激麻醉兔的內(nèi)嗅皮層，使海馬表層的穿通纖維興奮，可在齒狀回記錄到場(chǎng)電位。先用高頻電刺激幾秒鐘后，再用單個(gè)電刺激，記錄到的部分場(chǎng)電位幅度大大超過(guò)原先記錄的對(duì)照值，并可持續(xù)幾小時(shí)，幾天。這一現(xiàn)象稱為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（LTP）。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,杏仁核,緊鄰海馬的杏仁核，它是人腦“情感系統(tǒng)”的關(guān)鍵組成部分，它起著接收外部感覺(jué)信號(hào)和促使人體作出行為反應(yīng)的雙重作用。 尤其對(duì)恐懼、 憎惡情緒更為敏感。 因?yàn)樗c海馬非常之近，當(dāng)人受到強(qiáng)烈情緒影響時(shí)，便能將相應(yīng)記憶長(zhǎng)時(shí)的保留。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,（1）LTP相關(guān)受體,LTP的形成和維持是突觸前和突觸后機(jī)制聯(lián)合作用，并且以突觸后機(jī)制為主。興奮性氨基酸受體可分為NMDA型和非NMDA型。關(guān)于LTP形成的突觸后機(jī)制與N甲基D門(mén)冬氨酸（NMDA）受體的特征及該受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。在近些年的研究中，隨著“寂靜突觸”概念的提出，即腦內(nèi)存在著只具有NMDA受體而不具有AMPA受體( 氨基羥甲基惡唑丙酸，)的靜寂突觸【3】,使人們意識(shí)到AMPA受體在LTP表達(dá)的突觸后機(jī)制中的重要作用。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,AMPA受體與海人藻酸（kainic acid，KA）合稱非NMDA受體。近年來(lái)的研究又發(fā)現(xiàn)，QA（使君子酸受體）實(shí)際激活了兩型受體，即離子型的氨基羥甲基異惡唑丙酸（AMPA）受體和代謝型谷氨酸受體（mGluR）。隨后又發(fā)現(xiàn)一種位于突觸前膜上的新型受體，即L2 氨基4 磷?；∷幔↙AP4）受體，它屬于突觸前自身受體，與G蛋白耦聯(lián)，激活磷脂酶A，催化磷脂酰肌醇水解為肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯（DAG）作為第二信使，再引起一系列生化反應(yīng)。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,（2）LTP相關(guān)酶類及細(xì)胞因子,實(shí)驗(yàn)證實(shí)與神經(jīng)元信息相關(guān)的酶在空間學(xué)習(xí)中起著很重要的特異性作用。比如Ca2+/CaMKII（鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK）參與形成早期記憶；而將短期記憶轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期記憶必需聯(lián)合賴氨酸激酶和絲氨酸L/蘇氨酸激酶（MAPK）；蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）也與LTP 密切相關(guān)【4】。CaMKII是突觸后致密物質(zhì)(postsynaptic density，PSD)的重要組成成分，在腦內(nèi)分布的主要為和亞單位，被Ca2+激活的CaMK II主要通過(guò)磷酸化突觸前后的靶蛋白，例如AMPA、突觸素I(synapsin I)和微管相關(guān)蛋白(microtubule assoeiated protein2，MAP2)來(lái)參與LTP的誘導(dǎo)和維持。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,關(guān)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在改善學(xué)習(xí)記憶方面的功效，Black5采用單通道通道記錄法證實(shí)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）能增加NMDA通道的開(kāi)放頻率。同時(shí)他發(fā)現(xiàn)BDNF能特異性增強(qiáng)突觸后致密物上的NMDA受體亞單位NR1 和NR2B 的磷酸化。根據(jù)這些結(jié)果，Black 提出了BDNF的作用模型：即行為依賴性經(jīng)驗(yàn)激活特異性的BDNF基因啟動(dòng)子，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，BDNF表達(dá)增加，突觸后NMDA受體激活，進(jìn)而產(chǎn)生LTP。Mu等人6向腦內(nèi)注射BDNF抗體阻斷了內(nèi)源性BDNF的功能，導(dǎo)致大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力下降，該實(shí)驗(yàn)也證實(shí)LTP時(shí)高表達(dá)的內(nèi)源性BDNF是成年鼠空間學(xué)習(xí)記憶的必需。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,2. LTP與PTSD 的相關(guān)性,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,病人可表現(xiàn)： 恐懼、記憶障礙等精神異常 呼吸節(jié)律、頻率和幅度改變 以及血壓、脈搏、瞳孔和唾液分泌變化。,電刺激杏仁核,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,在恐懼性條件反射的形成過(guò)程中，其神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)(如杏仁核，海馬等)發(fā)生LTP，表明LTP是PTSD不可或缺的機(jī)制，或者說(shuō)LTP是PTSD的一種“腦記憶痕跡” 2005年日本文部省PTSD科學(xué)研討會(huì)發(fā)現(xiàn)，需要一周的時(shí)間，觀察到杏仁核引發(fā)的恐懼增強(qiáng)現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是一種恐懼反應(yīng)的普遍增強(qiáng)。右側(cè)杏仁核晚期升高，杏仁核恐懼增強(qiáng)。因此，LTP PTSD大鼠急性期杏仁核LTP受到抑制；PTSD大鼠后期杏仁核LTP增強(qiáng)，導(dǎo)致恐懼增強(qiáng)，揭示杏仁核功能異常是PTSD的部分發(fā)病機(jī)制。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙急性期，大鼠杏仁核神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，故LTP抑制，恐懼反應(yīng)減弱，SPS 7d時(shí)杏仁核LTP增強(qiáng)，恐懼反應(yīng)增強(qiáng)，之后逐漸恢復(fù)至正常。,PTSD樣大鼠海馬神經(jīng)元LTP抑制，提示可能與PTSD所致記憶失常機(jī)制相關(guān)。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,3、LTP影響因素,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,由于LTP是導(dǎo)致PTSD發(fā)生的重要機(jī)制，因此研究LTP影響因素可對(duì)PTSD的治療提供可行性方案，下面就近年來(lái)所研究的LTP影響因素的研究熱點(diǎn)，分幾大方面對(duì)LTP的影響因素進(jìn)行綜述。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,3.1 慢性鋁暴露對(duì)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的影響,既往研究表明【10-12】，鋁作為較肯定的神經(jīng)毒物，可通過(guò)慢性蓄積引起神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退行性病變，導(dǎo)致人類學(xué)習(xí)與記憶功能損害。海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)是腦學(xué)習(xí)與記憶功能在突觸水平的研究模型和細(xì)胞基礎(chǔ)。有研究結(jié)果表明，鋁可干擾谷氨酸能神經(jīng)傳遞，可擾亂與NMDA受體相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑【13】；鋁可降低小腦內(nèi)CaM的含量【14】。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,有實(shí)驗(yàn)表明，斷乳后鋁暴露可降低大鼠海馬ERK(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶)蛋白及mRNA【15】PKC(蛋白激酶C)、CaMKII (鈣調(diào)蛋白激酶II)、Ng(神經(jīng)顆粒素)表達(dá)【16】，MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)【17】、-CaMK(-鈣調(diào)蛋白激酶)【18】活性；母體期鋁暴露可降低海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度【19】；出生前后鋁暴露可降低海馬內(nèi)nNOS表達(dá)和NO含量【20】。可見(jiàn)，鋁損害了作為學(xué)習(xí)和記憶的細(xì)胞基礎(chǔ)的LTP誘導(dǎo)與維持的眾多環(huán)節(jié)，從而導(dǎo)致鋁暴露組LTP發(fā)生率、總PS平均幅值增強(qiáng)率及各時(shí)點(diǎn)PS平均幅值增強(qiáng)率均下降，為鋁導(dǎo)致學(xué)習(xí)與記憶能力降低提供了突觸及蛋白分子水平的理論支持。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,3.2 細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和CaMKII對(duì)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用的影響,突觸是記憶的貯存的部位。人類的神經(jīng)系統(tǒng)中存在成千上萬(wàn)個(gè)突觸可能存儲(chǔ)大量信息。LTP的研究表明，突觸前和突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度的高低均與LTP的誘導(dǎo)及維持有關(guān)。有些研究者設(shè)想是否可以通過(guò)蛋白質(zhì)作用使每個(gè)突觸局部的生理及生化過(guò)程都能促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程信息的存儲(chǔ)，從而構(gòu)成記憶的分子基礎(chǔ)。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶-II（Ca2+/calmodulin-dependent kinase II），或簡(jiǎn)寫(xiě)成CaMKII，是一種信號(hào)分子，在誘導(dǎo)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation，LTP)的過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。之前的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)在一些類型的學(xué)習(xí)、記憶中可以增強(qiáng)神經(jīng)元間的交流活動(dòng)。杜克大學(xué)的Ryohei Yasuda研究小組開(kāi)發(fā)出一種新的成像技術(shù)，能夠在LTP過(guò)程中跟蹤單一突觸內(nèi)CaMKII的激發(fā)。,單突觸LTP過(guò)程中CaMKII的激發(fā)過(guò)程,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,Lisman設(shè)想存在一種作為“分子開(kāi)關(guān)”的激酶在學(xué)習(xí)過(guò)程中通過(guò)磷酸化而被激活，活化的激酶還能夠催化本身磷酸化，使其激酶分子在學(xué)習(xí)結(jié)束后仍能持久的保持活化狀態(tài)【21】。大量研究發(fā)現(xiàn)鈣鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(calciumcalmodulin dependent protein kinase一CaMK)具有這一特性，當(dāng)Ca2+內(nèi)流時(shí)能夠使CaMK II磷酸化而被激活，活化的CaMK II自身磷酸化，而且當(dāng)Ca2+下降后CaMK II的活性仍能保持其狀態(tài)，因此，人們認(rèn)為CaMK可能是記憶的分子開(kāi)關(guān)。,本文由探生科技技術(shù)人員提供,Fantibody全球抗體搜索引擎，您身邊的抗體專家!,3.3 運(yùn)動(dòng)對(duì)NMDA受體活性的影響及可能機(jī)制,有研究表明，NMDA受體的激活是運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶能力的必要過(guò)程【22】。Dietrich等【23】報(bào)道，一個(gè)月的自主跑輪運(yùn)動(dòng)可顯著性上調(diào)大鼠大腦皮層中NMDA受體亞基NRl和NR2B的磷酸化水平，活化NMDA受體，同時(shí)發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)增加了NMDA受體通道的開(kāi)放率。近年的研究表明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)可以對(duì)NMDA受體功能起到上調(diào)作用，而運(yùn)動(dòng)能增加腦內(nèi)BDNF的表達(dá)量【24