醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt

主講：李悅山,Department of Pharmacology Tel: 81340203,化學(xué)治療藥物,（chemotherapeutic drugs）,第38-47章,藥理學(xué),化學(xué)治療（chemotherapy）,對病原微生物，寄生蟲，惡性腫瘤藥物治療的總稱。,抗微生物藥( 抗菌，抗病毒，抗真菌) 抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥,第38章 抗菌藥物概論,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),主講：李悅山 ,(General Consideration of Antibacterial Agents),一. 基本概念,抗菌藥物 抑制或殺滅病原菌，防治細(xì)菌感染性疾病。 抗生素（antibiotics)、 人工合成抗菌藥物。,抗生素：某些微生物產(chǎn)生具有抑制和殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物。 天然抗生素、 人工半合成抗生素。,抗生素分類： -內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類： 紅霉素、阿奇霉素 林可霉素類、萬古霉素類： 氨基糖苷類： 鏈霉素、慶大霉素 四環(huán)素類、氯霉素類： 人工合成抗菌藥： 喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星 磺胺類： 磺胺甲噁唑（SMZ）,1940年, Alexander Fleming,penicillin,The first antibiotics discovered,1944年：鏈霉素，結(jié)核病治療。 1950年：雷米封。 1952年：紅霉素。 1959年：頭孢菌素。 6070年代：半合成青霉素、喹諾酮類。 抗菌藥物“大爆發(fā)”。超過200種。,二. 常用術(shù)語,1. 抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌范圍 廣譜 （ broad spectrum） 窄譜 （ narrow spectrum） 2. 作用性質(zhì) 抑菌藥：抑制生長繁殖，無殺滅作用。 殺菌藥：能抑菌，能殺滅細(xì)菌。,3. 抗菌活性： 抑制或殺滅細(xì)菌的能力。 最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC） 能抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration, MBC） 能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低藥物濃度。 （殺菌率：99.9%）。,4. 化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，CI）： CI = LD50 / ED50,5. 抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect, PAE )： 細(xì)菌接觸抗生素后，經(jīng)機(jī)體消除，低于 MIC，細(xì)菌生長持續(xù)抑制的效應(yīng)。 氨基糖苷的PAE長，有濃度依賴性。 峰濃度(Cmax)超過 810MIC，,三. 抗菌藥物的基本作用機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成。 青霉素結(jié)合蛋白（PBPs） 抑制蛋白質(zhì)的生物合成。 抑制細(xì)菌葉酸、核酸代謝。 影響胞漿膜通透性。,抑制或殺滅病原菌,Mechanism of antibacterial agents,G+：粘肽占60,G-：粘肽占10,抗菌藥物作用性質(zhì)分類,繁殖期殺菌藥 類,靜止期殺菌藥類,快速抑菌藥類,慢速抑菌藥類,青霉素類 頭孢菌素類 喹諾酮類 萬古霉素類,氨基糖苷類 多粘菌素類,磺胺類 TMP,四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 林可霉素類,四. 抗菌藥的合理應(yīng)用,？,1. 明確診斷，合理選用藥物。 關(guān)鍵：病原菌鑒別和體外藥敏實驗。 2. 熟悉所用藥物的特性： 抗菌譜，適應(yīng)癥； 藥動學(xué)特點； 不良反應(yīng)。,3. 機(jī)體、抗菌藥、病原體的相互關(guān)系,患者：抗菌藥消炎退熱藥； 抗菌藥預(yù)防所有感染，病毒感染； 醫(yī)生：用高檔抗生素“撒大網(wǎng)撈小魚”；越貴的抗生素越能“殺”菌； 耐藥性可通過提高劑量解決。 藥店：賣處方藥不用看處方。,抗生素不合理應(yīng)用：,耐藥性（drug resistance） 病原菌對抗菌藥物的敏感性降低或消失。,五. 細(xì)菌耐藥性（抗藥性）,大腸桿菌對喹諾酮類耐藥率：4070； 肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率：40-70%； 淋球菌對青霉素和環(huán)丙沙星耐藥率：70%。 耐甲氧西林金葡菌MRSA， PG耐藥肺炎鏈球菌PRSP， 萬古霉素耐藥腸球菌VRE。,細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng),細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生過程,耐藥菌感染,由細(xì)菌染色體基因決定， 代代相傳，不會改變。 如 綠膿桿菌，腸桿菌等。,天然耐藥性（intrinsic resistance）,獲得耐藥性（acquired resistance）,由質(zhì)粒介導(dǎo)，不傳代， 不再接觸抗生素，可消失。 金葡菌、鏈球菌等。 可轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）、轉(zhuǎn)化、突變。,1. 產(chǎn)生滅活酶： 質(zhì)粒、基因表達(dá) -內(nèi)酰胺酶（-lactamase） 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢類、青霉素類 ESBLs：超廣譜酶，AmpC：耐氨芐酶 鈍化酶（合成酶）： 如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等。,耐藥性產(chǎn)生機(jī)制：,2、改變靶位結(jié)構(gòu) （1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu) RNA多聚酶-亞基改變 利福平耐藥 （2）生成耐藥靶蛋白 PBPs結(jié)構(gòu)改變， 與抗生素親和力降低 耐藥。 生成新型PBP2a，金葡菌,3. 降低膜通透性 藥物難于進(jìn)入菌體 -內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。,4、改變代謝途徑 可直接利用外源性葉酸，對磺胺耐藥，,細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)（active efflux system）,蛋白組成：轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白、外膜蛋白。,綠膿桿菌，MRSA。,耐藥性產(chǎn)生機(jī)制： 產(chǎn)生滅活酶： 靶位結(jié)構(gòu)改變： 改變胞漿膜通透性： 細(xì)菌代謝途徑改變： 主動外排作用：,耐藥性,Result of antibiotic abuse,濫用,二重感染,過敏反應(yīng),多重耐藥,2006年3月，北京一位大三學(xué)生因肺部感染住院治療，用多種抗生素?zé)o效，死于嚴(yán)重感染。 細(xì)菌培養(yǎng)：病人體內(nèi)感染菌對抗生素均耐藥。 調(diào)查：長期不合理使用抗生素。,案例：,媒體發(fā)問：,1、誰應(yīng)當(dāng)為他的死亡負(fù)責(zé)？ 2、為什么沒有人指導(dǎo)他合理使用抗生素？ 3、他服用的抗生素是從哪里獲得的？ 4、為什么會出現(xiàn)耐藥性？,克服耐藥性的措施：,？,合理使用抗菌藥物， 新抗菌藥的研發(fā)。,第39章 -內(nèi)酰胺類抗生素, 化學(xué)結(jié)構(gòu)中有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。 青霉素類（penicillins，PC） 頭孢菌素類（cephalosporins， CS）。,-內(nèi)酰胺環(huán),6-氨基青霉烷酸（6-APA）,【分類】 青霉素類 天然青霉素 半合成青霉素 頭孢菌素類（分為四代） 新型-內(nèi)酰胺類抗生素,耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜青霉素,講解內(nèi)容,-內(nèi)酰胺類的共同特點及耐藥機(jī)制 青霉素類 頭孢菌素類 新型-內(nèi)酰胺類,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類特點及耐藥機(jī)制,Penicillins are structurally similar to Cephalosporins,一. 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,二. 有交叉過敏反應(yīng),天然青霉素,半合成青霉素,完全交叉,頭孢菌素類,部分交叉,部分交叉,三. 抗菌機(jī)制相同,1. 抑制細(xì)胞壁粘肽合成 轉(zhuǎn)肽酶 青霉素結(jié)合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）,2. 激活細(xì)菌自溶酶（autolytic enzyme）,加入PG,10min,20min,30min,How Penicillin Kills Bacteria,1. 維持細(xì)菌外形堅韌結(jié)構(gòu)，粘肽（肽聚糖）； 2. G+ 菌：厚，粘肽含量高，50%80%， 菌體內(nèi)滲透壓高； 3. G- 菌：薄，少，10%，類脂質(zhì)多，60%以上, 菌體內(nèi)滲透壓低。,細(xì)胞壁特點：,抑制細(xì)胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 胞膜外,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺,二糖復(fù)合物 直鏈?zhǔn)?轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,-內(nèi)酰胺類,G+：粘肽占60,G-：粘肽占10,四. 抗菌作用強(qiáng),1. 繁殖期殺菌藥，靜止期無效。 2. 對 G+ 性菌作用強(qiáng)。 3. 對人體毒性小。,五. 耐藥性,耐藥機(jī)制： -lactamase，已發(fā)現(xiàn)200多種； ESBLs：超廣譜酶，AmpC：耐氨芐酶 與藥物結(jié)合，不能進(jìn)入菌體（牽制機(jī)制）； PBPs的結(jié)構(gòu)改變，親和力降低； 膜通透性下降，突變，孔道蛋白表達(dá)減少； 細(xì)菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA； 藥物外排作用增強(qiáng)，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)。,G+：胞壁粘肽占60,G-：胞壁粘肽占10,牽制機(jī)制（trapping mechanism）,雙膜 結(jié)構(gòu),不同細(xì)菌，PBPs的親和力不同 與PBP1結(jié)合，殺菌作用強(qiáng)； 流感桿菌: 8種PBP，肺炎球菌: 6種。 PBPs 表達(dá)變化。 耐藥菌產(chǎn)生新的PBPs，改變親和力。 產(chǎn)生新型PBP2a,PBPs的特點：,調(diào)查結(jié)果：,廣州市兒童醫(yī)院，肺炎鏈球菌對青霉素耐藥調(diào)查，呼吸內(nèi)科兒童耐藥率50%，高于全國平均數(shù)。,耐甲氧西林金葡菌MRSA， 耐PG肺炎鏈球菌PRSP， 耐青霉素和頭孢菌素草綠色鏈球菌（PRS）,第二節(jié) 青霉素類抗生素,-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶） 作用點,6-氨基青霉烷酸 （主核）,天然青霉素 半合成青霉素,一. 天然青霉素,【來源】,青霉菌培養(yǎng)液，有X、F、G、K及雙氫F等成分，其中青霉素G的回收率最高，而且性質(zhì)較穩(wěn)定。 制劑：青霉素G鈉、青霉素G鉀,青霉素 G （penicillin G，PG）,特點： 干粉性質(zhì)穩(wěn)定；水溶液不穩(wěn)定。 20放置24h，抗原性降解產(chǎn)物。 抗菌作用強(qiáng)，毒性低 產(chǎn)量高，價格低廉。 缺點： 不耐酸，不耐酶，抗菌譜窄。,G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌。 G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌 厭氧桿菌等。 G-球菌 腦膜炎雙球菌、淋病奈瑟菌。 螺旋體 梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。,天然青霉素,【抗菌作用】,作用特點： 對G+菌作用強(qiáng)，對G-菌作用弱； 繁殖期殺菌，靜止期無效。 對大多數(shù) G-桿菌耐藥。 對腸球菌無效（無PBPs）。,【體內(nèi)過程】 1. 不耐酸，注射給藥，全身分布， 不能通過血腦屏障，腦膜炎時可通過。 2. t1/2為0.5-1h，大部份原形腎臟排泄， 90%由腎小管主動分泌。 3. 丙磺舒可競爭性減慢PG消除。,4. 長效青霉素： 普魯卡因青霉素： 溶解性低， t1/2 15h， 芐星青霉素： t1/2 15d。,【臨床應(yīng)用】,1.首選：G+球菌：鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃體炎、肺炎、癤、癰等）。 2.首選：G球菌：流腦、淋病。 3.首選：G+桿菌：破傷風(fēng)、白喉和炭疽等。 4. 首選：鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。,5.草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎。（要聯(lián)合） 6.放線菌病 。,合用氨基甙類可獲協(xié)同治療效果,給藥方法：Bid，間隔8-12hr ？,【耐藥性】 金葡菌、肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎球菌、淋球菌易產(chǎn)生耐藥。,耐藥標(biāo)準(zhǔn)： 藥物治療濃度大于MIC為耐藥。,上海市，院內(nèi)感染 MRSA的發(fā)生率： 70年代: 5%，80年代：24%, 90年代：50%。,【不良反應(yīng)】 過敏反應(yīng)：發(fā)生率0.7%10%， 預(yù)防： 用藥前詢問過敏史，皮試， 用前新鮮配制，做好急救準(zhǔn)備。,青霉素皮試,過敏急救： Adr、氫化可的松。,2. 青霉素腦?。捍髣┝縋G刺激大腦皮層， 出現(xiàn)肌肉痙攣、抽搐、昏迷。 3. 赫氏反應(yīng) 青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體，癥狀加劇。 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等 機(jī)理：螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) 螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素。,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素類 （二）耐酶青霉素類 （三）廣譜青霉素類 （四）抗銅綠假單胞菌青霉素 （五）作用于G-桿菌青霉素,青霉素結(jié)構(gòu)的改造：,酰胺酶作用點,6-氨基青霉素烷酸 （主核）,（來源于大腸桿菌）,酶切：,連接不同側(cè)鏈：產(chǎn)生耐酶、耐酸等。,（一）耐酸青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特點： 耐酸不耐酶 可口服 對G+球菌敏感。 用于輕度感染。,（二）耐酶青霉素類 雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特點： 耐酸，耐酶 可口服，蛋白結(jié)合率高， 雙氯西林、氟氯西林作用最強(qiáng)， 用于耐PG的金葡菌感染。,耐甲氧西林金葡菌-MRSA （methicillin resistant staphylococcus auresus） 耐藥性逐漸發(fā)展， 耐-內(nèi)酰胺類，產(chǎn)生新型PBP2a 多重耐藥 （multi-drug resistance, MDR）,（三）廣譜青霉素類 氨芐西林（Ampicillin ) 、 阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。 特點： 1. 耐酸可口服， 2. 廣譜，對G- 桿菌作用強(qiáng)，如傷寒、副傷寒、大腸桿菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌。 3. 不耐酶對MRSA、綠膿桿菌無效。,（四）抗銅綠假單胞菌青霉素 羧芐西林（carbenicillin） 哌拉西林（piperacillin） 特點： 對G-桿菌作用強(qiáng)，（與氨基糖苷類聯(lián)合） 對綠膿桿菌菌有特效: 與PBPs多位點結(jié)合 不耐酶，對耐藥金葡菌(MRSA)無效。 不耐酸，靜脈給藥。,（五）作用于G-桿菌的青霉素： 美西林、匹美西林、替莫西林。 特點： 對G-桿菌作用強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 結(jié)合PBP2，抑菌藥。 抗菌譜較窄。 對銅綠假單胞菌無效。 用于敏感菌的尿路感染。,小 結(jié),天然青霉素： 不耐酸，不耐酶 耐酸青霉素類： 耐酸，不耐酶 （青霉素V） 耐酶青霉素類： 耐酸，耐酶 （雙氯西林） 廣譜青霉素類： 耐酸，不耐酶 （阿莫西林） 抗綠膿桿菌類： 不耐酸，不耐酶 （羧芐西林）作用G-桿菌類： 抑菌藥，窄譜 （美西林）,三. 青霉素藥物的相互作用：,1. 丙磺舒、乙酰水楊酸競爭性抑制腎小管分泌,2. 與氨基糖苷類有協(xié)同作用， 擴(kuò)大抗菌譜。 但不能同時混合使用。 3. 與磺胺類、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素產(chǎn)生拮抗作用。（快速抑菌）,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）,Cephalosporins：頭飽真菌培養(yǎng)液提取 基本結(jié)構(gòu)：,粘肽合成,三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）,細(xì)胞壁,-內(nèi)酰胺類抗生素,（-）,作用機(jī)制,對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高， 抗菌譜比青霉素類廣， 抗菌作用強(qiáng)， 過敏反應(yīng)少，毒性小。,特點:,發(fā)展及分類：四代,依據(jù)：抗菌譜 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 抗 G- 桿菌作用的不同 腎臟毒性及臨床應(yīng)用。,第一代頭孢菌素,頭孢羥氨芐(cefadroxil) 口服 頭孢唑啉（先鋒）(cefazolin) 頭孢氨芐（先鋒）(cephalexin) 口服 頭孢噻吩（先鋒）(cephalothin) 頭孢匹林（先鋒）(cephapirin) 頭孢拉啶（先鋒）(cephradine) 口服,第一代頭孢菌素： 特點： 對G+球菌強(qiáng)，比二、三代強(qiáng)， 肺炎球菌、鏈球菌，金葡菌等； 對G-桿菌弱，不耐酶， 對MRSA無效， 有腎毒性。 可口服。頭孢拉啶（先鋒）,頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛。 特點： 對G-桿菌作用強(qiáng)，對G+菌小于一代， 對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定； 殺MRSA，鏈球菌，大腸桿菌。 對銅綠假單胞菌無效（porin蛋白） 腎毒性低。,第二代頭孢菌素：,頭孢哌酮（cefoperazone） 頭孢噻肟（cefotaxime） （凱帝龍） 頭孢他定（ceftazidime） （復(fù)達(dá)欣） 頭孢唑肟（ceftizoxine） 頭孢曲松 (ceftriaxone) （羅氏芬）,第三代頭孢菌素,三代頭孢菌素特點：,1. 廣譜，殺菌力強(qiáng)。 對G- 桿菌作用強(qiáng)于一、二代， 對G+ 球菌作用弱于一、二代。 2. 對G-菌-內(nèi)酰胺酶較高穩(wěn)定， 3. t 長，分布廣，組織穿透力強(qiáng) 4. 基本無腎毒性，過敏反應(yīng)少， 5. 應(yīng)用廣泛，可用于腎功能不全感染患者。,第四代頭孢菌素： 頭孢匹羅、頭孢吡肟（馬斯平）、頭孢利定。 特點： 對G+菌，G-菌均有高效， 對G+ 球菌 一、二代。 殺銅綠假單胞菌，作用強(qiáng)。,頭孢菌素類抗菌活性比較,案例: 患者女性，60歲，因呼吸道感染，咳嗽，胸悶，全身疼痛去社區(qū)門診就醫(yī)。 治療：頭孢曲松鈉4g、地塞米松5mg、利巴韋林 600mg，加生理鹽水500ml 混合靜脈滴注。 20分鐘后患者突感呼吸困難，心慌，胸悶，繼而心跳停止，搶救無效死亡。 配伍禁忌用藥,目前主要耐藥菌： 1. 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），感染率高 2. 凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）， 感染率高 3. 耐青霉素肺炎球菌（PRP）， 感染率高 4. 耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）， 感染少見 5. 耐PG和頭孢類草綠色鏈球菌（