醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt_第1頁
醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt_第2頁
醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt_第3頁
醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt_第4頁
醫(yī)本-抗菌藥物(第十四周星期四上午).ppt_第5頁
已閱讀5頁,還剩90頁未讀, 繼續(xù)免費閱讀

下載本文檔

版權(quán)說明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請進(jìn)行舉報或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡介

主講:李悅山,Department of Pharmacology Tel: 81340203,化學(xué)治療藥物,(chemotherapeutic drugs),第38-47章,藥理學(xué),化學(xué)治療(chemotherapy),對病原微生物,寄生蟲,惡性腫瘤藥物治療的總稱。,抗微生物藥( 抗菌,抗病毒,抗真菌) 抗寄生蟲藥 抗腫瘤藥,第38章 抗菌藥物概論,Department of Pharmacology Tel: 81340203 (O),主講:李悅山 ,(General Consideration of Antibacterial Agents),一. 基本概念,抗菌藥物 抑制或殺滅病原菌,防治細(xì)菌感染性疾病。 抗生素(antibiotics)、 人工合成抗菌藥物。,抗生素:某些微生物產(chǎn)生具有抑制和殺滅其它微生物作用的代謝產(chǎn)物。 天然抗生素、 人工半合成抗生素。,抗生素分類: -內(nèi)酰胺類:青霉素類、頭孢菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類: 紅霉素、阿奇霉素 林可霉素類、萬古霉素類: 氨基糖苷類: 鏈霉素、慶大霉素 四環(huán)素類、氯霉素類: 人工合成抗菌藥: 喹諾酮類:環(huán)丙沙星、氧氟沙星 磺胺類: 磺胺甲噁唑(SMZ),1940年, Alexander Fleming,penicillin,The first antibiotics discovered,1944年:鏈霉素,結(jié)核病治療。 1950年:雷米封。 1952年:紅霉素。 1959年:頭孢菌素。 6070年代:半合成青霉素、喹諾酮類。 抗菌藥物“大爆發(fā)”。超過200種。,二. 常用術(shù)語,1. 抗菌譜(antibacterial spectrum)抗菌范圍 廣譜 ( broad spectrum) 窄譜 ( narrow spectrum) 2. 作用性質(zhì) 抑菌藥:抑制生長繁殖,無殺滅作用。 殺菌藥:能抑菌,能殺滅細(xì)菌。,3. 抗菌活性: 抑制或殺滅細(xì)菌的能力。 最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC) 能抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration, MBC) 能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌的最低藥物濃度。 (殺菌率:99.9%)。,4. 化療指數(shù)( chemotherapeutic index,CI): CI = LD50 / ED50,5. 抗生素后效應(yīng)(post-antibiotic effect, PAE ): 細(xì)菌接觸抗生素后,經(jīng)機(jī)體消除,低于 MIC,細(xì)菌生長持續(xù)抑制的效應(yīng)。 氨基糖苷的PAE長,有濃度依賴性。 峰濃度(Cmax)超過 810MIC,,三. 抗菌藥物的基本作用機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成。 青霉素結(jié)合蛋白(PBPs) 抑制蛋白質(zhì)的生物合成。 抑制細(xì)菌葉酸、核酸代謝。 影響胞漿膜通透性。,抑制或殺滅病原菌,Mechanism of antibacterial agents,G+:粘肽占60,G-:粘肽占10,抗菌藥物作用性質(zhì)分類,繁殖期殺菌藥 類,靜止期殺菌藥類,快速抑菌藥類,慢速抑菌藥類,青霉素類 頭孢菌素類 喹諾酮類 萬古霉素類,氨基糖苷類 多粘菌素類,磺胺類 TMP,四環(huán)素類 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類 林可霉素類,四. 抗菌藥的合理應(yīng)用,?,1. 明確診斷,合理選用藥物。 關(guān)鍵:病原菌鑒別和體外藥敏實驗。 2. 熟悉所用藥物的特性: 抗菌譜,適應(yīng)癥; 藥動學(xué)特點; 不良反應(yīng)。,3. 機(jī)體、抗菌藥、病原體的相互關(guān)系,患者:抗菌藥消炎退熱藥; 抗菌藥預(yù)防所有感染,病毒感染; 醫(yī)生:用高檔抗生素“撒大網(wǎng)撈小魚”;越貴的抗生素越能“殺”菌; 耐藥性可通過提高劑量解決。 藥店:賣處方藥不用看處方。,抗生素不合理應(yīng)用:,耐藥性(drug resistance) 病原菌對抗菌藥物的敏感性降低或消失。,五. 細(xì)菌耐藥性(抗藥性),大腸桿菌對喹諾酮類耐藥率:4070; 肺炎鏈球菌對青霉素耐藥率:40-70%; 淋球菌對青霉素和環(huán)丙沙星耐藥率:70%。 耐甲氧西林金葡菌MRSA, PG耐藥肺炎鏈球菌PRSP, 萬古霉素耐藥腸球菌VRE。,細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng),細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生過程,耐藥菌感染,由細(xì)菌染色體基因決定, 代代相傳,不會改變。 如 綠膿桿菌,腸桿菌等。,天然耐藥性(intrinsic resistance),獲得耐藥性(acquired resistance),由質(zhì)粒介導(dǎo),不傳代, 不再接觸抗生素,可消失。 金葡菌、鏈球菌等。 可轉(zhuǎn)導(dǎo)(transduction)、轉(zhuǎn)化、突變。,1. 產(chǎn)生滅活酶: 質(zhì)粒、基因表達(dá) -內(nèi)酰胺酶(-lactamase) 青霉素型:水解青霉素類 頭孢菌素型:水解頭孢類、青霉素類 ESBLs:超廣譜酶,AmpC:耐氨芐酶 鈍化酶(合成酶): 如乙?;?、磷酸化酶、核苷化酶等。,耐藥性產(chǎn)生機(jī)制:,2、改變靶位結(jié)構(gòu) (1)改變靶蛋白結(jié)構(gòu) RNA多聚酶-亞基改變 利福平耐藥 (2)生成耐藥靶蛋白 PBPs結(jié)構(gòu)改變, 與抗生素親和力降低 耐藥。 生成新型PBP2a,金葡菌,3. 降低膜通透性 藥物難于進(jìn)入菌體 -內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、四環(huán)素類。,4、改變代謝途徑 可直接利用外源性葉酸,對磺胺耐藥,,細(xì)菌的主動外排系統(tǒng)(active efflux system),蛋白組成:轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白、外膜蛋白。,綠膿桿菌,MRSA。,耐藥性產(chǎn)生機(jī)制: 產(chǎn)生滅活酶: 靶位結(jié)構(gòu)改變: 改變胞漿膜通透性: 細(xì)菌代謝途徑改變: 主動外排作用:,耐藥性,Result of antibiotic abuse,濫用,二重感染,過敏反應(yīng),多重耐藥,2006年3月,北京一位大三學(xué)生因肺部感染住院治療,用多種抗生素?zé)o效,死于嚴(yán)重感染。 細(xì)菌培養(yǎng):病人體內(nèi)感染菌對抗生素均耐藥。 調(diào)查:長期不合理使用抗生素。,案例:,媒體發(fā)問:,1、誰應(yīng)當(dāng)為他的死亡負(fù)責(zé)? 2、為什么沒有人指導(dǎo)他合理使用抗生素? 3、他服用的抗生素是從哪里獲得的? 4、為什么會出現(xiàn)耐藥性?,克服耐藥性的措施:,?,合理使用抗菌藥物, 新抗菌藥的研發(fā)。,第39章 -內(nèi)酰胺類抗生素, 化學(xué)結(jié)構(gòu)中有-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。 青霉素類(penicillins,PC) 頭孢菌素類(cephalosporins, CS)。,-內(nèi)酰胺環(huán),6-氨基青霉烷酸(6-APA),【分類】 青霉素類 天然青霉素 半合成青霉素 頭孢菌素類(分為四代) 新型-內(nèi)酰胺類抗生素,耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜青霉素,講解內(nèi)容,-內(nèi)酰胺類的共同特點及耐藥機(jī)制 青霉素類 頭孢菌素類 新型-內(nèi)酰胺類,第一節(jié) -內(nèi)酰胺類特點及耐藥機(jī)制,Penicillins are structurally similar to Cephalosporins,一. 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,二. 有交叉過敏反應(yīng),天然青霉素,半合成青霉素,完全交叉,頭孢菌素類,部分交叉,部分交叉,三. 抗菌機(jī)制相同,1. 抑制細(xì)胞壁粘肽合成 轉(zhuǎn)肽酶 青霉素結(jié)合蛋白 (penicillin binding proteins,PBPs),2. 激活細(xì)菌自溶酶(autolytic enzyme),加入PG,10min,20min,30min,How Penicillin Kills Bacteria,1. 維持細(xì)菌外形堅韌結(jié)構(gòu),粘肽(肽聚糖); 2. G+ 菌:厚,粘肽含量高,50%80%, 菌體內(nèi)滲透壓高; 3. G- 菌:薄,少,10%,類脂質(zhì)多,60%以上, 菌體內(nèi)滲透壓低。,細(xì)胞壁特點:,抑制細(xì)胞壁粘肽的合成,胞漿內(nèi) 胞漿膜 胞膜外,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽 N-乙酰葡萄糖胺,二糖復(fù)合物 直鏈?zhǔn)?轉(zhuǎn)肽酶,粘肽,-內(nèi)酰胺類,G+:粘肽占60,G-:粘肽占10,四. 抗菌作用強(qiáng),1. 繁殖期殺菌藥,靜止期無效。 2. 對 G+ 性菌作用強(qiáng)。 3. 對人體毒性小。,五. 耐藥性,耐藥機(jī)制: -lactamase,已發(fā)現(xiàn)200多種; ESBLs:超廣譜酶,AmpC:耐氨芐酶 與藥物結(jié)合,不能進(jìn)入菌體(牽制機(jī)制); PBPs的結(jié)構(gòu)改變,親和力降低; 膜通透性下降,突變,孔道蛋白表達(dá)減少; 細(xì)菌自溶酶缺乏,不能自溶,MRSA; 藥物外排作用增強(qiáng),轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)。,G+:胞壁粘肽占60,G-:胞壁粘肽占10,牽制機(jī)制(trapping mechanism),雙膜 結(jié)構(gòu),不同細(xì)菌,PBPs的親和力不同 與PBP1結(jié)合,殺菌作用強(qiáng); 流感桿菌: 8種PBP,肺炎球菌: 6種。 PBPs 表達(dá)變化。 耐藥菌產(chǎn)生新的PBPs,改變親和力。 產(chǎn)生新型PBP2a,PBPs的特點:,調(diào)查結(jié)果:,廣州市兒童醫(yī)院,肺炎鏈球菌對青霉素耐藥調(diào)查,呼吸內(nèi)科兒童耐藥率50%,高于全國平均數(shù)。,耐甲氧西林金葡菌MRSA, 耐PG肺炎鏈球菌PRSP, 耐青霉素和頭孢菌素草綠色鏈球菌(PRS),第二節(jié) 青霉素類抗生素,-內(nèi)酰胺酶(青霉素酶) 作用點,6-氨基青霉烷酸 (主核),天然青霉素 半合成青霉素,一. 天然青霉素,【來源】,青霉菌培養(yǎng)液,有X、F、G、K及雙氫F等成分,其中青霉素G的回收率最高,而且性質(zhì)較穩(wěn)定。 制劑:青霉素G鈉、青霉素G鉀,青霉素 G (penicillin G,PG),特點: 干粉性質(zhì)穩(wěn)定;水溶液不穩(wěn)定。 20放置24h,抗原性降解產(chǎn)物。 抗菌作用強(qiáng),毒性低 產(chǎn)量高,價格低廉。 缺點: 不耐酸,不耐酶,抗菌譜窄。,G+球菌 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌。 G+桿菌 白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌 厭氧桿菌等。 G-球菌 腦膜炎雙球菌、淋病奈瑟菌。 螺旋體 梅毒螺旋體、鉤端螺旋體。,天然青霉素,【抗菌作用】,作用特點: 對G+菌作用強(qiáng),對G-菌作用弱; 繁殖期殺菌,靜止期無效。 對大多數(shù) G-桿菌耐藥。 對腸球菌無效(無PBPs)。,【體內(nèi)過程】 1. 不耐酸,注射給藥,全身分布, 不能通過血腦屏障,腦膜炎時可通過。 2. t1/2為0.5-1h,大部份原形腎臟排泄, 90%由腎小管主動分泌。 3. 丙磺舒可競爭性減慢PG消除。,4. 長效青霉素: 普魯卡因青霉素: 溶解性低, t1/2 15h, 芐星青霉素: t1/2 15d。,【臨床應(yīng)用】,1.首選:G+球菌:鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等(急性扁桃體炎、肺炎、癤、癰等)。 2.首選:G球菌:流腦、淋病。 3.首選:G+桿菌:破傷風(fēng)、白喉和炭疽等。 4. 首選:鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等。,5.草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎。(要聯(lián)合) 6.放線菌病 。,合用氨基甙類可獲協(xié)同治療效果,給藥方法:Bid,間隔8-12hr ?,【耐藥性】 金葡菌、肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腦膜炎球菌、淋球菌易產(chǎn)生耐藥。,耐藥標(biāo)準(zhǔn): 藥物治療濃度大于MIC為耐藥。,上海市,院內(nèi)感染 MRSA的發(fā)生率: 70年代: 5%,80年代:24%, 90年代:50%。,【不良反應(yīng)】 過敏反應(yīng):發(fā)生率0.7%10%, 預(yù)防: 用藥前詢問過敏史,皮試, 用前新鮮配制,做好急救準(zhǔn)備。,青霉素皮試,過敏急救: Adr、氫化可的松。,2. 青霉素腦?。捍髣┝縋G刺激大腦皮層, 出現(xiàn)肌肉痙攣、抽搐、昏迷。 3. 赫氏反應(yīng) 青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體,癥狀加劇。 表現(xiàn):寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等 機(jī)理:螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) 螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素。,二、半合成青霉素,(一)耐酸青霉素類 (二)耐酶青霉素類 (三)廣譜青霉素類 (四)抗銅綠假單胞菌青霉素 (五)作用于G-桿菌青霉素,青霉素結(jié)構(gòu)的改造:,酰胺酶作用點,6-氨基青霉素烷酸 (主核),(來源于大腸桿菌),酶切:,連接不同側(cè)鏈:產(chǎn)生耐酶、耐酸等。,(一)耐酸青霉素類 青霉素V(penicillinV) 非奈西林(phenethicillin) 特點: 耐酸不耐酶 可口服 對G+球菌敏感。 用于輕度感染。,(二)耐酶青霉素類 雙氯西林(dicloxacillin)苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin ) 氟氯西林(flucloxacillin) 特點: 耐酸,耐酶 可口服,蛋白結(jié)合率高, 雙氯西林、氟氯西林作用最強(qiáng), 用于耐PG的金葡菌感染。,耐甲氧西林金葡菌-MRSA (methicillin resistant staphylococcus auresus) 耐藥性逐漸發(fā)展, 耐-內(nèi)酰胺類,產(chǎn)生新型PBP2a 多重耐藥 (multi-drug resistance, MDR),(三)廣譜青霉素類 氨芐西林(Ampicillin ) 、 阿莫西林(amoxicillin)、匹氨西林。 特點: 1. 耐酸可口服, 2. 廣譜,對G- 桿菌作用強(qiáng),如傷寒、副傷寒、大腸桿菌、痢疾桿菌、嗜血桿菌。 3. 不耐酶對MRSA、綠膿桿菌無效。,(四)抗銅綠假單胞菌青霉素 羧芐西林(carbenicillin) 哌拉西林(piperacillin) 特點: 對G-桿菌作用強(qiáng),(與氨基糖苷類聯(lián)合) 對綠膿桿菌菌有特效: 與PBPs多位點結(jié)合 不耐酶,對耐藥金葡菌(MRSA)無效。 不耐酸,靜脈給藥。,(五)作用于G-桿菌的青霉素: 美西林、匹美西林、替莫西林。 特點: 對G-桿菌作用強(qiáng),對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 結(jié)合PBP2,抑菌藥。 抗菌譜較窄。 對銅綠假單胞菌無效。 用于敏感菌的尿路感染。,小 結(jié),天然青霉素: 不耐酸,不耐酶 耐酸青霉素類: 耐酸,不耐酶 (青霉素V) 耐酶青霉素類: 耐酸,耐酶 (雙氯西林) 廣譜青霉素類: 耐酸,不耐酶 (阿莫西林) 抗綠膿桿菌類: 不耐酸,不耐酶 (羧芐西林)作用G-桿菌類: 抑菌藥,窄譜 (美西林),三. 青霉素藥物的相互作用:,1. 丙磺舒、乙酰水楊酸競爭性抑制腎小管分泌,2. 與氨基糖苷類有協(xié)同作用, 擴(kuò)大抗菌譜。 但不能同時混合使用。 3. 與磺胺類、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素產(chǎn)生拮抗作用。(快速抑菌),第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,7-氨基頭孢烷酸(7-ACA),Cephalosporins:頭飽真菌培養(yǎng)液提取 基本結(jié)構(gòu):,粘肽合成,三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),青霉素結(jié)合蛋白(PBPs),細(xì)胞壁,-內(nèi)酰胺類抗生素,(-),作用機(jī)制,對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高, 抗菌譜比青霉素類廣, 抗菌作用強(qiáng), 過敏反應(yīng)少,毒性小。,特點:,發(fā)展及分類:四代,依據(jù):抗菌譜 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 抗 G- 桿菌作用的不同 腎臟毒性及臨床應(yīng)用。,第一代頭孢菌素,頭孢羥氨芐(cefadroxil) 口服 頭孢唑啉(先鋒)(cefazolin) 頭孢氨芐(先鋒)(cephalexin) 口服 頭孢噻吩(先鋒)(cephalothin) 頭孢匹林(先鋒)(cephapirin) 頭孢拉啶(先鋒)(cephradine) 口服,第一代頭孢菌素: 特點: 對G+球菌強(qiáng),比二、三代強(qiáng), 肺炎球菌、鏈球菌,金葡菌等; 對G-桿菌弱,不耐酶, 對MRSA無效, 有腎毒性。 可口服。頭孢拉啶(先鋒),頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛。 特點: 對G-桿菌作用強(qiáng),對G+菌小于一代, 對-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定; 殺MRSA,鏈球菌,大腸桿菌。 對銅綠假單胞菌無效(porin蛋白) 腎毒性低。,第二代頭孢菌素:,頭孢哌酮(cefoperazone) 頭孢噻肟(cefotaxime) (凱帝龍) 頭孢他定(ceftazidime) (復(fù)達(dá)欣) 頭孢唑肟(ceftizoxine) 頭孢曲松 (ceftriaxone) (羅氏芬),第三代頭孢菌素,三代頭孢菌素特點:,1. 廣譜,殺菌力強(qiáng)。 對G- 桿菌作用強(qiáng)于一、二代, 對G+ 球菌作用弱于一、二代。 2. 對G-菌-內(nèi)酰胺酶較高穩(wěn)定, 3. t 長,分布廣,組織穿透力強(qiáng) 4. 基本無腎毒性,過敏反應(yīng)少, 5. 應(yīng)用廣泛,可用于腎功能不全感染患者。,第四代頭孢菌素: 頭孢匹羅、頭孢吡肟(馬斯平)、頭孢利定。 特點: 對G+菌,G-菌均有高效, 對G+ 球菌 一、二代。 殺銅綠假單胞菌,作用強(qiáng)。,頭孢菌素類抗菌活性比較,案例: 患者女性,60歲,因呼吸道感染,咳嗽,胸悶,全身疼痛去社區(qū)門診就醫(yī)。 治療:頭孢曲松鈉4g、地塞米松5mg、利巴韋林 600mg,加生理鹽水500ml 混合靜脈滴注。 20分鐘后患者突感呼吸困難,心慌,胸悶,繼而心跳停止,搶救無效死亡。 配伍禁忌用藥,目前主要耐藥菌: 1. 耐甲氧西林的金葡菌(MRSA),感染率高 2. 凝固酶陰性葡萄球菌(CNS), 感染率高 3. 耐青霉素肺炎球菌(PRP), 感染率高 4. 耐萬古霉素屎腸球菌(VRE), 感染少見 5. 耐PG和頭孢類草綠色鏈球菌(

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無特殊說明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁內(nèi)容里面會有圖紙預(yù)覽,若沒有圖紙預(yù)覽就沒有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫網(wǎng)僅提供信息存儲空間,僅對用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評論

0/150

提交評論