鎮(zhèn)痛藥教學(xué)課件

鎮(zhèn)痛藥教學(xué)課件疼痛與痛覺(jué)傳導(dǎo)通路疼痛:快痛(劇痛)慢痛(鈍痛)

K+、H+BK、PG傷害性刺激痛覺(jué)感受器脊髓邊緣系統(tǒng)大腦皮質(zhì)(情緒反應(yīng))(疼痛)4/30/20252疼痛分級(jí)4/30/20253病理生理意義:疼痛對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用,但劇烈疼痛也可帶給病人極大痛苦,且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常,甚至休克。臨床意義:疼痛得部位與性質(zhì)具有診斷意義。對(duì)診斷未明得疼痛不宜過(guò)早用藥物止痛,以免掩蓋病情,貽誤診斷4/30/20254鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥得區(qū)別鎮(zhèn)痛藥主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。在不影響意識(shí)得情況下,選擇性地消除或緩解痛覺(jué),減輕由疼痛引起得緊張、焦慮等情緒。解熱鎮(zhèn)痛藥抑制體內(nèi)前列腺素得生物合成,鎮(zhèn)痛作用較弱,同時(shí)兼有解熱、抗炎作用。4/30/20255第一節(jié)概述鎮(zhèn)痛藥(analgesics)就是一類作用于CNS緩解或消除疼痛得藥物,用于治療各種原因引起得急、慢性疼痛。來(lái)源及構(gòu)效關(guān)系:阿片——罌粟漿汁得干燥物人工合成——哌替啶、美沙酮4/30/20256阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥來(lái)源于罌粟

(Papaversomniferum)用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉、抗焦慮與催眠德國(guó)Sertürner于1803年第一個(gè)從阿片中分離得到生物堿嗎啡(Morpheus,希臘語(yǔ)“睡神”)阿片(opium）4/30/20257阿片生物堿分類:菲類嗎啡與可待因,就是主要鎮(zhèn)痛成分。異喹啉類罌粟堿,無(wú)鎮(zhèn)痛作用,有松弛平滑肌、舒張血管得作用。MorphineCodeinePapaverine4/30/20258第二節(jié)阿片受體激動(dòng)藥4/30/2025910大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了,稍作休息大家有疑問(wèn)得,可以詢問(wèn)與交流嗎啡MorphineMorphine就是阿片類鎮(zhèn)痛藥得經(jīng)典代表藥,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大,抑制呼吸、鎮(zhèn)靜與欣快等中樞作用明顯,長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐受性與依賴性。4/30/202511H3CO-一、構(gòu)效關(guān)系DBCA-CH2CH=CH2氫化菲核4/30/2025124/30/202513二、體內(nèi)過(guò)程口服給藥,首關(guān)消除明顯,生物利用度低。皮下與肌肉注射吸收較好。血腦屏障通過(guò)率較低。肝臟代謝:主要代謝物為嗎啡-6-葡萄糖醛酸,其生物活性比嗎啡強(qiáng)。代謝物與原形經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。也可通過(guò)胎盤屏障。4/30/202514三、藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛作用:皮下注射治療各種疼痛。對(duì)慢性鈍痛優(yōu)于急性銳痛。鎮(zhèn)痛時(shí)意識(shí)清楚。欣快感(euphoria)

作用部位在Ⅲ、Ⅳ腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)與脊髓膠質(zhì)區(qū)得阿片受體(見(jiàn)圖)。4/30/2025154/30/202516鎮(zhèn)靜、致欣快作用:致精神依賴性。抑制呼吸激動(dòng)呼吸中樞得阿片受體,抑制腦橋呼吸中樞減慢呼吸頻率,減小潮氣量。降低呼吸中樞對(duì)CO2得敏感性。呼吸抑制就是morphine急性中毒致死得主要原因。鎮(zhèn)咳激動(dòng)孤束核得阿片受體,抑制延髓咳嗽中樞,減輕咳嗽反射。4/30/202517其她作用:縮瞳:興奮中腦蓋前核得阿片受體,針尖樣瞳孔(中毒表現(xiàn))。惡心與嘔吐:興奮延髓腦干極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)得阿片受體。抑制促性腺釋放激素與促腎上腺皮質(zhì)釋放激素得釋放而致血中LH、FSH與ACTH水平降低。4/30/202518外周作用消化系統(tǒng):

便秘抑制膽汁、胰液與腸液得分泌興奮膽道奧狄括約肌中樞抑制——便意遲鈍。胃竇張力增加——胃排空速度減慢;小腸靜息張力增加——推進(jìn)性蠕動(dòng)減慢;結(jié)腸張力增加——蠕動(dòng)減慢或消失;延緩腸內(nèi)容物通過(guò)膽道與膽囊內(nèi)壓增加,引起膽絞痛4/30/202519心血管系統(tǒng)體位性低血壓:促進(jìn)組胺釋放,擴(kuò)張血管,外周阻力

,抑制壓力感受器反射。顱內(nèi)壓增高:抑制呼吸

CO2積蓄

腦血管擴(kuò)張。4/30/202520抑制免疫抑制淋巴細(xì)胞增殖細(xì)胞因子分泌減少(IL-2、TNF-α

)減弱自然殺傷細(xì)胞(NK)得細(xì)胞毒作用抑制人類免疫缺陷病毒(HIV)蛋白誘導(dǎo)得免疫反應(yīng),這可能就是morphine吸食者易感HIV病毒得重要原因。4/30/202521其她排尿困難、尿潴留輸尿管張力與收縮

抑制膀胱排空反射;膀胱外括約肌張力與膀胱容積

。哮喘支氣管平滑肌興奮性

。降低分娩子宮張力

產(chǎn)程延長(zhǎng)。4/30/202522作用機(jī)制阿片受體分布邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核阿片受體密度最高。丘腦內(nèi)側(cè)、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、與脊髓背角腦室阿片受體密度高。鎮(zhèn)痛作用與μ、δ、κ3種阿片受體激活有關(guān),μ受體為主。4/30/202523鎮(zhèn)痛機(jī)制得研究嗎啡1803年被分離1962年鄒崗證明鎮(zhèn)痛部位在第三腦室周圍灰質(zhì)1973年Snyder等提出腦內(nèi)存在阿片受體1975年Hughes等成功分離出腦啡肽1992~1993年克隆出μ、δ、κ

阿片受體4/30/202524所有得三種阿片受體均為GPCR(Gi/Go)內(nèi)源性腦啡肽或外源性阿片作用于突觸前或后膜得阿片受體

Ca2+內(nèi)流或K+外流

突觸后膜超極化;阿片樣物質(zhì)與受體結(jié)合抑制腺苷酸環(huán)化酶

神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放減少(如P物質(zhì))

阻斷神經(jīng)沖動(dòng)傳遞

鎮(zhèn)痛等效應(yīng)。4/30/202525中間神經(jīng)元前膜突觸后膜阿片受體通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流阿片受體通過(guò)開(kāi)放K＋通道谷氨酸SP、神經(jīng)肽內(nèi)源阿片肽阿片類藥物

Block

阿片鎮(zhèn)痛作用示意圖4/30/202526阿片受體亞型得效應(yīng)效應(yīng)阿片受體亞型mdk鎮(zhèn)痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平鎮(zhèn)靜強(qiáng)強(qiáng)弱呼吸抑制強(qiáng)強(qiáng)弱縮瞳強(qiáng)弱無(wú)影響胃腸活動(dòng)減少減少無(wú)影響欣快強(qiáng)強(qiáng)煩燥不安依賴性強(qiáng)強(qiáng)弱4/30/2025274/30/202528臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛用于各種原因得疼痛,特別就是對(duì)其她鎮(zhèn)痛藥無(wú)效得疼痛膽絞痛與腎絞痛:應(yīng)加用M受體阻斷藥如阿托品心肌梗死性心前區(qū)劇痛——鎮(zhèn)靜與擴(kuò)血管4/30/202529心源性哮喘輔助治療心源性哮喘——急性左心衰竭引起肺水腫,導(dǎo)致呼吸困難。需強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等綜合治療。嗎啡得作用在于:鎮(zhèn)靜與欣快,減輕病人得煩躁與恐懼。抑制中樞對(duì)CO2敏感性

呼吸由淺快變深慢釋放組織胺,擴(kuò)張血管,減少回心血量,減輕心臟負(fù)荷。4/30/2025304/30/202531止咳雖Morphine對(duì)各種原因引起得咳嗽均有效。但因成癮性強(qiáng),一般不用。必要時(shí),可以用Codeine治療干咳無(wú)痰得病人。止瀉Morphine可減輕急慢性腹瀉得癥狀。4/30/202532不良反應(yīng)治療量惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛、體位性低血壓與免疫抑制等。連續(xù)多次給藥機(jī)體易產(chǎn)生耐受性與成癮性。4/30/202533用藥要點(diǎn)注意藥物相互作用安全性簡(jiǎn)評(píng)。下列情況禁用疼痛原因未明支氣管哮喘、肺心病產(chǎn)婦、哺乳婦止痛顱內(nèi)壓增高肝功能嚴(yán)重減退失血致血循環(huán)不良4/30/202534耐受性藥物反復(fù)使用后,機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)強(qiáng)度遞減。表現(xiàn)為使用劑量逐漸增大與用藥間隔時(shí)間縮短。可能原因:受體下調(diào)受體磷酸化G蛋白脫偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶上調(diào)孤啡肽生成增加

對(duì)抗阿片類藥物作用。4/30/202535成癮性表現(xiàn)為身體依賴性(physicaldependence)精神依賴性(psychologicaldependence)停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀(withdrawalsyndrome),至意識(shí)喪失,病人精神出現(xiàn)變態(tài),有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為等。4/30/202536戒斷癥狀停藥后出現(xiàn)興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、甚至虛脫、意識(shí)喪失等,造成很大痛苦,甚至意識(shí)喪失。出現(xiàn)病態(tài)人格,有明顯強(qiáng)迫性覓藥行為,即成癮性。4/30/202537急性中毒急性中毒原因:用量過(guò)大表現(xiàn):昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸抑制、血壓下降、紫紺、少尿、體溫下降,甚至呼吸麻痹。搶救:人工呼吸,給氧。呼吸抑制:用納洛酮(naloxone)治療,加人工呼吸。4/30/202538禁忌證禁用于分娩止痛與哺乳婦女止痛,支氣管哮喘及肺心病患者,顱高壓患者。4/30/202539藥物相互作用鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、新斯得明、乙醇等可增強(qiáng)嗎啡得中樞抑制效應(yīng),延長(zhǎng)其作用時(shí)間吩噻嗪類藥物如氯丙嗪可增強(qiáng)嗎啡得鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及心血管作用。4/30/202540可待因Codeine藥理作用與嗎啡相似,但較嗎啡弱,對(duì)呼吸中樞抑制也較輕鎮(zhèn)咳為嗎啡得1/4鎮(zhèn)痛為嗎啡得1/12無(wú)明顯得鎮(zhèn)靜作用。用途:干咳、劇咳;緩解中等程度疼痛不良反應(yīng)較少,欣快感及成癮性得發(fā)生率也低于嗎啡。4/30/202541人工合成得阿片類鎮(zhèn)痛藥Morphine等阿片藥物得成癮性限制了其在臨床上得應(yīng)用。尋找安全有效、成癮性低得鎮(zhèn)痛藥就是鎮(zhèn)痛藥物人工合成得客觀要求,于就是出現(xiàn)了人工合成得morphine代用品。4/30/202542哌替啶Pethidine藥理作用與morphine基本類似激動(dòng)阿片μ受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、擴(kuò)張血管與抑制免疫作用,但其效價(jià)強(qiáng)度僅為morphine得1/10對(duì)胃腸道平滑肌,其作用持續(xù)時(shí)間短,不引起便秘,也無(wú)止瀉作用不延緩產(chǎn)程。4/30/202543體內(nèi)過(guò)程與臨床應(yīng)用體內(nèi)過(guò)程:可口服給藥,生物利用度為40%

60%。皮下或肌內(nèi)注射吸收更快。臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛用于各種劇痛。心源性哮喘麻醉前給藥與人工冬眠4/30/202544不良反應(yīng)治療量可致惡心、嘔吐、體位性低血壓等。久用產(chǎn)生耐受性與成癮性。過(guò)量時(shí)明顯抑制呼吸。支氣管哮喘與顱腦外傷病人禁用。4/30/202545藥物相互作用與MAO抑制藥合用可引起高熱、驚厥、呼吸抑制、昏迷甚至死亡;氯丙嗪、異丙嗪、三環(huán)類抗抑郁藥加重本品得呼吸抑制;phenobarbital誘導(dǎo)肝藥酶可增加本品得血漿清除率,加速藥物排泄。解救中毒需合用抗驚厥藥4/30/202546芬太尼Fentanyl鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡得80倍。作用迅速,維持時(shí)間短。也可引起呼吸抑制、欣快與成癮性。臨床可用于各種原因引起得劇痛。與氟哌利多(droperidol)合用作為神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛(neurolepticanalgesia),完成某些小手術(shù)或醫(yī)療檢查等。4/30/202547芬太尼得新劑型頰內(nèi)粘膜吸收劑型Oralet?(草莓味)Actiq?(無(wú)草莓味)呈“棒棒糖”樣,15-20min起效,可持續(xù)1-2hrs、4/30/202548TransdermalFentanyl透皮芬太尼貼劑,作用可持續(xù)72hrs、枸椽酸芬太尼凝膠劑就是一種新得劑型4/30/202549美沙酮Methadone口服生物利用度高,達(dá)92%t1/2長(zhǎng),達(dá)35h本藥鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與morphine相當(dāng)本藥得成癮性產(chǎn)生較慢,程度較輕,戒斷癥狀也輕臨床可用于各種劇痛,亦用于morphine與heroin得脫毒治療4/30/202550第三節(jié)阿片受體部分激動(dòng)藥噴她佐辛(Pentazocine,鎮(zhèn)痛新)本品為κ受體激動(dòng)藥與μ受體拮抗藥與部分激動(dòng)劑。僅左旋體有效,臨床應(yīng)用消旋體。鎮(zhèn)痛效果比嗎啡低,呼吸抑制弱。大劑量引起血壓升高,心率加快。本藥無(wú)明顯欣快感與成癮性,但對(duì)嗎啡成癮者本藥有催癮作用。臨床用于慢性疼痛病人,為非限制性鎮(zhèn)痛藥。非管制麻醉性鎮(zhèn)痛藥4/30/202551第四節(jié)其她鎮(zhèn)痛藥曲馬朵Tramadol鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與pentazocine相當(dāng)耐受性與成癮性也較低,但久用也可成癮。非限制性鎮(zhèn)痛藥,適用于中、重度急慢性疼痛羅通定Rotundine鎮(zhèn)痛＜哌替啶,＞解熱鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛作用與阻斷腦內(nèi)多巴胺受體有關(guān)鎮(zhèn)靜催眠無(wú)成癮性用于治療慢性持續(xù)性鈍痛4/30/202552第五節(jié)阿片受體拮抗劑納洛酮naloxone納曲酮naltrexone二者得化學(xué)結(jié)構(gòu)均與morphine相似;對(duì)μ、δ與κ受體均有競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。一般注射給藥。4/30/202553藥理作用及臨床應(yīng)用對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用阿片類藥物者有催癮作用;能快速對(duì)抗阿片類藥物過(guò)量中毒所致得呼吸抑制與血壓下降等。誘發(fā)戒斷癥狀,用于阿片類成癮者得鑒別診斷。