藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)教材 藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)

藥學(xué)類專業(yè)實(shí)驗(yàn)教材

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)

（試用版）

主編敖桂珍副教授

蘇州大學(xué)藥學(xué)院藥化教研室

目錄

第一部分實(shí)驗(yàn)室基本知識.................................3

一、目的和要求

二、實(shí)驗(yàn)室的安全

三、常用儀器

四、儀器的洗滌和干燥

五、廢品的銷毀

六、實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的計(jì)算

七、實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)、實(shí)驗(yàn)記錄和報(bào)告

第二部分基本實(shí)驗(yàn)操作技能..............................6

一、熔點(diǎn)測定

二、抽濾

三、重結(jié)晶

四、液體化合物的提純方法

五、固體化合物的提純方法

六、其它分離純化的方法

第三部分藥物合成實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成..................................8

實(shí)驗(yàn)二磺胺醋酰鈉的合成.................................11

實(shí)驗(yàn)三苯巴比妥的合成..................................15

實(shí)驗(yàn)四維生素K3的合成.................................17

實(shí)驗(yàn)五苯佐卡因的合成...................................18

第一部分實(shí)驗(yàn)室基本知識

一、目的要求

藥物化學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，其實(shí)驗(yàn)的目的是通過制備某些藥物的過

程來熟悉一些有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的原理和藥物的理化性質(zhì)，并掌握一些基本操作技術(shù)

和化學(xué)反應(yīng)后處理以及產(chǎn)品純化的方法。通過實(shí)驗(yàn)，培養(yǎng)正確的觀察能力和科學(xué)

的思維方法，以及實(shí)事求是的記錄習(xí)慣。因此學(xué)生在做實(shí)驗(yàn)前必須預(yù)習(xí)好實(shí)驗(yàn)內(nèi)

容，在實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)仔細(xì)觀察現(xiàn)象、如實(shí)記錄結(jié)果，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)及時(shí)寫好實(shí)

驗(yàn)報(bào)告。

二、實(shí)驗(yàn)室的安全

在進(jìn)行化學(xué)實(shí)驗(yàn)由于操作的疏忽，可能會引起著火、爆炸、中毒、腐蝕等不

幸事故，這是是可以預(yù)防的C因此要求實(shí)驗(yàn)者隨時(shí)提高警惕、仔細(xì)操作、維護(hù)實(shí)

驗(yàn)室的安全，以求實(shí)驗(yàn)正常地進(jìn)行。

實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)如下：

1.實(shí)驗(yàn)前必須作好預(yù)習(xí)，了解實(shí)驗(yàn)的目的和要求，弄懂每一操作步驟，方能開

始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。

2.實(shí)驗(yàn)開始時(shí)應(yīng)該檢查儀器是否完整無損，裝置是否正確。

3.實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)不得擅自離開，并應(yīng)經(jīng)常注意儀器有無漏氣及破碎，反應(yīng)是否正

常進(jìn)行等情況。

4.認(rèn)為可能會發(fā)生危險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)，在操作時(shí)應(yīng)該用眼罩、面罩和防護(hù)板等安全措

施，有刺激及毒性氣體的實(shí)驗(yàn)操作必須在通風(fēng)柜中進(jìn)行。

5.在實(shí)驗(yàn)時(shí)要做到安靜、整齊、清潔；保持水槽、儀器、桌面、地上的整潔。

6.離開實(shí)驗(yàn)室時(shí)應(yīng)將水、電、煤氣和真空閥關(guān)妥。

三、常用儀器

1.玻璃儀器

三頸燒瓶、二頸燒瓶、圓底燒瓶、茄形燒瓶、干燥管、分水器、溫度計(jì)套管、

直型冷凝管、球形冷凝管、恒壓滴液漏斗、分液漏斗、普通漏斗、布氏漏斗、抽

濾瓶、蒸儲頭、真空接受管、彎接管、二通接頭、轉(zhuǎn)換接頭、空心塞、B型管、

試管、滴管、量筒、移液管等。

2.其它常用儀器

氣流烘干器、循環(huán)水真空泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、天平、熔點(diǎn)儀、烘箱。

四、儀器的洗滌和干燥

玻璃儀器的清潔是做好實(shí)驗(yàn)的重要保證之一。用完的儀帑應(yīng)該馬上清洗，否

則拖延時(shí)間越長，洗滌越困難，影響下一次實(shí)驗(yàn)或下一批同學(xué)實(shí)驗(yàn)。

一般性玻璃儀器清洗，先用自來水沖洗，然后用毛刷浸濕，蘸取去污粉或洗

衣粉進(jìn)行洗刷，除去壁上污物。對于一些難以去除污物，可根據(jù)其性質(zhì)采用不同

的方法去除。若是酸性或堿性殘?jiān)?，可用堿液或酸液來處理；若是殘?jiān)扇苡谀?/p>

種有機(jī)溶劑（如丙酮等），則用這種有機(jī)溶劑將殘?jiān)芙?；對于玻壁上不易清?/p>

的污物，則將儀器在洗液缸或堿缸浸泡。最后，將洗凈的儀器用自來水沖洗淋干。

洗凈儀器的器壁應(yīng)清潔透明，不留污物，不現(xiàn)油漬，不掛水珠。玻璃儀器干燥可

自然晾干，或用電吹風(fēng)、氣流烘干器、烘箱等烘干C臨時(shí)急需干燥的儀器，可用

少量丙酮或乙醇蕩洗，然后吹干。蕩洗后的溶劑必須回收。

五、廢品的銷毀

碎玻璃等廢物不要丟入廢紙簍中；不要把任何用剩的試劑倒回試劑瓶中，以

免對試劑造成污染，影響其他人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，或者由于操作疏忽導(dǎo)致引入異物，

有時(shí)會發(fā)生劇烈化學(xué)反應(yīng)甚至引起爆炸；不要把易燃及揮發(fā)性溶劑、不溶于水試

劑和有毒的化學(xué)品傾入廢物箱或水槽內(nèi)，應(yīng)將它們分類集中后處理；對倒掉后能

與水混溶，或能被水解或腐蝕性液體，必須用大量的水沖洗；不可把金屬鈉渣投

入水槽內(nèi)，須用乙醇銷毀。

六、實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的計(jì)算

在藥物的合成實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)物的實(shí)際產(chǎn)率是以百分率來計(jì)算的。

實(shí)際產(chǎn)量（克）

產(chǎn)率（％）=----------------X100%

理論產(chǎn)量（克）

理論產(chǎn)量是指根據(jù)反應(yīng)方程式將原料全部轉(zhuǎn)叱為產(chǎn)物時(shí)計(jì)算的量，通常以最

少的原料的投料摩爾數(shù)作為產(chǎn)物的摩爾數(shù)，將其乘以產(chǎn)物的分子量即得產(chǎn)物的理

論產(chǎn)量。

實(shí)際產(chǎn)量是指實(shí)驗(yàn)中實(shí)際得到的產(chǎn)物的量。曰于在實(shí)驗(yàn)過程中反應(yīng)不完全、

副產(chǎn)物的生成和分離純化時(shí)的損失，實(shí)際產(chǎn)量通常低于理論產(chǎn)量。因此，常用產(chǎn)

率來衡量反應(yīng)進(jìn)行的情況和實(shí)驗(yàn)的操作水平。

例如在實(shí)驗(yàn)一，原料投料量如下，最后得到4.0g阿司匹林的精品。

COOH

^A^,OCOCH3

H2SO4

+CH3coOH

7O-75X?

原料名稱分子量投料量摩爾數(shù)摩爾比

水楊酸138.125.0g0.031

醋酎102.097.5g0.0732

從投料量中可看出，醋酎過量。因此，理論產(chǎn)量應(yīng)按水楊酸的投料量來計(jì)算。

理論產(chǎn)量=0.03X180.6=5.418g

實(shí)際產(chǎn)量=4.0g

產(chǎn)率=4.0?5.418X100%=73.8%

七、實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)、實(shí)驗(yàn)記錄和實(shí)驗(yàn)報(bào)告

（一）實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)

在實(shí)驗(yàn)前，對所做的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該作好預(yù)習(xí)工作。預(yù)習(xí)工作包括反應(yīng)的原理，可

能發(fā)生的副反應(yīng)、反應(yīng)機(jī)制、實(shí)驗(yàn)操作的原理和方法，產(chǎn)物提純的原理和方法，

注意事項(xiàng)及實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)及處置方法，應(yīng)給出詳細(xì)的報(bào)告。同時(shí)還要了

解反應(yīng)中化學(xué)試劑的化學(xué)計(jì)量學(xué)用量，對化學(xué)試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在

案，以便查詢。

（二）實(shí)驗(yàn)記錄

進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)要做到操作認(rèn)真、觀察仔細(xì)、積極思考，并把所有觀察到的現(xiàn)象、

實(shí)驗(yàn)時(shí)間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄在

實(shí)驗(yàn)記錄本上，實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)記錄在專門的實(shí)驗(yàn)記錄本上，實(shí)驗(yàn)記錄本應(yīng)有連續(xù)頁

碼，以保證實(shí)驗(yàn)記錄的完整性、連續(xù)性和原始性。將實(shí)驗(yàn)情況記錄在便條紙、餐

巾紙、紙巾等容易失落或損失的地方的任何做法都是錯誤的。另外，記錄要做到

簡要明確，字跡整潔。

（三）實(shí)驗(yàn)報(bào)告

常見實(shí)驗(yàn)記錄格式:

實(shí)驗(yàn)人：實(shí)驗(yàn)日期：天氣：溫度：

1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?/p>

2.反應(yīng)原理

寫出藥物合成的化學(xué)反應(yīng)式和可能發(fā)生的副反應(yīng)。

3.化學(xué)試劑規(guī)格及月量

寫出主要試劑和溶劑的用量（g或mL,摩爾）和物理常數(shù)。

4.實(shí)驗(yàn)操作

寫出簡單明了的實(shí)驗(yàn)步驟（不要照抄實(shí)驗(yàn)內(nèi)容?。?，步驟中的文字可用符號簡

化，例如：試劑寫分子式、加熱=△、加入=+、沉淀=I、氣體=t...o每

步操作之間用一表示。注意在實(shí)驗(yàn)報(bào)告附上實(shí)驗(yàn)裝置圖。

5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中標(biāo)明最終產(chǎn)品的質(zhì)量、晶型、顏色，熔點(diǎn)和熔距，并計(jì)算每一

步反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)品的總產(chǎn)率。有鑒別實(shí)驗(yàn)的還須標(biāo)明結(jié)果呈陽性還是陰性。

6.討論

根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況,對觀察到的現(xiàn)象及結(jié)果進(jìn)行討論，或?qū)Ρ緦?shí)驗(yàn)提出改進(jìn)意見,

以期獲得產(chǎn)率、純度更高、晶型更好的產(chǎn)品。也可由教師指定回答部分思考題。

第二部分基本實(shí)驗(yàn)操作技能

一、熔點(diǎn)測定

通常熔點(diǎn)的測定，系取晶體開始液化（初熔）至完全液化時(shí)（全熔）溫度。

熔點(diǎn)范圍（熔距）即固體初熔至全熔的間隔溫度。純粹的晶體都有一極短的熔距,

通常0.5?1.0C。如有少量雜質(zhì)存在，能使晶體的熔距顯著增長，并使熔點(diǎn)降低。

熔點(diǎn)測定，常受主觀因素的影響，造成誤差。由于實(shí)驗(yàn)者操作不夠熟練及實(shí)臉過

程中疏忽而引起的。例如溫度計(jì)讀數(shù)不正確，樣品結(jié)晶沒有研細(xì)，樣品裝入毛細(xì)

管不夠緊密與均勻，加熱使局部受熱不均勻。熔點(diǎn)測定一般在b型管中。溫度計(jì)

水銀球應(yīng)置于支管中央部分，毛細(xì)管中的樣品部分應(yīng)置于溫度計(jì)水銀球側(cè)面中

部。加熱時(shí)先以比較快的速度將溫度上升到距離落點(diǎn)10?15c時(shí)，在調(diào)整火焰

使每分鐘上升約1?2C,直至所要測定的熔點(diǎn)。測定熔點(diǎn)時(shí)，如加熱太快（尤

其在將近熔點(diǎn)時(shí)），熔點(diǎn)常比緩慢加熱高，熔點(diǎn)范圍也較大。

二、抽濾

將布氏漏斗安裝在抽濾瓶上，在漏斗下端口向著抽濾瓶的抽氣口。在布氏漏

斗上墊上稍小于漏斗內(nèi)徑的濾紙。先將濾紙濕潤，打開減壓泵，抽緊濾紙，然后

將待濾的溶液慢慢傾于漏斗中，抽濾，濾餅分3次用溶劑洗滌。注意！洗滌時(shí)先

停止減壓，用刮刀輕輕將濾餅撥松，而后用少量溶劑浸濕結(jié)晶，抽濾，再用玻塞

擠壓濾餅，抽干，得粗品。

三、重結(jié)晶

在藥物合成中分離出的最終產(chǎn)物或中間體往往都是不純的，常?；祀s了少量

的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)通常是未作用完的原料、反應(yīng)副產(chǎn)物或催化劑等。為了獲得純

粹的產(chǎn)品，通常采用重結(jié)晶方法提純。

重結(jié)晶一般過程如下：

1.將粗品溶解在估計(jì)量的3/4的溶劑，加入幾粒沸石，加熱至沸騰回流，制成

飽和溶液。若有有色雜質(zhì)，可加入被精制物1%?2%的活性碳脫色?；钚?/p>

碳不要在溶液很熱時(shí)加入，以免溶液發(fā)生暴沸。

2.混合物加熱回流5?10分鐘后，將熱溶液趁熱過濾，除去機(jī)械雜質(zhì)和不溶

性組份以及活性碳。

3.將濾液靜置，自然冷卻，被純化物質(zhì)慢慢地從母液中析出。如溶液不易形成

結(jié)晶，可用玻棒磨擦瓶壁，或放入幾粒純結(jié)晶作為晶種，以加速結(jié)晶。

4.用布氏漏斗抽濾，將結(jié)晶從母液中分離出來。

5.用少量純凈冷溶液洗滌并干燥。

如發(fā)現(xiàn)晶體純度不符合要求（如熔點(diǎn)）時(shí)，可重復(fù)重結(jié)晶操作，直到達(dá)到純

度要求為止。

如果單用一種溶劑重結(jié)晶效果不好，可采用混合溶劑，這種重結(jié)晶方法稱為

混合重結(jié)晶法。混合溶劑應(yīng)該是互溶的，待純化的結(jié)晶應(yīng)易溶于其中一種溶劑而

不溶或難溶于另一種溶劑。一般操作方法是將物質(zhì)先溶于易溶的那種溶劑中制成

熱的溶液，然后滴加難溶該物質(zhì)的溶劑，直至微呈混濁或開始析出結(jié)晶，在加入

幾滴第一種溶劑使溶液變澄清，然后放置冷卻，按常法處理。

四、液體化合物的提純方法

有機(jī)合成產(chǎn)生的液體化合物的分離純化一般采用蒸飾方法。簡單蒸錨主要是

用來分開液體和非揮發(fā)性物，以及用來粗分液體的混合物。在常壓下，簡單蒸儲

主要用于沸點(diǎn)在40~150℃之間的液體，這是因?yàn)樵S多物質(zhì)在150C以上已經(jīng)顯著

分解。由于某些化合物在正常沸點(diǎn)以下的溫度蒸播時(shí)有可能分解，氧化或分子重

排；有時(shí)在較高的溫度下所含的雜質(zhì)也可能促進(jìn)這些反應(yīng)。在這種情況下可考慮

減壓蒸馀。當(dāng)待分離的組份間的沸點(diǎn)差小于80℃時(shí)，就要用精饋的方法進(jìn)行分

離。如物質(zhì)的沸點(diǎn)相差不多，分離這種混合物時(shí)，最好使用高效分飾柱來分離這

種混合液。對沸點(diǎn)相近，加熱易分解的高沸點(diǎn)混合物，或常壓下被分離混合物的

蒸汽壓相差不大，而減壓時(shí)相差較大的物質(zhì)，則常采用減壓分儲。水蒸氣蒸溜法

常常應(yīng)用于與水不相溶的揮發(fā)性有機(jī)化合物的分離純化。這一方法是將水與有機(jī)

混合物一起蒸儲，由于互不溶物質(zhì)的混合物的沸點(diǎn)要比沸點(diǎn)最低組份的沸騰溫度

還要低，所以在相對溫和條件下（＜100℃）,與水不混溶的揮發(fā)性液體或固體被

蒸出分離，蒸窗瓶中只剩下的不揮發(fā)性物。利用共沸蒸憎的方法，在加熱反應(yīng)中

加入能與水形成共沸物的溶劑，如苯等，裝上分水器，苯能將反應(yīng)中的水帶出。

五、固體化合物的提純方法

固體化合物的的分離純化主要有重結(jié)晶、過濾和酸堿處理法等。酸堿處理法

是利用產(chǎn)物、副產(chǎn)物、原料等酸堿性的不同，通過調(diào)節(jié)不同的pH值使它們分別

溶于水與其它有機(jī)溶劑中，從而使產(chǎn)物與雜質(zhì)分離。這是在藥物合成中常用的分

離手段，方便、易行。但產(chǎn)物的純度不是太高，但與重結(jié)晶結(jié)合使用，能獲得滿

意的結(jié)果。

六、其它的分離純化方法

薄層層析和柱層析也是常用的分離純化方法。其它的常用分離純化方法有萃

取操作，主要進(jìn)行下列分離：

1.用有機(jī)溶劑從水溶液中萃取有機(jī)反應(yīng)產(chǎn)物。

2.通過水萃取從反應(yīng)混合物中除去酸堿催化劑或無機(jī)鹽。

3.用稀堿或稀無機(jī)酸溶液萃取有機(jī)溶劑中的酸或堿，使之與別的有機(jī)化合物分

離。

第三部分藥物合成實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)一阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成（方法一）

一、目的要求

1.熟悉阿司匹林的性狀、特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)。

2.掌握酯化反應(yīng)的原理和實(shí)驗(yàn)操作

3.鞏固重結(jié)晶、精制、抽濾等基本操作技術(shù)。

4.了解阿司匹林中雜質(zhì)的來源和鑒定。

二、反應(yīng)原理

COOH

OCOGH3

+CH3COOH

三、實(shí)驗(yàn)方法

1.原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比

水楊酸AR5.0g0.0361

醋酎AR7.5g0.0732

蒸儲水///

濃硫酸AR3滴//

無水乙醇AR10mL//

2.操作步驟

（1）乙酰水楊酸的制備

稱取水楊酸5.0g,置于100mL圓底瓶中，加入醋酢7.5g,滴加濃硫酸3滴,

裝上回流冷凝管，在50?60℃水浴鍋上攪拌lOmino若已析出結(jié)晶，仍于50?60c

水浴內(nèi)反應(yīng)，保證反應(yīng)lOmin。然后室溫冷卻，待結(jié)晶析出后，再加蒸福水25mL,

用玻璃棒輕輕攪拌，繼續(xù)冷卻直至乙酰水楊酸完全析出。抽濾，濾餅用蒸溜水

15mL分3次快速洗滌。洗滌時(shí)先停止減壓，用刮刀輕輕將濾餅撥松，而后用5nlL

水浸濕結(jié)晶，抽濾，玻塞擠壓淀餅，抽干，得粗品。

（2）精制

將乙酰水楊酸粗品移至50mL錐形瓶中，加入大約無水乙醇5mL,于水浴中

加熱溶解，另取2（）mL蒸播水于100mL錐形瓶中預(yù)熱至60C。將熱蒸飾水滴加

至乙醇溶液中，直至溶液出現(xiàn)混濁，再加一滴乙醇加熱至澄清。靜置，室溫冷卻，

慢慢析出針狀結(jié)晶，抽濾，用少量的1：1醇水溶液洗滌，抽干，50℃干燥lh,得

精品5.5g,mp.135?138℃。

3.附注

（1）乙?；磻?yīng)所用的儀器、量具必須干燥，同時(shí)注意不要讓水蒸氣進(jìn)入錐形

瓶。

（2）乙?；磻?yīng)溫度不宜過高，否則將增加副產(chǎn)物（乙酰水楊酸酯、乙酰水楊

酸水楊酸酯）的生成.

（3）倘若在冷卻過程中阿司匹林沒有從反應(yīng)液中析出，可用玻璃棒輕輕摩擦錐

形瓶的內(nèi)壁，也可同時(shí)將錐形瓶放入冰浴中冷卻，促使結(jié)晶生成。

（4）加水時(shí)要注意，一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時(shí)要慢慢加入，

并有放熱現(xiàn)象，甚至?xí)谷芤悍序v，產(chǎn)生醋酸蒸氣，必須小心。

（5）阿司匹林受熱易分解，可生成復(fù)雜物質(zhì)使熔點(diǎn)下降。因此，需將傳溫液預(yù)

熱至130°。后立即放入樣品，迅速測定熔點(diǎn)。

四、思考題

1.在阿司匹林的合成過程中，需要加入少量的濃硫酸，其作用是什么？除硫

酸外，是否可以月其它酸代替？

2.本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的主要雜質(zhì)是聚合物，生成的原理是什么？

3.藥典中規(guī)定，成品阿司匹林中要檢測水楊酸的量，為什么？本實(shí)驗(yàn)中采用

什么方法除去？

4.重結(jié)晶為什么選用乙醇一水為溶劑？在精制過程中為什么濾液要自然冷

去"快速冷卻會出現(xiàn)什么現(xiàn)象？

實(shí)驗(yàn)一阿司匹林（乙酰水楊酸）的合成（方法二）

一、目的要求

1.通過本實(shí)驗(yàn)，掌握阿司匹林的性狀、特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)。

2.熟悉和掌握酯化反應(yīng)的原理和實(shí)驗(yàn)操作。

3.進(jìn)一步鞏固和熟悉重結(jié)晶的原理和實(shí)驗(yàn)方法。

4.了解阿司匹林中雜質(zhì)的來源和鑒別。

二、反應(yīng)原理

H2s。4

在反應(yīng)過程中，阿司匹林會自身縮合，形成一種聚合物。利用阿司匹林和堿

反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì)，從而與聚合物分離。

在阿司匹林產(chǎn)品中的另一個主要的副產(chǎn)物是水楊酸，其來源可能是?；磻?yīng)

不完全的原料，也可能是阿司匹林的水解產(chǎn)物。水楊酸可以在最后的重結(jié)晶中加

以分離。

三、實(shí)驗(yàn)方法

1?原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比

水楊酸藥用10.0g0.0751

醋酎AR25mL0.253.3

蒸儲水適量

乙酸乙酯AR10mL

濃硫酸AR5滴

2.操作

在100mL的圓底瓶中，加入水楊酸10.0g、醋酊25.0mL,然后用滴管加入濃

硫酸，裝上回流冷凝管，攪拌，加熱至85?95℃,維持溫度lOmin。然后將燒瓶

取出，使其慢慢冷卻至室溫。在冷卻過程中，阿司匹林漸漸從溶液中析出（附注

2）o在冷到室溫，結(jié)晶形成后，加入水5（）mL（附注3）；并將該溶液放入冰浴中

冷卻。待充分冷卻后，大量固體析出，抽濾得到同體。用少量冰水洗滌，并盡量

壓緊抽干，得到阿司匹林粗品。

將阿司匹林粗品放在150mL燒杯中，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液100mL（附

注4）。攪拌到?jīng)]有二氧化碳放出為止（無氣泡放出，嘶嘶聲停止）。當(dāng)有不溶的

固體存在時(shí)，真空抽濾，除去不溶物并用少量水沆滌。將得到的濾液倒入150mL

燒杯中，放入冰浴中，一邊攪拌一邊滴加濃鹽酸，阿司匹林逐漸從溶液中析出（附

注5）o待阿司匹林不再析出，抽濾，濾渣用冷水洗滌，抽緊壓干固體，得阿司

匹林粗品?

將所得的阿司匹林放入25mL錐形瓶中，加入少量的熱的乙酸乙酯（大約

5mL）,在水浴上（70C）緩緩地不斷地加熱直至固體溶解，冷卻至室溫（附注

6）,阿司匹林漸漸析出，抽濾，得到阿司匹林精品（附注7）,mp：135?138℃。

3.附注

（1）加熱的熱源可以是蒸汽浴、電加熱套、電熱板，也可以是燒杯加水的水浴。

若加熱的介質(zhì)為水時(shí)，要注意不要讓水蒸氣進(jìn)入燒瓶中，以防止酸酎和生

成的阿司匹林水解。

（2）倘若在冷卻過程中阿司匹林沒有從反應(yīng)液中析出，可用玻璃棒或不銹鋼刮

勺，輕輕摩擦錐形瓶的內(nèi)壁，也可同時(shí)將燒瓶放入冰浴中冷卻促使結(jié)晶生

成。

（3）加水時(shí)要注意，一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時(shí)要慢慢加入，

并有放熱現(xiàn)象，甚至?xí)谷芤悍序v。產(chǎn)生醋酸蒸汽，須小心，最好在通風(fēng)

櫥中進(jìn)行。

（4）當(dāng)碳酸氫鈉水溶液加到阿司匹林中時(shí)，會產(chǎn)生大量氣泡，注意分批少量地

加入，一邊加一邊攪拌，以防止氣泡產(chǎn)生過多引起溶液外溢。

（5）如果將濾液加入鹽酸后，仍沒有固體析出，測一下溶液的pH是否呈酸性。

如果不是，再補(bǔ)加鹽酸至溶液pH2左右，會有固體析出。

(6)此時(shí)應(yīng)有阿司匹林從乙酸乙酯中析出。若沒有固體析出，可加熱將乙酸乙

酯揮發(fā)一些，再冷卻，重復(fù)操作。

(7)阿司匹林純度可用下列方法檢查取兩只干凈試管，分別放入少量的水楊

酸和阿司匹林精品。加入乙醇各1mL,使固體溶解。然后分別在每只試

管中加入幾滴l()%FeCb溶液，盛水楊酸的試管中有紅色或紫色出現(xiàn)，盛

阿司匹林精品的試管中應(yīng)是淡黃色的。

四、思考題

1.在阿司匹林的合成過程中，要加入少量的濃硫酸，其作用是什么？除硫酸外,

是否可以用其他酸代替？

2.產(chǎn)生聚合物是合成中的主要副產(chǎn)物，生成的原理是什么？除聚合物外是否還

會有其他可能的副產(chǎn)物？

3.藥典中規(guī)定，成品阿司匹林中要檢測水楊酸的量，為什么？本實(shí)驗(yàn)中采用什

么方法來測定水楊酸？試簡述其基本原理。

實(shí)驗(yàn)二磺胺醋酰鈉的合成

一、目的要求

1.了解pH、溫度等條件在藥物合成中的重要性。

2.掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點(diǎn)來達(dá)到

分離純化產(chǎn)品的方法。

3.掌握胺類化合物乙?；磻?yīng)的原理。

4.鞏固抽濾、重結(jié)晶的操作。

二、實(shí)驗(yàn)原理

(CH3cO)2&

HN—/SO-N-COCH—

H2NSO2NH2223

NaOHNa

H2N—SO2NHCOCH3--------?H2N—/SO2-N-COCH3.H2O

Na

三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）磺胺醋酰（SA）的制備

1.原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)（mol）摩爾比

磺胺AR17.2g0.11

22.5%氫氧化鈉溶液自配22mL0.11251.13

77%氫氧化鈉溶液自配12.5mL0.19251.9

醋醉AR13.6mL0.1421.42

鹽酸AR

活性碳AR適量

2.操作步驟

在裝有攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的60mL的三頸瓶中投入磺胺17.2g及

22.5%氫氧化鈉溶液22mL,開動攪拌，于水浴上加熱至50℃左右，待物料溶解

后，滴加醋酎3.6mL,5min后滴加77%的氫氧化鈉液2.5mL（附注1）,并保持反

應(yīng)液pH在12?13之間，隨后每隔5min交替滴加醋酎及氫氧化鈉溶液，每次2mL

（附注2）,加料期間反應(yīng)溫度維持在50?55。及pH在12?13（附注3加料

畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入100mL燒杯中,加水20mL稀

釋。用濃鹽酸調(diào)pH至7,于冰浴中放置1?2h,冷卻，析出固體。抽濾，濾渣用

適量冰水洗滌（附注4）。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至4?5,抽濾，濾

渣壓干（附注5）,稱重。所得固體用3倍量（體積）的10%鹽酸溶解，放置

30min,抽濾，除去不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色，過濾除去活性炭，濾

液用40%氫氧化鈉液調(diào)pH至5,析出磺胺醋酰。抽濾，于紅外燈下干燥，得到

10g,mp.179-184℃（附注6）。如熔點(diǎn)不合格，可用熱水（1:15）精制。

3.附注

（1）本實(shí)驗(yàn)中使用氫氧化鈉溶液用多種不同的濃度，在實(shí)驗(yàn)中切勿弄錯，否則導(dǎo)

致實(shí)驗(yàn)失敗。

（2）滴加醋酊和氫氧化鈉溶液是交替進(jìn)行，先滴加醋酎后氫氧化鈉溶液。每滴加

一種溶液后，讓其反應(yīng)5min后，再用玻璃吸管一滴一滴地滴入另一種溶液.

（3）反應(yīng)中保持反應(yīng)液pH在12?13之間很重要，否則收率將會降低。

（4）在pH7時(shí)析出的固體不是產(chǎn)物，應(yīng)棄去。產(chǎn)物在濾液中，切勿搞錯。

（5）在pH4?5析出的固體是產(chǎn)物。

（6）在本實(shí)驗(yàn)中，溶液pH的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵，應(yīng)小心注意，否則實(shí)驗(yàn)

會失敗或收率降低。

（二）磺胺醋酰鈉的制備

1.原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)（mol）摩爾比

磺胺醋酰自制上步產(chǎn)量

40%氫氧化鈉溶液自配適量

2.操作步驟

將以上所得的磺胺醋酰投入50mL燒杯中，滴加少量水潤濕（＜0.5mL）（附

注1）,在水浴上加熱至90C,滴加40%氫氧化鈉至恰好溶解，溶液pH為7?8。

趁熱抽濾，濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中放冷析出結(jié)晶（附注2）。抽濾，干燥，得磺胺醋

酰鈉9g。

3.附注

（1）加入水的量以使磺胺醋酰略濕即可。0.5mL較難掌握，可適當(dāng)多加一些［1磯

左右），在析晶時(shí)再蒸發(fā)一些水分。

（2）此步須趁熱過濾。過濾時(shí)漏斗應(yīng)先預(yù)熱。若濾液放置后較難析出結(jié)晶，可

置電爐上略加熱，使其揮發(fā)一些水分，再放冷析晶。

四、預(yù)習(xí)要求

1.預(yù)習(xí)藥物化學(xué)中磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其理化性質(zhì)。

2.預(yù)習(xí)有機(jī)化學(xué)中，由胺類化合物和醋酊反應(yīng)制備酰胺的基本原理。

3.預(yù)習(xí)有機(jī)化學(xué)油濾、重結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)操作。

五、思考題

1.乙酰化加堿的原理是什么？為何醋酢和氫氧化鈉需交替進(jìn)行？

2.反應(yīng)液處理時(shí)，pH7析出的固體是什么？pH5析出的固體是什么？在10%鹽

酸中不溶物是什么？為什么？

3.在反應(yīng)過程中，調(diào)節(jié)pH在12?13是非常重要的。若堿性過強(qiáng)，其結(jié)果是

磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋酰較少；堿性過弱，其結(jié)果是磺按雙

醋酰較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為葉么？

4.磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)？在本實(shí)驗(yàn)中如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)

進(jìn)行產(chǎn)品的分離純化？

Experiment5SynthesisofSodiumSulfacetamide

1.Purposeandrequirement

1)Thegeneralphysical-chemicalpropertiesofSulfonamidesandhowtousethem

toseparateandpurifytheproductsshouldbemasteredthroughthisexperiment.

2)Theprincipleofacetylationreactionshouldbemasteredthroughthisexperiment

operation.

2.Experimentalprinciple

3.Experimentalmethods

(1)PreparationofSulfacetamide

1)Materialsandreagents

namegradedosagemolratio

SulfanilamideAR17.2g0.11

AceticanhydrideAR13.6mL0.1421.42

NaOHSolution22.5%22mL0.11251.13

NaOHSolution77%12.5mL0.19251.9

cone.HC1AR

2)Procedures

Ina60mLthree-necked,round-bottomedflask,equippedwithamechanical

stirrer,athermometer,andareflexcondenser,areplaced17.2gofsulfanilamide,

22mLof22.5%NaOHsolution.Withstining,themixtureisheatedtoabout50℃on

waterbath.Aftersulfanilamideisdissolved,3.6mLofaceticanhydrideis

dropped,followedby2.5mLof77%NaOHsolution5minuteslater(note1)while

pHofthesolutionmustbekeptat12-13.Subsequently2mLofaceticanhydride,

then2mLof77%NaOHsolutionareaddeddropwiseevery5minutesinturn

(note2).Duringaddingperiod,thereactiontemperatureofthesolution

iskeptat50-55℃andpHat12~13(note3).Afteraddition,thestirring

iscontinuedforadditional30mins.Thecontentsoftheflaskarepoured

into100mLbeaker,then20mLofwaterisadded.Thesolutionisacidified

topH7withcone.HC1,andallowedtochillinanice-waterbathforl~2h.

Thesolidisseparatedbyvacuumfiltrationwithbiichnerfunnel,and

washedwithpropercoldwater(note4).Washingliquorandfiltrateare

combinedtoacidifytopH4?5withcone.HC1.Theprecipitateiscollected

onasuctionfilter(note5),andthendissolvedwith3foldof10%HC1.

Afterstandingfor30mins,thesolutionisfilteredtoremoveinsoluble

impurities.Tothefiltratecarbonactivatecisaddedtodecolorinroom

t.emppraturp,andthenfilteredtorpmovpit.WhenpHofthpsolutionis

adjustedto5with40%NaOHsolution(note6),sulfacetamidecrystallizesand

isfilteredwithsuctionfiltration.Theproduct,afterdryingunderinfra-redlight,

weighs10g,mp.179?：84℃.Ifthemeltpointisn,tcorrect,theproduct

mayberecrystallizedfromhotwater(1:15).

(2)PreparationofSodiumSulfacetamide

1)Materialsandreagents

namegradedosagemolratio

Sulfacetamide

water

NaOHSolution40%

2)Procedures

Sulfacetamideobtainedisaddedina5()mLbeaker,andalittlewater(0.5mL)is

droppedtowetit(note7).Whenthemixturesareheatedto90℃onawaterbath,

40%NaOHsolutionisaddeddropwisetodissolvedthemuntilpHofthe

solutionis7?8.Afterthereactionsolutionisfilteredwhilesti11hot,

thefiltrateistransferee!toasmallbeakertocrystallizewithcooling

(note8).Theprecipitatearcfilteredbysuctionfiltrationanddriedto

give9gofsodiumsulfacetamide.

4.Notes

1)TheconcentrationsofNaOHsolutionintheexperimentaredifferent.Pleasedon't

mistakeinthepractice,otherwiseitwillleadtothefailureofexperiment.

2)TheaceticanhydrideandNaOHsolutionareaddeddropwisealternately,when

onehasbeenadded,thesolutionshouldreactfor5minutes,thenanotheroneis

addeddropwisewithglasssucker.

3)ItisimportantthatpHofthesolutionmustbekeptat12-13inthereaction,

otherwisetheyieldwillbedecreased.

4)TheprecipitateatpH7isnottheproduct,whichisinfiltrate,shouldbediscarded.

Pleasedon'tmistake

5)TheprecipitateatpH4?5istheproduct.

6)Becareful!TheadjustmentofpHinthesolutionisthekeyofthisexperiment,

otherwiseitwillfailortheyieldwillreduce.

7)Thewaterissolittlethatitmakesulfacetamidejustwet.Because0.5mL

ofwaterisdifficulttocontrol,morethan0.5mL(about1mL)ofwaterisadded.

Somewatermaybevaporizedwhenthesolutioncrystallizes.

8)Thefiltrationmustbedonewhilethesolutionisstillhotandthefunnelshouldbe

warmed-up.Ifthefiltrateisdifficulttocrystallizeafterstanding,itmaybeheated

slightlyonanelectriccookertovaporizesomewater,thenplacedcooltoseparate

outcrystals.

5.Therequirementforpreparation

1)Studythestructuralandphysical-chemicalpropertiesofSulfonamidesin

MedicinalChemistry.

2)Studythebasicprincipleofpreparationforamidefromaminesandacetic

anhydrideinOrganicChemistry.

3)PreparationforfiltrationandrecrystallizingoperationinOrganicchemistry.

6.Questions

1)Whatphysical-chcmicalpropertiesdoSulfonamideshave?Howtousethemto

separateandpurifytheproduct?

2)WhatwasIhesolidthatwasseparatedoutatpH7whenthereactionsolutionwas

dealt?WhatwastheprecipitatethatwasseparatedoutatpH5?Whatwasthe

insolublesubstanceswhenthereactionsolutionwastreatedwith10%HC1?

Why?

3)ItisveryimportanttoadjustpHat12-13duringthereaction.Whenthesolution

ofreactionistooalkaline,sulfanilamideismorethansulfacetamide,and

N,N-di-acetylsulfanilamideisleast.Whenthesolutionislessalkaline,

N,N-di-acetylsulfanilamideismorethansulfanilamide,andsulfacetamideisleast.

Why?

實(shí)驗(yàn)三苯巴比妥的合成

一、目的要求

1.了解苯巴比妥的制備原理。

2.掌握減壓蒸餛技術(shù)。

二、實(shí)驗(yàn)原理

COOC2H5

COOCoHcs八八'COOC2H5

C6H5CH2COOC2H5______LntHC1."_COcH_CH'

65

C2H5ONa△、COOC2H5

C2H-C6H5、/CH2OOC2H5即8灼C6H

CH5ON：PuC..-------------------cH翼/°

~C2H5、COOC2H5CHONa5H5

25^_NH

三、實(shí)驗(yàn)方法

1.原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)（mol）摩爾比

無水乙醇AR215mL

金屬鈉AR12g0.1771

苯乙酸乙酯AR29g0.2531.43

草酸二乙酯AR37g

乙酸乙酯AR5g

濃鹽酸AR適量

溟乙烷AR17.8g0.163

尿素AR21.8g0.363

活性碳AR適量

2.操作步驟

（1）苯基丙二酸二乙酯的制備

在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中（附注1）,加入無

水乙醇60mL,金屬鈉4.2g（附注2）,慢慢攪拌反應(yīng)，待金屬鈉作用完畢，加入

草酸二乙酯5g（附注3）,反應(yīng)lOmin,升溫至70C,于攪拌下，lmin內(nèi)加入草

酸二乙酯32g及苯乙酸乙酯29g的混合液，攪拌lOmin,改成蒸儲裝置用水泵問

收乙醇,待冷至30℃以下,將10%鹽酸100mL慢慢加入到鈉鹽中，振搖使溶解,

轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，靜至0.5h,分出酯層（下層），將粗酯在2.63kPa減壓下，

逐漸將油浴加熱至100℃,蒸去水及乙醇，更換接受瓶，在1.33kPa減壓下收集

159℃以上蒸儲物（或C5?166c物1.或Pa）。

（2）苯基乙基丙二酸二乙酯的制備

在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中，加入無水乙醇

75mL,金屬鈉3.2g,攪拌，待金屬鈉作用完畢，加入乙酸乙酯2g,于80?85c

攪拌30min,降溫至58?60℃,加苯基丙二酸二乙酯27g,攪拌30min,力口澳乙

烷17.8g,65?75℃攪拌反應(yīng)3h。改為蒸儲裝置，電熱套加熱，蒸出120℃以前

儲物，冷卻至35℃以下，加水30mL,振搖使NaBr完全溶解，用分液漏斗分出水

層，得粗酯。

將粗酯在2.63kPa減壓下，于80℃左右蒸去乙醇和水,升溫至180?19。℃,

收集165?166C/1.58kPa蒸播物。

（3）苯巴比妥的制備

在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中，加入無水乙醇

80mL,金屬鈉4.5g,攪拌，待金屬鈉作用完畢，加入乙酸乙酯3g,于70℃?75℃

攪拌30min,加尿素21.8g及苯基乙基丙二酸二乙酯26.2g,70?75℃攪拌反應(yīng)

1.5h,改為蒸鏘裝置，120℃回收含氨乙醇。冷卻后，加冰水65mL,使溶解。保

持溫度在5c以下，加活性碳1g,攪拌lOmin,過濾,濾液以1:1鹽酸中和至Ph4?

5,攪拌析出結(jié)晶，放置30min后過濾，濾餅以少量1:100鹽酸水溶液洗滌3次。

抽干。

（4）精制

將濾餅移至2000mL燒杯中，加水1000mL,濃鹽酸0.15mL,直火加熱溶解

后，繼續(xù)加熱lOinin。稍冷卻，加活性碳1g,再加熱煮沸5?lOiniii,稍冷，趁

熱過濾（附注4）,濾液放冷，析出白色針狀結(jié)晶，抽濾，干燥，得到苯巴比妥

純品10g以上,mp：173?178℃。

3.附注

（1）所有儀器必須絕對干燥。

（2）金屬鈉不宜切得過細(xì)，并要分次投入，以免作用過猛。因有氫氣產(chǎn)生，嚴(yán)

防火源。

(3)將抽濾瓶、布氏漏斗于熱水浴中預(yù)熱。

(4)如有苯基乙基丙二酸二乙酯原料，可直接月其制備笨巴比妥，實(shí)驗(yàn)大約需

要6學(xué)時(shí)。

四、思考題

1.醇鈉制備完成后為何要加乙酸乙酯反應(yīng)？寫出每一步反應(yīng)的反應(yīng)式。

2.復(fù)述苯巴比妥制備的反應(yīng)原理。

實(shí)驗(yàn)四維生素K3的制備

一、目的要求

1.了解亞硫酸氫鈉加成物在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的作用和維生素K3的制備方法。

2.掌握該反應(yīng)的氧化和加成特點(diǎn)。

二、反應(yīng)原理

三、實(shí)驗(yàn)方法

1.原料規(guī)格及配比

原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比

0一甲基蔡AR14g0.0981

重輅酸鈉AR70g0.2352.4

濃硫酸AR84g0.8568.7

丙酮AR28.1g

亞硫酸氫鈉AR8.7g0.084

95%乙醇AR45mL

2.操作步驟