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文檔簡介
藥學(xué)類專業(yè)實(shí)驗(yàn)教材
藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)
(試用版)
主編敖桂珍副教授
蘇州大學(xué)藥學(xué)院藥化教研室
目錄
第一部分實(shí)驗(yàn)室基本知識.................................3
一、目的和要求
二、實(shí)驗(yàn)室的安全
三、常用儀器
四、儀器的洗滌和干燥
五、廢品的銷毀
六、實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的計(jì)算
七、實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)、實(shí)驗(yàn)記錄和報(bào)告
第二部分基本實(shí)驗(yàn)操作技能..............................6
一、熔點(diǎn)測定
二、抽濾
三、重結(jié)晶
四、液體化合物的提純方法
五、固體化合物的提純方法
六、其它分離純化的方法
第三部分藥物合成實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成..................................8
實(shí)驗(yàn)二磺胺醋酰鈉的合成.................................11
實(shí)驗(yàn)三苯巴比妥的合成..................................15
實(shí)驗(yàn)四維生素K3的合成.................................17
實(shí)驗(yàn)五苯佐卡因的合成...................................18
第一部分實(shí)驗(yàn)室基本知識
一、目的要求
藥物化學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科,其實(shí)驗(yàn)的目的是通過制備某些藥物的過
程來熟悉一些有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的原理和藥物的理化性質(zhì),并掌握一些基本操作技術(shù)
和化學(xué)反應(yīng)后處理以及產(chǎn)品純化的方法。通過實(shí)驗(yàn),培養(yǎng)正確的觀察能力和科學(xué)
的思維方法,以及實(shí)事求是的記錄習(xí)慣。因此學(xué)生在做實(shí)驗(yàn)前必須預(yù)習(xí)好實(shí)驗(yàn)內(nèi)
容,在實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)仔細(xì)觀察現(xiàn)象、如實(shí)記錄結(jié)果,在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后應(yīng)及時(shí)寫好實(shí)
驗(yàn)報(bào)告。
二、實(shí)驗(yàn)室的安全
在進(jìn)行化學(xué)實(shí)驗(yàn)由于操作的疏忽,可能會引起著火、爆炸、中毒、腐蝕等不
幸事故,這是是可以預(yù)防的C因此要求實(shí)驗(yàn)者隨時(shí)提高警惕、仔細(xì)操作、維護(hù)實(shí)
驗(yàn)室的安全,以求實(shí)驗(yàn)正常地進(jìn)行。
實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)如下:
1.實(shí)驗(yàn)前必須作好預(yù)習(xí),了解實(shí)驗(yàn)的目的和要求,弄懂每一操作步驟,方能開
始進(jìn)行實(shí)驗(yàn)操作。
2.實(shí)驗(yàn)開始時(shí)應(yīng)該檢查儀器是否完整無損,裝置是否正確。
3.實(shí)驗(yàn)進(jìn)行時(shí)不得擅自離開,并應(yīng)經(jīng)常注意儀器有無漏氣及破碎,反應(yīng)是否正
常進(jìn)行等情況。
4.認(rèn)為可能會發(fā)生危險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn),在操作時(shí)應(yīng)該用眼罩、面罩和防護(hù)板等安全措
施,有刺激及毒性氣體的實(shí)驗(yàn)操作必須在通風(fēng)柜中進(jìn)行。
5.在實(shí)驗(yàn)時(shí)要做到安靜、整齊、清潔;保持水槽、儀器、桌面、地上的整潔。
6.離開實(shí)驗(yàn)室時(shí)應(yīng)將水、電、煤氣和真空閥關(guān)妥。
三、常用儀器
1.玻璃儀器
三頸燒瓶、二頸燒瓶、圓底燒瓶、茄形燒瓶、干燥管、分水器、溫度計(jì)套管、
直型冷凝管、球形冷凝管、恒壓滴液漏斗、分液漏斗、普通漏斗、布氏漏斗、抽
濾瓶、蒸儲頭、真空接受管、彎接管、二通接頭、轉(zhuǎn)換接頭、空心塞、B型管、
試管、滴管、量筒、移液管等。
2.其它常用儀器
氣流烘干器、循環(huán)水真空泵、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、天平、熔點(diǎn)儀、烘箱。
四、儀器的洗滌和干燥
玻璃儀器的清潔是做好實(shí)驗(yàn)的重要保證之一。用完的儀帑應(yīng)該馬上清洗,否
則拖延時(shí)間越長,洗滌越困難,影響下一次實(shí)驗(yàn)或下一批同學(xué)實(shí)驗(yàn)。
一般性玻璃儀器清洗,先用自來水沖洗,然后用毛刷浸濕,蘸取去污粉或洗
衣粉進(jìn)行洗刷,除去壁上污物。對于一些難以去除污物,可根據(jù)其性質(zhì)采用不同
的方法去除。若是酸性或堿性殘?jiān)?,可用堿液或酸液來處理;若是殘?jiān)扇苡谀?/p>
種有機(jī)溶劑(如丙酮等),則用這種有機(jī)溶劑將殘?jiān)芙?;對于玻壁上不易清?/p>
的污物,則將儀器在洗液缸或堿缸浸泡。最后,將洗凈的儀器用自來水沖洗淋干。
洗凈儀器的器壁應(yīng)清潔透明,不留污物,不現(xiàn)油漬,不掛水珠。玻璃儀器干燥可
自然晾干,或用電吹風(fēng)、氣流烘干器、烘箱等烘干C臨時(shí)急需干燥的儀器,可用
少量丙酮或乙醇蕩洗,然后吹干。蕩洗后的溶劑必須回收。
五、廢品的銷毀
碎玻璃等廢物不要丟入廢紙簍中;不要把任何用剩的試劑倒回試劑瓶中,以
免對試劑造成污染,影響其他人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,或者由于操作疏忽導(dǎo)致引入異物,
有時(shí)會發(fā)生劇烈化學(xué)反應(yīng)甚至引起爆炸;不要把易燃及揮發(fā)性溶劑、不溶于水試
劑和有毒的化學(xué)品傾入廢物箱或水槽內(nèi),應(yīng)將它們分類集中后處理;對倒掉后能
與水混溶,或能被水解或腐蝕性液體,必須用大量的水沖洗;不可把金屬鈉渣投
入水槽內(nèi),須用乙醇銷毀。
六、實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的計(jì)算
在藥物的合成實(shí)驗(yàn)中,產(chǎn)物的實(shí)際產(chǎn)率是以百分率來計(jì)算的。
實(shí)際產(chǎn)量(克)
產(chǎn)率(%)=----------------X100%
理論產(chǎn)量(克)
理論產(chǎn)量是指根據(jù)反應(yīng)方程式將原料全部轉(zhuǎn)叱為產(chǎn)物時(shí)計(jì)算的量,通常以最
少的原料的投料摩爾數(shù)作為產(chǎn)物的摩爾數(shù),將其乘以產(chǎn)物的分子量即得產(chǎn)物的理
論產(chǎn)量。
實(shí)際產(chǎn)量是指實(shí)驗(yàn)中實(shí)際得到的產(chǎn)物的量。曰于在實(shí)驗(yàn)過程中反應(yīng)不完全、
副產(chǎn)物的生成和分離純化時(shí)的損失,實(shí)際產(chǎn)量通常低于理論產(chǎn)量。因此,常用產(chǎn)
率來衡量反應(yīng)進(jìn)行的情況和實(shí)驗(yàn)的操作水平。
例如在實(shí)驗(yàn)一,原料投料量如下,最后得到4.0g阿司匹林的精品。
COOH
^A^,OCOCH3
H2SO4
+CH3coOH
7O-75X?
原料名稱分子量投料量摩爾數(shù)摩爾比
水楊酸138.125.0g0.031
醋酎102.097.5g0.0732
從投料量中可看出,醋酎過量。因此,理論產(chǎn)量應(yīng)按水楊酸的投料量來計(jì)算。
理論產(chǎn)量=0.03X180.6=5.418g
實(shí)際產(chǎn)量=4.0g
產(chǎn)率=4.0?5.418X100%=73.8%
七、實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)、實(shí)驗(yàn)記錄和實(shí)驗(yàn)報(bào)告
(一)實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)
在實(shí)驗(yàn)前,對所做的實(shí)驗(yàn)應(yīng)該作好預(yù)習(xí)工作。預(yù)習(xí)工作包括反應(yīng)的原理,可
能發(fā)生的副反應(yīng)、反應(yīng)機(jī)制、實(shí)驗(yàn)操作的原理和方法,產(chǎn)物提純的原理和方法,
注意事項(xiàng)及實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)及處置方法,應(yīng)給出詳細(xì)的報(bào)告。同時(shí)還要了
解反應(yīng)中化學(xué)試劑的化學(xué)計(jì)量學(xué)用量,對化學(xué)試劑和溶劑的理化常數(shù)等要記錄在
案,以便查詢。
(二)實(shí)驗(yàn)記錄
進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)要做到操作認(rèn)真、觀察仔細(xì)、積極思考,并把所有觀察到的現(xiàn)象、
實(shí)驗(yàn)時(shí)間、原始數(shù)據(jù)、操作和后處理方法、步驟均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄在
實(shí)驗(yàn)記錄本上,實(shí)驗(yàn)記錄應(yīng)記錄在專門的實(shí)驗(yàn)記錄本上,實(shí)驗(yàn)記錄本應(yīng)有連續(xù)頁
碼,以保證實(shí)驗(yàn)記錄的完整性、連續(xù)性和原始性。將實(shí)驗(yàn)情況記錄在便條紙、餐
巾紙、紙巾等容易失落或損失的地方的任何做法都是錯誤的。另外,記錄要做到
簡要明確,字跡整潔。
(三)實(shí)驗(yàn)報(bào)告
常見實(shí)驗(yàn)記錄格式:
實(shí)驗(yàn)人:實(shí)驗(yàn)日期:天氣:溫度:
1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?/p>
2.反應(yīng)原理
寫出藥物合成的化學(xué)反應(yīng)式和可能發(fā)生的副反應(yīng)。
3.化學(xué)試劑規(guī)格及月量
寫出主要試劑和溶劑的用量(g或mL,摩爾)和物理常數(shù)。
4.實(shí)驗(yàn)操作
寫出簡單明了的實(shí)驗(yàn)步驟(不要照抄實(shí)驗(yàn)內(nèi)容?。?,步驟中的文字可用符號簡
化,例如:試劑寫分子式、加熱=△、加入=+、沉淀=I、氣體=t...o每
步操作之間用一表示。注意在實(shí)驗(yàn)報(bào)告附上實(shí)驗(yàn)裝置圖。
5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果
在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中標(biāo)明最終產(chǎn)品的質(zhì)量、晶型、顏色,熔點(diǎn)和熔距,并計(jì)算每一
步反應(yīng)的產(chǎn)率和產(chǎn)品的總產(chǎn)率。有鑒別實(shí)驗(yàn)的還須標(biāo)明結(jié)果呈陽性還是陰性。
6.討論
根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況,對觀察到的現(xiàn)象及結(jié)果進(jìn)行討論,或?qū)Ρ緦?shí)驗(yàn)提出改進(jìn)意見,
以期獲得產(chǎn)率、純度更高、晶型更好的產(chǎn)品。也可由教師指定回答部分思考題。
第二部分基本實(shí)驗(yàn)操作技能
一、熔點(diǎn)測定
通常熔點(diǎn)的測定,系取晶體開始液化(初熔)至完全液化時(shí)(全熔)溫度。
熔點(diǎn)范圍(熔距)即固體初熔至全熔的間隔溫度。純粹的晶體都有一極短的熔距,
通常0.5?1.0C。如有少量雜質(zhì)存在,能使晶體的熔距顯著增長,并使熔點(diǎn)降低。
熔點(diǎn)測定,常受主觀因素的影響,造成誤差。由于實(shí)驗(yàn)者操作不夠熟練及實(shí)臉過
程中疏忽而引起的。例如溫度計(jì)讀數(shù)不正確,樣品結(jié)晶沒有研細(xì),樣品裝入毛細(xì)
管不夠緊密與均勻,加熱使局部受熱不均勻。熔點(diǎn)測定一般在b型管中。溫度計(jì)
水銀球應(yīng)置于支管中央部分,毛細(xì)管中的樣品部分應(yīng)置于溫度計(jì)水銀球側(cè)面中
部。加熱時(shí)先以比較快的速度將溫度上升到距離落點(diǎn)10?15c時(shí),在調(diào)整火焰
使每分鐘上升約1?2C,直至所要測定的熔點(diǎn)。測定熔點(diǎn)時(shí),如加熱太快(尤
其在將近熔點(diǎn)時(shí)),熔點(diǎn)常比緩慢加熱高,熔點(diǎn)范圍也較大。
二、抽濾
將布氏漏斗安裝在抽濾瓶上,在漏斗下端口向著抽濾瓶的抽氣口。在布氏漏
斗上墊上稍小于漏斗內(nèi)徑的濾紙。先將濾紙濕潤,打開減壓泵,抽緊濾紙,然后
將待濾的溶液慢慢傾于漏斗中,抽濾,濾餅分3次用溶劑洗滌。注意!洗滌時(shí)先
停止減壓,用刮刀輕輕將濾餅撥松,而后用少量溶劑浸濕結(jié)晶,抽濾,再用玻塞
擠壓濾餅,抽干,得粗品。
三、重結(jié)晶
在藥物合成中分離出的最終產(chǎn)物或中間體往往都是不純的,常?;祀s了少量
的雜質(zhì)。這些雜質(zhì)通常是未作用完的原料、反應(yīng)副產(chǎn)物或催化劑等。為了獲得純
粹的產(chǎn)品,通常采用重結(jié)晶方法提純。
重結(jié)晶一般過程如下:
1.將粗品溶解在估計(jì)量的3/4的溶劑,加入幾粒沸石,加熱至沸騰回流,制成
飽和溶液。若有有色雜質(zhì),可加入被精制物1%?2%的活性碳脫色?;钚?/p>
碳不要在溶液很熱時(shí)加入,以免溶液發(fā)生暴沸。
2.混合物加熱回流5?10分鐘后,將熱溶液趁熱過濾,除去機(jī)械雜質(zhì)和不溶
性組份以及活性碳。
3.將濾液靜置,自然冷卻,被純化物質(zhì)慢慢地從母液中析出。如溶液不易形成
結(jié)晶,可用玻棒磨擦瓶壁,或放入幾粒純結(jié)晶作為晶種,以加速結(jié)晶。
4.用布氏漏斗抽濾,將結(jié)晶從母液中分離出來。
5.用少量純凈冷溶液洗滌并干燥。
如發(fā)現(xiàn)晶體純度不符合要求(如熔點(diǎn))時(shí),可重復(fù)重結(jié)晶操作,直到達(dá)到純
度要求為止。
如果單用一種溶劑重結(jié)晶效果不好,可采用混合溶劑,這種重結(jié)晶方法稱為
混合重結(jié)晶法。混合溶劑應(yīng)該是互溶的,待純化的結(jié)晶應(yīng)易溶于其中一種溶劑而
不溶或難溶于另一種溶劑。一般操作方法是將物質(zhì)先溶于易溶的那種溶劑中制成
熱的溶液,然后滴加難溶該物質(zhì)的溶劑,直至微呈混濁或開始析出結(jié)晶,在加入
幾滴第一種溶劑使溶液變澄清,然后放置冷卻,按常法處理。
四、液體化合物的提純方法
有機(jī)合成產(chǎn)生的液體化合物的分離純化一般采用蒸飾方法。簡單蒸錨主要是
用來分開液體和非揮發(fā)性物,以及用來粗分液體的混合物。在常壓下,簡單蒸儲
主要用于沸點(diǎn)在40~150℃之間的液體,這是因?yàn)樵S多物質(zhì)在150C以上已經(jīng)顯著
分解。由于某些化合物在正常沸點(diǎn)以下的溫度蒸播時(shí)有可能分解,氧化或分子重
排;有時(shí)在較高的溫度下所含的雜質(zhì)也可能促進(jìn)這些反應(yīng)。在這種情況下可考慮
減壓蒸馀。當(dāng)待分離的組份間的沸點(diǎn)差小于80℃時(shí),就要用精饋的方法進(jìn)行分
離。如物質(zhì)的沸點(diǎn)相差不多,分離這種混合物時(shí),最好使用高效分飾柱來分離這
種混合液。對沸點(diǎn)相近,加熱易分解的高沸點(diǎn)混合物,或常壓下被分離混合物的
蒸汽壓相差不大,而減壓時(shí)相差較大的物質(zhì),則常采用減壓分儲。水蒸氣蒸溜法
常常應(yīng)用于與水不相溶的揮發(fā)性有機(jī)化合物的分離純化。這一方法是將水與有機(jī)
混合物一起蒸儲,由于互不溶物質(zhì)的混合物的沸點(diǎn)要比沸點(diǎn)最低組份的沸騰溫度
還要低,所以在相對溫和條件下(<100℃),與水不混溶的揮發(fā)性液體或固體被
蒸出分離,蒸窗瓶中只剩下的不揮發(fā)性物。利用共沸蒸憎的方法,在加熱反應(yīng)中
加入能與水形成共沸物的溶劑,如苯等,裝上分水器,苯能將反應(yīng)中的水帶出。
五、固體化合物的提純方法
固體化合物的的分離純化主要有重結(jié)晶、過濾和酸堿處理法等。酸堿處理法
是利用產(chǎn)物、副產(chǎn)物、原料等酸堿性的不同,通過調(diào)節(jié)不同的pH值使它們分別
溶于水與其它有機(jī)溶劑中,從而使產(chǎn)物與雜質(zhì)分離。這是在藥物合成中常用的分
離手段,方便、易行。但產(chǎn)物的純度不是太高,但與重結(jié)晶結(jié)合使用,能獲得滿
意的結(jié)果。
六、其它的分離純化方法
薄層層析和柱層析也是常用的分離純化方法。其它的常用分離純化方法有萃
取操作,主要進(jìn)行下列分離:
1.用有機(jī)溶劑從水溶液中萃取有機(jī)反應(yīng)產(chǎn)物。
2.通過水萃取從反應(yīng)混合物中除去酸堿催化劑或無機(jī)鹽。
3.用稀堿或稀無機(jī)酸溶液萃取有機(jī)溶劑中的酸或堿,使之與別的有機(jī)化合物分
離。
第三部分藥物合成實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)一阿司匹林(乙酰水楊酸)的合成(方法一)
一、目的要求
1.熟悉阿司匹林的性狀、特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)。
2.掌握酯化反應(yīng)的原理和實(shí)驗(yàn)操作
3.鞏固重結(jié)晶、精制、抽濾等基本操作技術(shù)。
4.了解阿司匹林中雜質(zhì)的來源和鑒定。
二、反應(yīng)原理
COOH
OCOGH3
+CH3COOH
三、實(shí)驗(yàn)方法
1.原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比
水楊酸AR5.0g0.0361
醋酎AR7.5g0.0732
蒸儲水///
濃硫酸AR3滴//
無水乙醇AR10mL//
2.操作步驟
(1)乙酰水楊酸的制備
稱取水楊酸5.0g,置于100mL圓底瓶中,加入醋酢7.5g,滴加濃硫酸3滴,
裝上回流冷凝管,在50?60℃水浴鍋上攪拌lOmino若已析出結(jié)晶,仍于50?60c
水浴內(nèi)反應(yīng),保證反應(yīng)lOmin。然后室溫冷卻,待結(jié)晶析出后,再加蒸福水25mL,
用玻璃棒輕輕攪拌,繼續(xù)冷卻直至乙酰水楊酸完全析出。抽濾,濾餅用蒸溜水
15mL分3次快速洗滌。洗滌時(shí)先停止減壓,用刮刀輕輕將濾餅撥松,而后用5nlL
水浸濕結(jié)晶,抽濾,玻塞擠壓淀餅,抽干,得粗品。
(2)精制
將乙酰水楊酸粗品移至50mL錐形瓶中,加入大約無水乙醇5mL,于水浴中
加熱溶解,另取2()mL蒸播水于100mL錐形瓶中預(yù)熱至60C。將熱蒸飾水滴加
至乙醇溶液中,直至溶液出現(xiàn)混濁,再加一滴乙醇加熱至澄清。靜置,室溫冷卻,
慢慢析出針狀結(jié)晶,抽濾,用少量的1:1醇水溶液洗滌,抽干,50℃干燥lh,得
精品5.5g,mp.135?138℃。
3.附注
(1)乙?;磻?yīng)所用的儀器、量具必須干燥,同時(shí)注意不要讓水蒸氣進(jìn)入錐形
瓶。
(2)乙?;磻?yīng)溫度不宜過高,否則將增加副產(chǎn)物(乙酰水楊酸酯、乙酰水楊
酸水楊酸酯)的生成.
(3)倘若在冷卻過程中阿司匹林沒有從反應(yīng)液中析出,可用玻璃棒輕輕摩擦錐
形瓶的內(nèi)壁,也可同時(shí)將錐形瓶放入冰浴中冷卻,促使結(jié)晶生成。
(4)加水時(shí)要注意,一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時(shí)要慢慢加入,
并有放熱現(xiàn)象,甚至?xí)谷芤悍序v,產(chǎn)生醋酸蒸氣,必須小心。
(5)阿司匹林受熱易分解,可生成復(fù)雜物質(zhì)使熔點(diǎn)下降。因此,需將傳溫液預(yù)
熱至130°。后立即放入樣品,迅速測定熔點(diǎn)。
四、思考題
1.在阿司匹林的合成過程中,需要加入少量的濃硫酸,其作用是什么?除硫
酸外,是否可以月其它酸代替?
2.本實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的主要雜質(zhì)是聚合物,生成的原理是什么?
3.藥典中規(guī)定,成品阿司匹林中要檢測水楊酸的量,為什么?本實(shí)驗(yàn)中采用
什么方法除去?
4.重結(jié)晶為什么選用乙醇一水為溶劑?在精制過程中為什么濾液要自然冷
去"快速冷卻會出現(xiàn)什么現(xiàn)象?
實(shí)驗(yàn)一阿司匹林(乙酰水楊酸)的合成(方法二)
一、目的要求
1.通過本實(shí)驗(yàn),掌握阿司匹林的性狀、特點(diǎn)和化學(xué)性質(zhì)。
2.熟悉和掌握酯化反應(yīng)的原理和實(shí)驗(yàn)操作。
3.進(jìn)一步鞏固和熟悉重結(jié)晶的原理和實(shí)驗(yàn)方法。
4.了解阿司匹林中雜質(zhì)的來源和鑒別。
二、反應(yīng)原理
H2s。4
在反應(yīng)過程中,阿司匹林會自身縮合,形成一種聚合物。利用阿司匹林和堿
反應(yīng)生成水溶性鈉鹽的性質(zhì),從而與聚合物分離。
在阿司匹林產(chǎn)品中的另一個主要的副產(chǎn)物是水楊酸,其來源可能是?;磻?yīng)
不完全的原料,也可能是阿司匹林的水解產(chǎn)物。水楊酸可以在最后的重結(jié)晶中加
以分離。
三、實(shí)驗(yàn)方法
1?原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比
水楊酸藥用10.0g0.0751
醋酎AR25mL0.253.3
蒸儲水適量
乙酸乙酯AR10mL
濃硫酸AR5滴
2.操作
在100mL的圓底瓶中,加入水楊酸10.0g、醋酊25.0mL,然后用滴管加入濃
硫酸,裝上回流冷凝管,攪拌,加熱至85?95℃,維持溫度lOmin。然后將燒瓶
取出,使其慢慢冷卻至室溫。在冷卻過程中,阿司匹林漸漸從溶液中析出(附注
2)o在冷到室溫,結(jié)晶形成后,加入水5()mL(附注3);并將該溶液放入冰浴中
冷卻。待充分冷卻后,大量固體析出,抽濾得到同體。用少量冰水洗滌,并盡量
壓緊抽干,得到阿司匹林粗品。
將阿司匹林粗品放在150mL燒杯中,加入飽和的碳酸氫鈉水溶液100mL(附
注4)。攪拌到?jīng)]有二氧化碳放出為止(無氣泡放出,嘶嘶聲停止)。當(dāng)有不溶的
固體存在時(shí),真空抽濾,除去不溶物并用少量水沆滌。將得到的濾液倒入150mL
燒杯中,放入冰浴中,一邊攪拌一邊滴加濃鹽酸,阿司匹林逐漸從溶液中析出(附
注5)o待阿司匹林不再析出,抽濾,濾渣用冷水洗滌,抽緊壓干固體,得阿司
匹林粗品?
將所得的阿司匹林放入25mL錐形瓶中,加入少量的熱的乙酸乙酯(大約
5mL),在水浴上(70C)緩緩地不斷地加熱直至固體溶解,冷卻至室溫(附注
6),阿司匹林漸漸析出,抽濾,得到阿司匹林精品(附注7),mp:135?138℃。
3.附注
(1)加熱的熱源可以是蒸汽浴、電加熱套、電熱板,也可以是燒杯加水的水浴。
若加熱的介質(zhì)為水時(shí),要注意不要讓水蒸氣進(jìn)入燒瓶中,以防止酸酎和生
成的阿司匹林水解。
(2)倘若在冷卻過程中阿司匹林沒有從反應(yīng)液中析出,可用玻璃棒或不銹鋼刮
勺,輕輕摩擦錐形瓶的內(nèi)壁,也可同時(shí)將燒瓶放入冰浴中冷卻促使結(jié)晶生
成。
(3)加水時(shí)要注意,一定要等結(jié)晶充分形成后才能加入。加水時(shí)要慢慢加入,
并有放熱現(xiàn)象,甚至?xí)谷芤悍序v。產(chǎn)生醋酸蒸汽,須小心,最好在通風(fēng)
櫥中進(jìn)行。
(4)當(dāng)碳酸氫鈉水溶液加到阿司匹林中時(shí),會產(chǎn)生大量氣泡,注意分批少量地
加入,一邊加一邊攪拌,以防止氣泡產(chǎn)生過多引起溶液外溢。
(5)如果將濾液加入鹽酸后,仍沒有固體析出,測一下溶液的pH是否呈酸性。
如果不是,再補(bǔ)加鹽酸至溶液pH2左右,會有固體析出。
(6)此時(shí)應(yīng)有阿司匹林從乙酸乙酯中析出。若沒有固體析出,可加熱將乙酸乙
酯揮發(fā)一些,再冷卻,重復(fù)操作。
(7)阿司匹林純度可用下列方法檢查取兩只干凈試管,分別放入少量的水楊
酸和阿司匹林精品。加入乙醇各1mL,使固體溶解。然后分別在每只試
管中加入幾滴l()%FeCb溶液,盛水楊酸的試管中有紅色或紫色出現(xiàn),盛
阿司匹林精品的試管中應(yīng)是淡黃色的。
四、思考題
1.在阿司匹林的合成過程中,要加入少量的濃硫酸,其作用是什么?除硫酸外,
是否可以用其他酸代替?
2.產(chǎn)生聚合物是合成中的主要副產(chǎn)物,生成的原理是什么?除聚合物外是否還
會有其他可能的副產(chǎn)物?
3.藥典中規(guī)定,成品阿司匹林中要檢測水楊酸的量,為什么?本實(shí)驗(yàn)中采用什
么方法來測定水楊酸?試簡述其基本原理。
實(shí)驗(yàn)二磺胺醋酰鈉的合成
一、目的要求
1.了解pH、溫度等條件在藥物合成中的重要性。
2.掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì),并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點(diǎn)來達(dá)到
分離純化產(chǎn)品的方法。
3.掌握胺類化合物乙?;磻?yīng)的原理。
4.鞏固抽濾、重結(jié)晶的操作。
二、實(shí)驗(yàn)原理
(CH3cO)2&
HN—/SO-N-COCH—
H2NSO2NH2223
NaOHNa
H2N—SO2NHCOCH3--------?H2N—/SO2-N-COCH3.H2O
Na
三、實(shí)驗(yàn)方法
(一)磺胺醋酰(SA)的制備
1.原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)(mol)摩爾比
磺胺AR17.2g0.11
22.5%氫氧化鈉溶液自配22mL0.11251.13
77%氫氧化鈉溶液自配12.5mL0.19251.9
醋醉AR13.6mL0.1421.42
鹽酸AR
活性碳AR適量
2.操作步驟
在裝有攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的60mL的三頸瓶中投入磺胺17.2g及
22.5%氫氧化鈉溶液22mL,開動攪拌,于水浴上加熱至50℃左右,待物料溶解
后,滴加醋酎3.6mL,5min后滴加77%的氫氧化鈉液2.5mL(附注1),并保持反
應(yīng)液pH在12?13之間,隨后每隔5min交替滴加醋酎及氫氧化鈉溶液,每次2mL
(附注2),加料期間反應(yīng)溫度維持在50?55。及pH在12?13(附注3加料
畢,繼續(xù)保溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min。然后將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入100mL燒杯中,加水20mL稀
釋。用濃鹽酸調(diào)pH至7,于冰浴中放置1?2h,冷卻,析出固體。抽濾,濾渣用
適量冰水洗滌(附注4)。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至4?5,抽濾,濾
渣壓干(附注5),稱重。所得固體用3倍量(體積)的10%鹽酸溶解,放置
30min,抽濾,除去不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色,過濾除去活性炭,濾
液用40%氫氧化鈉液調(diào)pH至5,析出磺胺醋酰。抽濾,于紅外燈下干燥,得到
10g,mp.179-184℃(附注6)。如熔點(diǎn)不合格,可用熱水(1:15)精制。
3.附注
(1)本實(shí)驗(yàn)中使用氫氧化鈉溶液用多種不同的濃度,在實(shí)驗(yàn)中切勿弄錯,否則導(dǎo)
致實(shí)驗(yàn)失敗。
(2)滴加醋酊和氫氧化鈉溶液是交替進(jìn)行,先滴加醋酎后氫氧化鈉溶液。每滴加
一種溶液后,讓其反應(yīng)5min后,再用玻璃吸管一滴一滴地滴入另一種溶液.
(3)反應(yīng)中保持反應(yīng)液pH在12?13之間很重要,否則收率將會降低。
(4)在pH7時(shí)析出的固體不是產(chǎn)物,應(yīng)棄去。產(chǎn)物在濾液中,切勿搞錯。
(5)在pH4?5析出的固體是產(chǎn)物。
(6)在本實(shí)驗(yàn)中,溶液pH的調(diào)節(jié)是反應(yīng)能否成功的關(guān)鍵,應(yīng)小心注意,否則實(shí)驗(yàn)
會失敗或收率降低。
(二)磺胺醋酰鈉的制備
1.原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)(mol)摩爾比
磺胺醋酰自制上步產(chǎn)量
40%氫氧化鈉溶液自配適量
2.操作步驟
將以上所得的磺胺醋酰投入50mL燒杯中,滴加少量水潤濕(<0.5mL)(附
注1),在水浴上加熱至90C,滴加40%氫氧化鈉至恰好溶解,溶液pH為7?8。
趁熱抽濾,濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中放冷析出結(jié)晶(附注2)。抽濾,干燥,得磺胺醋
酰鈉9g。
3.附注
(1)加入水的量以使磺胺醋酰略濕即可。0.5mL較難掌握,可適當(dāng)多加一些[1磯
左右),在析晶時(shí)再蒸發(fā)一些水分。
(2)此步須趁熱過濾。過濾時(shí)漏斗應(yīng)先預(yù)熱。若濾液放置后較難析出結(jié)晶,可
置電爐上略加熱,使其揮發(fā)一些水分,再放冷析晶。
四、預(yù)習(xí)要求
1.預(yù)習(xí)藥物化學(xué)中磺胺類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其理化性質(zhì)。
2.預(yù)習(xí)有機(jī)化學(xué)中,由胺類化合物和醋酊反應(yīng)制備酰胺的基本原理。
3.預(yù)習(xí)有機(jī)化學(xué)油濾、重結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)操作。
五、思考題
1.乙酰化加堿的原理是什么?為何醋酢和氫氧化鈉需交替進(jìn)行?
2.反應(yīng)液處理時(shí),pH7析出的固體是什么?pH5析出的固體是什么?在10%鹽
酸中不溶物是什么?為什么?
3.在反應(yīng)過程中,調(diào)節(jié)pH在12?13是非常重要的。若堿性過強(qiáng),其結(jié)果是
磺胺較多,磺胺醋酰次之,磺胺雙醋酰較少;堿性過弱,其結(jié)果是磺按雙
醋酰較多,磺胺醋酰次之,磺胺較少,為葉么?
4.磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)?在本實(shí)驗(yàn)中如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)
進(jìn)行產(chǎn)品的分離純化?
Experiment5SynthesisofSodiumSulfacetamide
1.Purposeandrequirement
1)Thegeneralphysical-chemicalpropertiesofSulfonamidesandhowtousethem
toseparateandpurifytheproductsshouldbemasteredthroughthisexperiment.
2)Theprincipleofacetylationreactionshouldbemasteredthroughthisexperiment
operation.
2.Experimentalprinciple
3.Experimentalmethods
(1)PreparationofSulfacetamide
1)Materialsandreagents
namegradedosagemolratio
SulfanilamideAR17.2g0.11
AceticanhydrideAR13.6mL0.1421.42
NaOHSolution22.5%22mL0.11251.13
NaOHSolution77%12.5mL0.19251.9
cone.HC1AR
2)Procedures
Ina60mLthree-necked,round-bottomedflask,equippedwithamechanical
stirrer,athermometer,andareflexcondenser,areplaced17.2gofsulfanilamide,
22mLof22.5%NaOHsolution.Withstining,themixtureisheatedtoabout50℃on
waterbath.Aftersulfanilamideisdissolved,3.6mLofaceticanhydrideis
dropped,followedby2.5mLof77%NaOHsolution5minuteslater(note1)while
pHofthesolutionmustbekeptat12-13.Subsequently2mLofaceticanhydride,
then2mLof77%NaOHsolutionareaddeddropwiseevery5minutesinturn
(note2).Duringaddingperiod,thereactiontemperatureofthesolution
iskeptat50-55℃andpHat12~13(note3).Afteraddition,thestirring
iscontinuedforadditional30mins.Thecontentsoftheflaskarepoured
into100mLbeaker,then20mLofwaterisadded.Thesolutionisacidified
topH7withcone.HC1,andallowedtochillinanice-waterbathforl~2h.
Thesolidisseparatedbyvacuumfiltrationwithbiichnerfunnel,and
washedwithpropercoldwater(note4).Washingliquorandfiltrateare
combinedtoacidifytopH4?5withcone.HC1.Theprecipitateiscollected
onasuctionfilter(note5),andthendissolvedwith3foldof10%HC1.
Afterstandingfor30mins,thesolutionisfilteredtoremoveinsoluble
impurities.Tothefiltratecarbonactivatecisaddedtodecolorinroom
t.emppraturp,andthenfilteredtorpmovpit.WhenpHofthpsolutionis
adjustedto5with40%NaOHsolution(note6),sulfacetamidecrystallizesand
isfilteredwithsuctionfiltration.Theproduct,afterdryingunderinfra-redlight,
weighs10g,mp.179?:84℃.Ifthemeltpointisn,tcorrect,theproduct
mayberecrystallizedfromhotwater(1:15).
(2)PreparationofSodiumSulfacetamide
1)Materialsandreagents
namegradedosagemolratio
Sulfacetamide
water
NaOHSolution40%
2)Procedures
Sulfacetamideobtainedisaddedina5()mLbeaker,andalittlewater(0.5mL)is
droppedtowetit(note7).Whenthemixturesareheatedto90℃onawaterbath,
40%NaOHsolutionisaddeddropwisetodissolvedthemuntilpHofthe
solutionis7?8.Afterthereactionsolutionisfilteredwhilesti11hot,
thefiltrateistransferee!toasmallbeakertocrystallizewithcooling
(note8).Theprecipitatearcfilteredbysuctionfiltrationanddriedto
give9gofsodiumsulfacetamide.
4.Notes
1)TheconcentrationsofNaOHsolutionintheexperimentaredifferent.Pleasedon't
mistakeinthepractice,otherwiseitwillleadtothefailureofexperiment.
2)TheaceticanhydrideandNaOHsolutionareaddeddropwisealternately,when
onehasbeenadded,thesolutionshouldreactfor5minutes,thenanotheroneis
addeddropwisewithglasssucker.
3)ItisimportantthatpHofthesolutionmustbekeptat12-13inthereaction,
otherwisetheyieldwillbedecreased.
4)TheprecipitateatpH7isnottheproduct,whichisinfiltrate,shouldbediscarded.
Pleasedon'tmistake
5)TheprecipitateatpH4?5istheproduct.
6)Becareful!TheadjustmentofpHinthesolutionisthekeyofthisexperiment,
otherwiseitwillfailortheyieldwillreduce.
7)Thewaterissolittlethatitmakesulfacetamidejustwet.Because0.5mL
ofwaterisdifficulttocontrol,morethan0.5mL(about1mL)ofwaterisadded.
Somewatermaybevaporizedwhenthesolutioncrystallizes.
8)Thefiltrationmustbedonewhilethesolutionisstillhotandthefunnelshouldbe
warmed-up.Ifthefiltrateisdifficulttocrystallizeafterstanding,itmaybeheated
slightlyonanelectriccookertovaporizesomewater,thenplacedcooltoseparate
outcrystals.
5.Therequirementforpreparation
1)Studythestructuralandphysical-chemicalpropertiesofSulfonamidesin
MedicinalChemistry.
2)Studythebasicprincipleofpreparationforamidefromaminesandacetic
anhydrideinOrganicChemistry.
3)PreparationforfiltrationandrecrystallizingoperationinOrganicchemistry.
6.Questions
1)Whatphysical-chcmicalpropertiesdoSulfonamideshave?Howtousethemto
separateandpurifytheproduct?
2)WhatwasIhesolidthatwasseparatedoutatpH7whenthereactionsolutionwas
dealt?WhatwastheprecipitatethatwasseparatedoutatpH5?Whatwasthe
insolublesubstanceswhenthereactionsolutionwastreatedwith10%HC1?
Why?
3)ItisveryimportanttoadjustpHat12-13duringthereaction.Whenthesolution
ofreactionistooalkaline,sulfanilamideismorethansulfacetamide,and
N,N-di-acetylsulfanilamideisleast.Whenthesolutionislessalkaline,
N,N-di-acetylsulfanilamideismorethansulfanilamide,andsulfacetamideisleast.
Why?
實(shí)驗(yàn)三苯巴比妥的合成
一、目的要求
1.了解苯巴比妥的制備原理。
2.掌握減壓蒸餛技術(shù)。
二、實(shí)驗(yàn)原理
COOC2H5
COOCoHcs八八'COOC2H5
C6H5CH2COOC2H5______LntHC1."_COcH_CH'
65
C2H5ONa△、COOC2H5
C2H-C6H5、/CH2OOC2H5即8灼C6H
CH5ON:PuC..-------------------cH翼/°
~C2H5、COOC2H5CHONa5H5
25^_NH
三、實(shí)驗(yàn)方法
1.原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)(mol)摩爾比
無水乙醇AR215mL
金屬鈉AR12g0.1771
苯乙酸乙酯AR29g0.2531.43
草酸二乙酯AR37g
乙酸乙酯AR5g
濃鹽酸AR適量
溟乙烷AR17.8g0.163
尿素AR21.8g0.363
活性碳AR適量
2.操作步驟
(1)苯基丙二酸二乙酯的制備
在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中(附注1),加入無
水乙醇60mL,金屬鈉4.2g(附注2),慢慢攪拌反應(yīng),待金屬鈉作用完畢,加入
草酸二乙酯5g(附注3),反應(yīng)lOmin,升溫至70C,于攪拌下,lmin內(nèi)加入草
酸二乙酯32g及苯乙酸乙酯29g的混合液,攪拌lOmin,改成蒸儲裝置用水泵問
收乙醇,待冷至30℃以下,將10%鹽酸100mL慢慢加入到鈉鹽中,振搖使溶解,
轉(zhuǎn)移至分液漏斗中,靜至0.5h,分出酯層(下層),將粗酯在2.63kPa減壓下,
逐漸將油浴加熱至100℃,蒸去水及乙醇,更換接受瓶,在1.33kPa減壓下收集
159℃以上蒸儲物(或C5?166c物1.或Pa)。
(2)苯基乙基丙二酸二乙酯的制備
在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中,加入無水乙醇
75mL,金屬鈉3.2g,攪拌,待金屬鈉作用完畢,加入乙酸乙酯2g,于80?85c
攪拌30min,降溫至58?60℃,加苯基丙二酸二乙酯27g,攪拌30min,力口澳乙
烷17.8g,65?75℃攪拌反應(yīng)3h。改為蒸儲裝置,電熱套加熱,蒸出120℃以前
儲物,冷卻至35℃以下,加水30mL,振搖使NaBr完全溶解,用分液漏斗分出水
層,得粗酯。
將粗酯在2.63kPa減壓下,于80℃左右蒸去乙醇和水,升溫至180?19。℃,
收集165?166C/1.58kPa蒸播物。
(3)苯巴比妥的制備
在裝有電熱套、攪拌機(jī)、溫度計(jì)和回流冷凝管的三頸瓶中,加入無水乙醇
80mL,金屬鈉4.5g,攪拌,待金屬鈉作用完畢,加入乙酸乙酯3g,于70℃?75℃
攪拌30min,加尿素21.8g及苯基乙基丙二酸二乙酯26.2g,70?75℃攪拌反應(yīng)
1.5h,改為蒸鏘裝置,120℃回收含氨乙醇。冷卻后,加冰水65mL,使溶解。保
持溫度在5c以下,加活性碳1g,攪拌lOmin,過濾,濾液以1:1鹽酸中和至Ph4?
5,攪拌析出結(jié)晶,放置30min后過濾,濾餅以少量1:100鹽酸水溶液洗滌3次。
抽干。
(4)精制
將濾餅移至2000mL燒杯中,加水1000mL,濃鹽酸0.15mL,直火加熱溶解
后,繼續(xù)加熱lOinin。稍冷卻,加活性碳1g,再加熱煮沸5?lOiniii,稍冷,趁
熱過濾(附注4),濾液放冷,析出白色針狀結(jié)晶,抽濾,干燥,得到苯巴比妥
純品10g以上,mp:173?178℃。
3.附注
(1)所有儀器必須絕對干燥。
(2)金屬鈉不宜切得過細(xì),并要分次投入,以免作用過猛。因有氫氣產(chǎn)生,嚴(yán)
防火源。
(3)將抽濾瓶、布氏漏斗于熱水浴中預(yù)熱。
(4)如有苯基乙基丙二酸二乙酯原料,可直接月其制備笨巴比妥,實(shí)驗(yàn)大約需
要6學(xué)時(shí)。
四、思考題
1.醇鈉制備完成后為何要加乙酸乙酯反應(yīng)?寫出每一步反應(yīng)的反應(yīng)式。
2.復(fù)述苯巴比妥制備的反應(yīng)原理。
實(shí)驗(yàn)四維生素K3的制備
一、目的要求
1.了解亞硫酸氫鈉加成物在藥物結(jié)構(gòu)修飾中的作用和維生素K3的制備方法。
2.掌握該反應(yīng)的氧化和加成特點(diǎn)。
二、反應(yīng)原理
三、實(shí)驗(yàn)方法
1.原料規(guī)格及配比
原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比
0一甲基蔡AR14g0.0981
重輅酸鈉AR70g0.2352.4
濃硫酸AR84g0.8568.7
丙酮AR28.1g
亞硫酸氫鈉AR8.7g0.084
95%乙醇AR45mL
2.操作步驟
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