毒理洋地黃類藥物課件

洋地黃類藥物

洋地黃類藥物有多種，主要包括洋地黃毒苷、地高辛、西地蘭、毒毛旋花子苷K等，具有增強(qiáng)心臟收縮力，提高心肌興奮性的作用，是目前治療心力衰竭最常用的強(qiáng)心藥物，同時也可用于治療某些快速心律失常，如心房顫動、心房撲動以及室上性心動過速等。一.概述雖近年來隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)逐漸成為心衰治療的“基石”，洋地黃類藥由原來的主導(dǎo)地位變?yōu)檩o助地位，但仍是治療心衰價廉、有效、較安全、不可缺少的常用藥物。洋地黃類藥物的共同特點(diǎn)是有效治療量、中毒量和致死量三者相當(dāng)接近，再加上對藥物的耐受性個體差異較大，故容易發(fā)生中毒。一.概述對Ca2+而言，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲存增多。另也證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+少量增加時，還能增強(qiáng)Ca2+離子流，使每一動作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“以鈣釋鈣”的過程。這樣，在強(qiáng)心甙作用下，心肌興奮時，有較多的Ca2+釋放，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增高，激動心肌收縮蛋白從而增加心肌收縮力。

二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制2．負(fù)性頻率作用：

即減慢竇性頻率，對慢性心衰而竇律較快者尤為明顯。這一作用由強(qiáng)心甙增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動所引起，也有交感神經(jīng)活性反射性降低的因素參與。主要是增敏竇弓壓力感受器的結(jié)果。二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制因慢性心衰時感受器細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性增高，使胞內(nèi)多K+，呈超極化，細(xì)胞敏感性降低，竇弓反射失靈，乃使交感神經(jīng)及RAAS功能提高。強(qiáng)心苷直接抑制感受器Na+-K+-ATP酶，敏化感受器，恢復(fù)竇弓反射。得以增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性，并降低交感神經(jīng)活性。

二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制4、對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

A.可抑制心力衰竭時內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，增加迷走神經(jīng)的活性，降低交感神經(jīng)的興奮性。

B.心力衰竭病人使用地高辛后，腎素活性下降，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平降低；多種血管活性物質(zhì)如：精氨酸加壓素等活性降低；血漿去甲腎上腺素濃度下降；心利鈉肽分泌增加，心利鈉肽受體的敏感性增加；心肺壓力感受器的敏感性得到改善。二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制5、對腎臟的影響

洋地黃增加腎小球?yàn)V過率，抑制腎小管亨氏袢上升支對鈉的重吸收有利尿排鈉作用，從而減少循環(huán)血容量，有利于心衰的控制。二.洋地黃類藥物的作用機(jī)制不同類型與劑量的洋地黃在體內(nèi)的吸收、代謝與排泄是不同的，而且其代謝的快慢除決定于與血漿蛋白結(jié)合程度外，還與電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡、缺氧、腎功能障礙、維生素類缺乏等因素有關(guān)。三.洋地黃類藥物的藥代動力學(xué)3.地高辛：口服對胃腸吸收率個體差異頗大，為50％-90％不等，口服后1-2h、靜脈注射10-15min起效。約7％-73％與血漿白蛋白結(jié)合，半衰期為24-48h。需3-6d才能排盡，主要經(jīng)腎排出，腎功能障礙者慎用。4.洋地黃毒苷：口服100％吸收。口服后2h、注射后30min起效。在血漿中50％～90％與蛋白結(jié)合，半衰期為4-6d。在肝內(nèi)迅速代謝，部分經(jīng)腎、部分經(jīng)肝腸排出，肝功能不全時慎用。三.洋地黃類藥物的藥代動力學(xué)1.適應(yīng)證：①各種原因引起的充血性心衰．特別是低排血量型心衰，使用洋地黃目的在增強(qiáng)心肌收縮力。心臟病患者輸血、輸液及合并妊娠感染時適當(dāng)應(yīng)用洋地黃，可能具有預(yù)防心衰發(fā)生的作用；②快速型室上性心律失常：指非洋地黃引起的室上性心動過速、房顫、房撲，特別伴有心衰者更適用，對心衰引起的房早洋地黃療效更加明顯。四.洋地黃類藥的適應(yīng)證與禁忌證2.禁忌證：①洋地黃過量；②洋地黃過敏；③十分嚴(yán)重的安靜心衰以及由于心肌缺乏合成能力如缺氧、缺血或代謝毒物所致耗竭性心衰，應(yīng)用洋地黃往往無效，且易中毒；④低鉀所致的心律失常，在未糾正電解質(zhì)紊亂前禁用洋地黃。四.洋地黃類藥的適應(yīng)證與禁忌證4.心肌?。貉蟮攸S適用于治療繼發(fā)性心肌病的心臟擴(kuò)大和充血性心衰，對原發(fā)性心肌病，在無特殊療法前洋地黃作為常規(guī)治療是合理的，肥厚型梗阻性心肌病(包括IHSS)洋地黃禁用。但當(dāng)晚期心衰或快速房顫時慎用小劑量洋地黃。四.洋地黃類藥的適應(yīng)證與禁忌證5.急性心肌抗容(AMI)：①AMI后48小時內(nèi)，如發(fā)生心衰，特別是急性肺水腫，洋地黃不應(yīng)作為首選藥物，而用利尿或血管擴(kuò)張劑，48小時后，心衰仍未控制考慮小量應(yīng)用強(qiáng)心劑；②當(dāng)AMI并發(fā)陣發(fā)性室上性心動過速、快速房顫或房撲時，尤其伴心衰者，采用快速作用制劑-西地蘭；③當(dāng)AMI合并心源性休克時，不主張用洋地黃，若AMI合并休克又有心臟擴(kuò)大時，仍可應(yīng)用洋地黃。四.洋地黃類藥的適應(yīng)證與禁忌證6.心絞痛：心絞痛又有心臟擴(kuò)大或充血性心衰可用洋地黃，穩(wěn)定型心絞痛而心功能正常者禁忌。7.肺源性心臟?。簯?yīng)用洋地黃指征是，①感染已被控制，氣道已通暢，呼吸功能已改善，利尿劑暫有效而反復(fù)浮張，心衰癥狀仍較明顯者；②肺心病晚期：明顯有心衰者應(yīng)用小劑量，但不能以心率作為用藥劑量的指標(biāo)。四.洋地黃類藥的適應(yīng)證與禁忌證五.洋地黃中毒1.臨床表現(xiàn)：①洋地黃中毒早期表現(xiàn)為消化道癥狀(食欲不振、惡心、嘔吐等),但這要與洋地黃類制劑用量不足而致的心功能不全時的胃腸道癥狀相區(qū)別;②洋地黃中毒的重要表現(xiàn)是心毒性反應(yīng),為各類心律失常，最常見者為室性期前收縮，多表現(xiàn)為二聯(lián)律，非陣發(fā)性交界區(qū)心動過速，房性期前收縮，心房顫動及房室傳導(dǎo)阻滯?？焖俜啃孕穆墒СＳ职橛袀鲗?dǎo)阻滯是洋地黃中毒的特征性表現(xiàn)。洋地黃可引起心電圖ST-T改變，但不能據(jù)此診斷洋地黃中毒。③其他表現(xiàn)中樞神經(jīng)的癥狀如視力模糊、黃視、倦怠等在應(yīng)用地高辛?xí)r十分少見，特別是普及維持量給藥法以來更為少見。五.洋地黃中毒2.洋地黃中毒機(jī)制：

①鈉-鉀-ATP酶抑制活性大于30%可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)，大于60％-80%時可產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)。

②鈣超載和細(xì)胞內(nèi)K+低。中毒量強(qiáng)心甙嚴(yán)重抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細(xì)胞內(nèi)K+量明顯減少，最大舒張電位減小，導(dǎo)致心細(xì)胞自律性增高，容易引起心律失常。

③中毒的強(qiáng)心苷可以作用中樞延髓極后區(qū)，明顯增高外周交感神經(jīng)張力，同時重度抑制鈉-鉀-ATP酶，可以引起各種心律失常．

五.洋地黃中毒4.洋地黃中毒的治療◆立即停藥：停用洋地黃、排鉀利尿劑及糖皮質(zhì)激素?！魧ΠY治療：劇烈嘔吐者，可用甲氧氯普胺口服或肌內(nèi)注射，對無效者還可給予昂丹司瓊(樞復(fù)寧)口服或靜脈注射，8mg／次，3次／d；也可用格雷司瓊(格拉司瓊，康泉)3mg加入20-50mL葡萄糖溶液或生理鹽水中緩慢靜脈注射。五.洋地黃中毒◆糾正心律失常：A、輕度心律失常：單發(fā)性室性期前收縮、I度房室傳導(dǎo)阻滯等停藥后常自行消失。B、快速型心律失常：①鉀鹽：有室性期前收縮時，可給予10％氯化鉀溶液，10-15mL／次，3次／d，口服，至心律恢復(fù)后停用。嚴(yán)重者用10％氯化鉀1.5g加入滅菌生理鹽水500mL，以lmL／min速度靜脈滴注(心電監(jiān)護(hù)下)，至心律恢復(fù)正常或出現(xiàn)血鉀過高癥狀時即停止靜脈滴注。有心率過慢或Ⅱ、Ⅲ度以上房室傳導(dǎo)阻滯者禁用氯化鉀。五.洋地黃中毒C、竇性心動過緩或嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品0.5-1mg，皮下或靜脈注射，必要時l-2h后可重復(fù)1次，如無效可改用異丙腎上腺素0.5-1mg加入5％葡萄糖200-300mL中緩慢靜脈滴注。一般不需安置臨時心臟起搏器?！籼匦Ы舛舅帲簩赡苡猩ｋU的洋地黃中毒，可經(jīng)膜濾器靜脈給予地高辛特異抗體片段(Fab)，每40mgFab大約結(jié)合0.6mg地高辛或洋地黃毒苷。五.洋地黃中毒◆其他①依地酸二鈉：能絡(luò)合鈣離子，降低血鈣濃度，減輕強(qiáng)心苷的毒性。該藥對強(qiáng)心苷中毒誘發(fā)的室性心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯有一定療效，作用快，但作用短暫。當(dāng)禁用氯化鉀或苯妥英鈉或應(yīng)用無效時，可用依地酸二鈉治療。用法：1-3g／次，用50％葡萄糖溶液20-40mL稀釋后緩慢靜脈注射，或4-6g用葡萄糖鹽液500mL稀釋后干1-3h內(nèi)靜脈滴完。②硫酸鎂：低鎂血癥時易發(fā)生強(qiáng)心苷中毒。若強(qiáng)心苷中毒伴低鎂血癥時，可以1mg／min的速率緩慢靜脈注射20％硫酸鎂溶液20mL。五.洋地黃中毒1.注意應(yīng)用的時機(jī)：目前多主張?jiān)诶騽CEI(或ARB)和β受體阻滯劑治療過程中持續(xù)有心衰癥狀的患者，可考慮加用洋地黃。2.注意用量的個體化：洋地黃負(fù)荷量和維持量個體差異很大，且治療量與中毒量較接近，出現(xiàn)中毒時已為致死量的40％-50％，故用藥應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)節(jié)劑量。①早產(chǎn)兒六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)、新生兒、老年人、腎功能減退者，因地高辛80％以原形從腎臟排泄，故地高辛用量宜小，或改用洋地黃毒苷。②肝功能不良者，因洋地黃毒苷主要在肝代謝，可選地高辛，且劑量應(yīng)小。③心肌情況不佳(心肌炎、肺心病、急性心肌梗死)時，患者對洋地黃較敏感而易中毒，此時用藥要特別謹(jǐn)慎，一般可選用快速類制劑，用量宜偏小④電解質(zhì)紊亂(低鉀、六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)低鎂)、酸堿平衡失調(diào)對洋地黃的敏感性增高，容易引起中毒，應(yīng)減少用量，并應(yīng)及時糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)3.注意某些藥物的影響：嗎啡類、抗膽堿能藥物、抗生素(青霉素、紅霉素、氯霉素、新霉素、四環(huán)素)、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥(β受體阻滯劑、奎尼丁、異搏定、胺碘酮、地爾硫荸)、降壓藥(硝苯地平、利血平、胍乙啶)、腎上腺皮質(zhì)激素、利尿劑(螺內(nèi)酯)等可增加洋地黃的吸收，提高血藥濃度和延長半衰期，故洋地黃與這上述藥物合用時，應(yīng)適當(dāng)減少六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)劑量。消膽胺、胃復(fù)安、抗酸劑(氫氧化鋁、三硅酸鎂)可降低地高辛在胃腸道的吸收；酚妥拉明、硝普鈉等血管擴(kuò)張劑可加速地高辛從腎臟排泄；苯妥英鈉、苯巴比妥、保泰松可加速洋地黃在肝內(nèi)代謝，這些均使洋地黃血藥濃度降低，故洋地黃與上述藥物合用時，應(yīng)適當(dāng)增加劑量。六、洋地黃應(yīng)用注意事項(xiàng)1.洋地黃制劑按起效時間可分為兩種：一種為速效制劑，以毛花苷C(西地蘭)及毒毛花甙K等為代表。另一種為緩效制劑，以地高辛及洋地黃毒苷等為代表。目前常用的有①毛花苷C：適用于急性心衰或慢性心衰加重時，特別適用于心衰伴快速心房顫動者。②地高辛：適用于中度心衰維持治療。七、洋地黃制劑選擇2.心力衰竭嚴(yán)重、心肌損害明顯者，宜選