嗎啡劑量個體化癌痛治療VIP

內(nèi)容提要為什么進(jìn)行劑量個體化？劑量個體化帶來的臨床好處如何進(jìn)行劑量個體化硫酸嗎啡緩釋片優(yōu)勢2002-2006年中國/美國嗎啡消耗量數(shù)據(jù)來自INCB（國際麻醉品管制局）2007年報告中國醫(yī)用嗎啡消耗量嚴(yán)峻不足年頭1984198919992000200120022003200420052006嗎啡(公斤)410140161211253281415458548人均(mg)0.0030.080.110.130.160.190.220.310.340.41

而美國2006年人均嗎啡消耗57.85mgCaiZhiji,MEDICINEANDPHILOSOPHY,2007,28(12),17-18,21.中國醫(yī)用嗎啡消耗量嚴(yán)峻不足許德鳳,中國腫瘤,2001;10(7):393-3951999年針對上海市76所醫(yī)院1415名醫(yī)生進(jìn)行的癌癥難過治療相識調(diào)查顯示，醫(yī)生應(yīng)用大劑量嗎啡的顧慮：不良反應(yīng)和成癮性—是處方大劑量嗎啡的主要顧慮748.51120平均美施康定運(yùn)用劑量(mg/d)20040060080010001200國外女性國外男性Bercovitchetal.Cancer1999;86:871–7.國外女性患者平均美施康定用量達(dá)748.5mg，其中最高用藥劑量達(dá)1800mg男性患者平均用量達(dá)1120mg，其中最高用藥劑量達(dá)5400mg中國兩項(xiàng)探討中，上?；颊咂骄昧?1.2mg，最大劑量1140mg，北京患者平均用量139.1mg，最大劑量1080mg61.2139.13上海北京國內(nèi)數(shù)據(jù)國外數(shù)據(jù)國內(nèi)美施康定運(yùn)用劑量—顯著低于國外運(yùn)用劑量許德鳳.中國腫瘤臨床.1999;08.劉淑俊,等.中國腫瘤臨床.1999;08.(N=126)(N=146)(N=184)(N=269)志向限制癌痛

—部分病人須要口服大劑量嗎啡47.5%40.4%12.0%8%4%寧養(yǎng)院運(yùn)用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點(diǎn)及生存影響調(diào)查：本探討共視察651例患者，以Edmonton系統(tǒng)分類法來分類癌痛患者，其中453例（69.58%）穩(wěn)定劑量嗎啡一線治療，55例須要大劑量嗎啡治療（超過299mg/日），其中19例300-599mg/日、36例＞599mg/日。Ref:MichaelaBerovitch.cancer.1999871-877志向限制癌痛

—部分病人須要口服大劑量嗎啡寧養(yǎng)院運(yùn)用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點(diǎn)及生存影響調(diào)查：本探討共視察473例患者，最大嗎啡日運(yùn)用量在1~299mg/天的為432例(91.3%);最大嗎啡日運(yùn)用量在300~599mg/天為36例(7.6%)；最大嗎啡使日用量在≧600mg/天5例(1.1%)。

WHO三階梯&NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時給藥個體化留意具體微小環(huán)節(jié)NCCN指南按階梯給藥二階梯弱化盡量口服按時給藥短效阿片滴定靈敏個體化留意具體微小環(huán)節(jié)為什么要進(jìn)行劑量個體化WHO癌癥三階梯止痛治療原則之一藥物反應(yīng)的個體差異——劑量個體化的確定因素以嗎啡為代表的藥理學(xué)學(xué)問回顧藥物因素機(jī)體因素藥物反應(yīng)的個體差異—

藥物因素藥物反應(yīng)的個體差異—藥物相互作用兩種或兩種以上藥物同時或先后序貫應(yīng)用時，藥物之間的相互影響和干擾，可變更藥物的體內(nèi)代謝過程及機(jī)體對藥物的反應(yīng)性，從而使藥物的藥理效應(yīng)或毒性發(fā)生變更。與下列藥物合用，應(yīng)削減嗎啡劑量增加嗎啡的中樞抑制作用、延長作用時間：冷靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類藥、膽堿酯酶抑制藥溴化新斯的明、乙醇增加嗎啡鎮(zhèn)痛作用、延長作用時間：吩噻嗪類藥，如：氯丙嗪、小劑量苯丙胺（同時削減困倦、減輕對呼吸、血壓及心率的抑制作用，但加重頭暈、惡心、嘔吐及震顫等癥狀）藥理學(xué)周宏灝主編科學(xué)出版社藥物反應(yīng)的個體差異—

機(jī)體因素年齡因素隨著年齡增長機(jī)體血漿蛋白量降低，脂肪在機(jī)體中所占比例增大，體水削減，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，嗎啡（水溶性藥物）分布容積減小，血漿濃度上升。肝腎功能隨年齡增長而自然衰退，肝臟首過代謝降低，血漿清除率下降。藥物血漿半衰期都有程度不同的延長削減嗎啡初始劑量Ref:藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社性別因素一般狀況下，同等程度難過，女性所需嗎啡劑量小。女性體重一般輕于男性女性脂肪/水比值較高，嗎啡（水溶性藥物）分布容積小，血漿濃度高。女性的難過閾值較男性高。對242例臨終患者運(yùn)用阿片類藥物止痛的基本狀況的探討表明：日平均嗎啡口服劑量:男性明顯高于女性．166.67mg107.66mg日嗎啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:藥理學(xué)周宏灝主編科學(xué)出版社李小梅等,惡性腫瘤患者臨終前的阿片類藥物止痛回顧,中國腫瘤臨床2005,32(23):1358-63.疾病狀態(tài)

—難過程度影響嗎啡劑量藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量大小或濃度凹凸呈確定關(guān)系即量效關(guān)系嗎啡沒有封頂效應(yīng)，隨著藥物劑量或濃度的增加，效應(yīng)也隨之增加限制不同程度的難過，應(yīng)賜予不同劑量的嗎啡藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社

疾病狀態(tài)

—患者生理功能狀態(tài)口服嗎啡經(jīng)腸道吸取進(jìn)入機(jī)體后主要在肝內(nèi)代謝為嗎啡-6-葡糖醛酸，并主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎臟隨尿液排泄。小腸粘膜水腫（小腸或胰腺疾病、心衰、腎病綜合征）時，會因吸取障礙而影響藥物吸取。肝腎功能損傷，易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過強(qiáng)或過久的藥物作用。探討顯示血清肌酐值與血漿嗎啡及M6G的濃度呈正相關(guān)[1]，既應(yīng)依據(jù)腎功能損害程度，削減嗎啡用量。國外一項(xiàng)針對肝癌患者嗎啡的藥代動力學(xué)探討表明：由于肝細(xì)胞群削減和首過消退代謝減弱，肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康比照組，血漿嗎啡峰濃度提高3-4倍，嗎啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長[2]。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:基因是影響藥代、藥效的主要因素基因是確定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性和功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的確定因素藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個體和群體差異的重要緣由遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點(diǎn)出現(xiàn)多種等位基因并導(dǎo)致多種基因型，不同的基因型確定相應(yīng)表型

藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社

遺傳因素：藥物代謝酶口服嗎啡主要在肝臟通過尿核苷——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝。UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶[1]。UGT2B7基因啟動子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），有探討顯示UGT2B7啟動區(qū)域的SNP與血漿嗎啡和嗎啡-6-葡糖醛酸（M6G）的濃度相關(guān)[2]，并且可導(dǎo)致患者對嗎啡的反應(yīng)不同[3]。負(fù)責(zé)嗎啡代謝的酶UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子HNF-1α（肝核因子）的調(diào)整。它的遺傳學(xué)變異可影響UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—P糖蛋白細(xì)胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P糖蛋白調(diào)整阿片類通過血腦屏障,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出[1]，從而影響藥物的吸取和排泄[2]，調(diào)整阿片類藥物在中樞的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消逝。嗎啡吸取增加，CNS中濃度上升，鎮(zhèn)痛時間延長。目前已經(jīng)證明編碼P糖蛋白的多藥物耐藥基因MDR-1存在大量的SNP，導(dǎo)致了不同個體間P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２個突變體（C3435T和G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達(dá)與功能相關(guān)[4]，G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān)[5]。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRevPharmacolToxicol2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:遺傳因素：阿片受體變異μ受體密度的變更?；铙w小鼠結(jié)合死后腦標(biāo)本的探討表明，μ受體密度的個體差異可達(dá)30%~50%。已有探討顯示μ阿片受體基因的100多個位點(diǎn)具有多態(tài)性，目前被廣泛探討的是A118>G等位基因。核苷酸的替換導(dǎo)致所編碼的氨基酸由asparagine（天門冬酰胺）替換為asparticacid（天門冬胺酸），這種同位基因的突變可能降低嗎啡、M6G的效應(yīng)[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:劑量個體化劑量個體化理論基礎(chǔ)總結(jié)有效控制癌痛劑量要因人而異藥代動力學(xué)差異藥效學(xué)差異藥物因素：藥物相互作用機(jī)體因素：年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素、心理因素耐受性藥物反應(yīng)的個體差異病人一般資料病人總數(shù)473例，男性270例（57.08％），女性203例（42.92％）年齡范圍在6至93歲之間，平均年齡61.78歲包含5種難過類型樣本的病種分布廣病人一般資料疼痛類型例數(shù)內(nèi)臟疼痛167(35.31%)軀體疼痛49(10.36%)骨疼痛82(17.34%)神經(jīng)病理疼痛45(9.51%)合并疼痛130(27.48%)難過類型分布表病人一般資料病種分布表病種例數(shù)消化系統(tǒng)200(42.28%)呼吸系統(tǒng)135(28.54%)生殖泌尿系統(tǒng)71(15.01%)骨骼系統(tǒng)19(4.02%)腦3(0.36%)頭頸部23(4.86%)惡性淋巴瘤6(1.27%)其他部位16(3.38%)患者的嗎啡初始劑量與難過程度的關(guān)系癌痛程度例數(shù)日均用量（mg）中度13341.3重度770.9難過患者嗎啡日均劑量與性別間關(guān)系性別例數(shù)日均用量（mg）女性20380.8男性27097.6難過患者嗎啡日均劑量與年齡間關(guān)系年齡例數(shù)日均用量（mg）≤306157.6≤5083132.2≤70217134.3＞7016764.7最大嗎啡日劑量分布特點(diǎn)最大嗎啡日劑量（mg/天）例數(shù)所占百分比A組（1—99）27157.3B組(100-199)12426.2C組(200-299）377.8D組(300-599)367.6E組（≥600）51.1大劑量嗎啡日劑量與難過類型關(guān)系—最大嗎啡日劑量大于300mg/天疼痛類型例數(shù)所占百分比內(nèi)臟性疼痛10/1676.0軀體疼痛3/496.1骨痛8/829.7神經(jīng)病理性疼痛7/4515.5混合性疼痛13/13010.0劑量個體化帶來的臨床好處劑量個體化帶來的臨床好處提高難過緩解率藥物相關(guān)不良反應(yīng)低提高患者生活質(zhì)量提高耐受性如何進(jìn)行劑量個體化如何進(jìn)行劑量個體化定期的難過評估——實(shí)施劑量個體化的前提嗎啡劑量個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點(diǎn)科學(xué)的難過評估傾聽與信任患者的主訴細(xì)致評估難過：通過病史、體檢、相關(guān)檢查，了解癌癥的診治及發(fā)展過程，難過的性質(zhì)、程度、難過對生活質(zhì)量的影響，藥物治療史及伴隨癥狀及體征評估每次難過的發(fā)生、治療效果及轉(zhuǎn)歸動態(tài)疼痛評估難過評估問題提綱最近是否有難過苦惱？難過是否與軀體活動有關(guān)？骨痛、炎癥、腹膜炎、胸膜炎難過是否為周期性？胃腸道、泌尿系統(tǒng)疾病進(jìn)食后難過是否加重？消化系統(tǒng)疾病排尿、排便時是否加重？便秘、痔瘡、感染難過時是否有皮膚顏色、溫度變更和腫脹？褥瘡、感染、靜脈栓塞難過是否伴有感覺異樣？神經(jīng)病理性難過難過緣由腫瘤干脆引起的難過骨骼病變神經(jīng)壓迫、受侵軟組織受侵內(nèi)臟病變淋巴管水腫顱內(nèi)高壓與腫瘤無關(guān)腰痛關(guān)節(jié)炎心絞痛外傷腫瘤診斷或治療引起的難過手術(shù)：術(shù)后疤痕、粘連放療：組織纖維化化療：神經(jīng)病變與腫瘤相關(guān)性難過便秘褥瘡膀胱痙攣關(guān)節(jié)強(qiáng)直皰疹后神經(jīng)痛難過性質(zhì)評估“始終疼”——內(nèi)臟痛“動的時候疼”——骨痛“灼燒，刺痛”——神經(jīng)病變痛“出現(xiàn)和消逝”——絞痛“呼吸的時候嚴(yán)峻”——胸膜痛難過強(qiáng)度評估病人自述難過強(qiáng)度為最佳之評估方法飲食如何？睡眠如何？活動如何？難過數(shù)字評分（0-10）不痛：0；輕度：1—3；中度：4—6；重度：7—9；猛烈：10如何進(jìn)行劑量個體化定期的難過評估——實(shí)施劑量個體化的前提嗎啡個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點(diǎn)嗎啡個體化滴定方案控釋嗎啡滴定方案即釋嗎啡滴定方案即釋嗎啡滴定方法：優(yōu)點(diǎn)：能較快限制住難過缺點(diǎn)：不良反應(yīng)稍多控釋嗎啡滴定方法：優(yōu)點(diǎn)：不良反應(yīng)稍少缺點(diǎn)：難過限制較慢現(xiàn)有探討證明，用控釋嗎啡干脆劑量滴定，假如能主動處理爆發(fā)痛，達(dá)到限制難過的時間與用即釋嗎啡劑量滴定的時間相當(dāng)嗎啡劑量調(diào)整的方法評估TitrateElevateManageIncrease如有必要，每24小時劑量調(diào)整1次如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù)當(dāng)爆發(fā)痛發(fā)生時，如用即釋嗎啡來處理，其劑量是12小時美施康定?的1/4-1/3每日運(yùn)用即釋藥物限制間斷性難過超過2次時,須要增加每次劑量美施康定?劑量調(diào)整原則美施康定?劑量滴定的TIME原則如何進(jìn)行劑量個體化定期的難過評估——實(shí)施劑量個體化的前提嗎啡個體化滴定方案嗎啡個體化劑量滴定和維持要點(diǎn)嗎啡個體化劑量滴定和維持要點(diǎn)應(yīng)按時、按需增加劑量，劑量的增加與難過強(qiáng)度相關(guān)。Ref:麻醉藥品臨床運(yùn)用與規(guī)范化管理培訓(xùn)(衛(wèi)生部培訓(xùn)教材)

疼痛強(qiáng)度考慮劑量增加7—104—62—375—100%50—75%25%難治性難過常用幫助治療藥物種類疼痛類型輔助用藥骨轉(zhuǎn)移痛非甾體鎮(zhèn)痛藥物神經(jīng)或脊索壓迫性疼痛皮質(zhì)類固醇神經(jīng)損傷或神經(jīng)疼痛抗驚厥藥物合并抑郁或失眠的神經(jīng)性疼痛抗抑郁藥物合并焦慮或肌肉緊張的疼痛苯二旦卓類藥物非阿片類比阿片類藥物更平安么？對于須要長期接受鎮(zhèn)痛藥物治療的患者，阿片類藥物更平安有效NSAIDs藥物長期應(yīng)用會引起胃腸道和腎臟毒性，明顯抑制血小板功能；大劑量對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性NSAIDs藥物長期應(yīng)用可伴有威逼生命的器官并發(fā)癥正確用藥，長期運(yùn)用阿片藥物無毒副作用NSAIDs藥物特點(diǎn)及其不良反應(yīng)1.該類藥物有封頂效應(yīng)；2.長期或者大劑量運(yùn)用可能引起消化道出血、潰瘍，抑制血小板凝集、肝腎毒性、心肌缺血；3.綜合現(xiàn)有的探討數(shù)據(jù)，全部非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥均有潛在的心血管風(fēng)險。FDA統(tǒng)計(jì)NSAIDs發(fā)生消化道潰瘍、出血及穿孔緊急，長期用藥＞3個月：1%～2%；4.NSAIDs藥物長期應(yīng)用伴有數(shù)以千計(jì)的死亡，緊急性常被低估阿片類鎮(zhèn)痛藥的特點(diǎn)療效精確，鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，無封頂效應(yīng)成癮性小，不良反應(yīng)除便秘外，大多短暫且可耐受（芬太尼貼劑通氣不足時有發(fā)生）給藥途徑多樣阿片類藥物是止痛治療的核心基本原則療效/副作用的最佳平衡原則；給藥途徑的選擇原則；（Generally，oralrouteismostcommon；however，otherroutescanbeconsideredas…..）增量及減量原則；停止運(yùn)用復(fù)合劑型的原則（FDAguideline）；阿片轉(zhuǎn)換的原則。NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,adultcancerpain,V.1.2010美施康定是WHO舉薦的重度癌痛金標(biāo)準(zhǔn)用藥數(shù)據(jù)表明：

全球鹽酸哌替啶消耗量已處于停滯狀態(tài)WHO提倡癌痛患者應(yīng)用嗎啡制劑，削減鹽酸哌替啶的用量美施康定符合WHO三階梯止痛原則NCCN已經(jīng)摒棄鹽酸哌替啶作為癌性難過的治療用藥孫燕，顧慰萍癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則，其次版，2002，北京醫(yī)科高校出版社Thirlwelletal,1989服藥后時間CONTIN?緩釋技術(shù)

－保證血藥濃度相對平穩(wěn)美施康定作為緩釋片的優(yōu)勢給藥一次，絕大多數(shù)患者可達(dá)12小時持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛可削減用藥次數(shù)，便利長期服用藥物有效作用時間長，可很