利培酮片調研報告

利培酮片調研報告1、利培酮基本信息本品為苯丙異嗯唑衍生物，是新一代的抗精神病藥。與5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。本品也能與al受體結合，與H1受體和a2受體親和力較低，不與膽堿能受體結合。本品是強有力的D2受體措抗藥，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀；但它引起的運動功能抑制，以及強直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對中樞系統(tǒng)的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。本品口服吸收迅速、完全，其吸收不受食物影響，用藥1小時后即達血藥峰濃度，消除半衰期約為3小時，大多數(shù)患者在1天內達到穩(wěn)態(tài)。在體內部分代謝為9-羥利培酮，具有藥理活性，其消除半衰期為24小時。本品大部分從腎臟排泄。老年患者和腎功能不全患者清除速度較慢。中文名：利培酮片英文名：RisperidoneTablets中文化學名：3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異惡唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氫-2-甲基-4H-毗啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮英文化學名：3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one別名：利哌利酮；利司環(huán)酮；瑞斯哌東商品名：RISPERDAL劑型及規(guī)格：片劑，1mg儲存條件：15-25°C；避光，防潮。2、原料藥的理化性質結構式：結構式分析：分子式：c23h27fn4o2分子量：CAS：性狀：白色-淺米黃色粉末（原研說明書）；（白色結晶粉末一來源百度百科）熔點：170C溶解性：幾乎不溶于水，易溶于二氯甲烷，可溶于甲醇及鹽酸（L）含量：98%~102%（按干燥物計算）（USP35）儲存條件：室溫，保存于密閉容器中。3、原料藥的生物學性質藥理作用本品為苯丙異嗯唑衍生物，是新一代的抗精神病藥。與5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。本品也能與al受體結合，與H1受體和a2受體親和力較低，不與膽堿能受體結合。本品是強有力的D2受體措抗藥，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀；但它引起的運動功能抑制，以及強直性昏厥都要比經(jīng)典的抗精神病藥少。對中樞系統(tǒng)的5-HT和多巴胺拮抗作用的平衡可以減少發(fā)生錐體外系副作用的可能，并將其治療作用擴展到精神分裂癥的陰性癥狀和情感癥狀。藥代動力學利培酮經(jīng)口服后可被完全吸收，并在1-2小時內達到血藥濃度峰值，其吸收不受食物影響。在體內，利培酮部分代謝成9-羥基-利培酮，后者與利培酮有相似的藥理作用。本品在體內可迅速分布，利培酮的血漿蛋白結合率為88%，9-羥基-利培酮的血漿蛋白結合率為77%。該藥的消除半衰期為3小時左右，抗精神病有效成份的消除半衰期為24小時。大多數(shù)病人在1天內達到利培酮的穩(wěn)態(tài)，經(jīng)過4-5天達到9-羥基-利培酮的穩(wěn)態(tài)。用藥一周后，70%的藥物經(jīng)尿液排泄，14%的藥物經(jīng)糞便排泄，經(jīng)尿排泄的部分中，35-45%為利培酮和9-羥基-利培酮,其余為非活性代謝物。老年患者和腎功能不全患者的利培酮血漿濃度較高，清除速度較慢。4、國內外的研究、生產(chǎn)和應用情況（未開始）上市制劑基本性質枸櫞酸奧芬那君注射液為含枸櫞酸奧芬那君的無菌水溶液，原研廠為IGILABSINC公司，于上市，目前已下市。劑型：注射液規(guī)格：2mL:60mg

&0Tfible1?risperiDONETablets堂1mg&0Tfible1?risperiDONETablets堂1mgEachtablatcorTtairts:IRisperidon?1mgViPatriot,FHARMACEUTKlALSiuRxontrpg*：see蜀皿mpaityi間附dws肥怖血京Stdtoatconmtodnxntcnreimri5*-25*Ci：5r-?rFJ.RrtEctfromEandniirtJFE.steepcutofrecfiictchjaai,hrduddtlnsku'dhjflftoRtooonsNMMrfWrt傾ggfcECHcralw,PA1904+ .EXP.圖1利培酮片原研制劑適應癥：主要用作解除局部肌肉痙攣性疼痛的輔助用藥用法用量：成人一次用量為靜脈或肌肉注射2mL(60mg)；如有必要，每12h重復給藥一次性狀：有效期：儲存條件：原研制劑：避光，室溫(15°C-30°C)；包裝:TypeIglass；棕色安甑瓶；每6瓶/箱(NDC0089-0540-06)國外研究上市情況枸櫞酸奧芬那君注射液原研廠為GILABSINC公司，于上市，目前已下市。目前，國外上市的仿制藥主要包括：美國SagentPharmaceuticals公司于批準上市，EUROHLTHINTLSARL公司于批準上市，AKORN公司于批準上市，WATSONLABS公司于批準上市。國內研究上市情況國內申報情況檢索CDE國內注冊申請情況，國內無該藥物的注冊申報。國內仿制藥物上市情況檢索SFDA國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫，目前國內無該仿制藥上市。國內進口藥物上市情況檢索SFDA國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫，無注冊進口上市。銷售市場情況無。5、可供參考的處方和制備工藝及其制劑目標制劑參考處方及其分析原研廠及國外仿制廠制劑說明書提供的原輔料組成JANSSENPHARMS公司（原研）:組分中文名 用途 用量利培酮羥丙甲纖維素乳糖硬脂酸鎂微晶纖維素丙二醇月桂硫酸鈉淀粉（玉米）膠態(tài)二氧化硅（微粉硅膠）輔料性質及用途簡述亞硫酸氫鈉（CAS：7631-90-5）本品在藥劑中主要用作抗氧劑，用于液體制劑，最常用于注射制劑，常用濃度范圍%%[1]。本品應密閉，陰涼、干燥處保存，不可與氧化劑、強酸類藥物共貯運。FDA規(guī)定其肌內注射最大用量應不超過%，靜脈注射最大用量應不超過％。焦亞硫酸鈉（CAS：7681-57-4）本品在口服、注射和局部用制劑中作抗氧劑，常用濃度范圍0.1%?%口"焦亞硫酸鈉主要用于酸性制劑中，但在堿性制劑中亞硫酸鈉作用效果更好。焦亞硫酸鈉也有一定的抗菌活性，在酸性條件下活性最強。本品應存放在密閉容器中，并于避光、陰涼干燥處貯存。FDA規(guī)定其靜脈注射最大用量不超過％。氯化鈉（CAS：7647-14-5）本品在藥劑中常用作等滲調節(jié)劑、鹽析劑及片劑、膠囊劑的稀釋劑。FDA規(guī)定其靜脈注射最大用量應不超過％，肌內注射最大用量應不超過％。氫氧化鈉（CAS:1310-73-2）本品廣泛應用于藥物制劑以調節(jié)溶液的pH，也用來與弱酸反應生成鹽。本品應在氣密、非金屬容器中貯藏，且置于陰涼、干燥處。暴露于空氣時，氫氧化鈉很快吸潮和液化，但隨后又吸收二氧化碳生成碳酸鈉固體。枸櫞酸奧芬那君注射液初定處方根據(jù)枸櫞酸奧芬那君注射液的國外曾上市規(guī)格及本公司生產(chǎn)可行性，研發(fā)目標規(guī)格：2mL：60mg。根據(jù)枸櫞酸奧芬那君注射液說明書處方中組分，設計2mL：60mg規(guī)格注射液初定處方（100支）如下表：組分 2mL:60mgTOC\o"1-5"\h\z枸櫞酸奧芬那君 6g亞硫酸氫鈉 200mg氯化鈉 580mg氫氧化鈉 適量注射用水 加至200mL工藝及其分析初定制備工藝：1） 按處方量稱取好原料藥。2） 取處方量亞硫酸氫鈉、氯化鈉溶于適量的注射用水中，待攪拌混勻后，再加入原料藥，攪拌混勻，待藥物完全溶解后，加入剩余處方量的注射用水。取適量氫氧化鈉將溶液pH調節(jié)至，即得中間體溶液，待用。3） 測量中間體溶液的相關參數(shù)。4） 過濾。5） 灌裝，熔封。6） 滅菌。6可供參考的質量標準和分析檢驗方法及其分析制劑質量標準主要指標及檢測方法參照美國藥典枸櫞酸奧芬那君注射液，如下表所示：檢測項目含量限度標示量的%%（枸櫞酸奧芬那君計）色譜條件：色譜柱：15cm*,5um檢測波長：220nm流速：min柱溫：40°C 進樣體積：20微升柱效：不低于4500理論塔板數(shù)拖尾因子：不超過RSD:不超過％系統(tǒng)靈敏度溶液，信噪比（S/N）:不低于10流動相：甲醇+磷酸銨緩沖液（將g磷酸銨溶于1000mL的水中，使用氫氧化銨（氨水）或磷酸調節(jié)pH至土）+乙腈（9:8:3）含量測定標準溶液：枸櫞酸奧芬那君USP標準品溶于水，濃度為mL系統(tǒng)靈敏度溶液：將標準溶液采用水稀釋至濃度為mL樣品溶液：取相當于90mg枸櫞酸奧芬那君的注射溶液于100mL容量瓶中，用水稀釋至刻度，并混勻。計算公式如下：（100C/V）（ru/rs）其中，C：標準溶液中API的濃度（mg/mL）；V：用于配制樣品溶液的注射液體積（mL）；ru：供試液中API的峰面積；rs：標準溶液API的峰面積。

進樣時間：枸櫞酸奧芬那君出峰時間的倍?？傠s不大于％。計算公式如下：有關物質（10000F）（C/V）（1/D）（rj/rs）其中，F(xiàn)：相對響應因子；C：標準溶液中API的濃度（mg/mL）；V：用于配制樣品溶液的注射液體積（mL）；D:注射劑的劑量（mg）；r『供試液中雜質的峰面積；rs：標準溶液API的峰面積。有關物質如下:相對相對雜質英文名 中文名保留響應編號時間因子Ethyldimethy[2-(2-methylbenzhydryloxy)ethyl]ammoniumchloride2-甲基二苯基2-Methylbenzhydrol甲醇OrphenadrineCitrate枸櫞酸奧芬那君OrphenadrineCitrate枸櫞酸奧芬那君N,N-Dimethyl-2-(o-tolyl-o-xylyloxyethylamineOthers雜質結構式如下:OH2-methylbenzhydrdOH2-methylbenzhydrd7知識產(chǎn)權情況（包括專利、行政保護等）無專利保護。8擬開發(fā)劑型的特點及可能存在的問題原料藥雜質合成進度（雜質A、C不在原料藥雜質范圍內）。原料藥的關鍵參數(shù)：晶型粒度pH值油水分配系數(shù)原料藥固態(tài)和溶液中的化學穩(wěn)定性（熱穩(wěn)定性+光穩(wěn)定性）滅菌條件本品在15°C-30°C下保存，熱穩(wěn)定性未知，高壓滅菌方式能否可行安全性考察小試結束后，對成品進行安全性考察（溶血性試驗、刺激性試驗）。車間中試本品光照穩(wěn)定性差，在日光燈下操作時間限度需試驗考察待定，為車間生產(chǎn)提供依據(jù)。包裝材料棕色玻璃安瓿，確定可以使用后聯(lián)系采購，小試加中試至少10萬支。參比制劑的購買目前，原研制劑已經(jīng)下市，能否買到原研產(chǎn)品枸櫞酸奧芬那君注射液所有上市產(chǎn)品均采用棕色玻璃安甑瓶，光照穩(wěn)定性差。為了更好地考察自研制劑的穩(wěn)定性，參比制劑的測定應當隨行。pH值測定：需5mL，使用參比制劑3支含量測定、有關物質：需90mg枸櫞酸奧芬那君，使用參比制劑2支制劑所需參比制劑如下：試驗計劃 檢測項目 數(shù)量（支）0天樣品測定 pH、含量測定、有關物質 2+3=5影響因素試驗pH、含量測定、有關物質 5*6=30（5、15、30天高溫、光照）共計 359開發(fā)該項目需要的原輔料和設備原輔料來源所需原料藥，由合成室提供。所需輔料較為常規(guī)，制劑室已具備。小試設備2mL棕色中硼硅玻璃安甑瓶、水浴鍋、磁力攪拌器、安甑封口機、高壓濕熱滅菌鍋、pH測試儀、冰點滲透壓測試儀、澄明度檢測儀、高效液相色譜、高溫、光照設備和加速試驗箱。以上設備制劑室均有配置。中試設備車間中試。生產(chǎn)設備車間生產(chǎn)。10制劑研發(fā)過程中所需的原料藥數(shù)量計算。小試用量：根據(jù)實驗設計的內容來定，約300g。中試用量：規(guī)格中試批量（支） 中試用量（g）2mL/60mg萬 900g總計9萬 5400g11制劑研發(fā)進度時間表預實驗（一）輔料相容性考察根據(jù)原研制劑及最新上市產(chǎn)品處方制備2批注射液，進行影響因素試驗考察原料藥與輔料的相容性。（二）包材的選擇上市產(chǎn)品包材均采用棕色安甑瓶，同時API需避光，分別采用棕色中硼硅安甑瓶、透明中硼硅安甑瓶制備2批注射液，考察透明中硼硅安甑瓶能否替代棕色中硼硅安甑瓶。小試處方工藝研究小試研究周期至少3個月。處方篩選（一）抗氧劑種類的篩選（時間：30天；數(shù)量：50*5=250支）常用的酸性抗氧劑有亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉，NORFLEX處方中采用的是亞硫酸氫鈉，而在國外其他仿制藥處方中均采用的是焦亞硫酸鈉，故本項目要對兩者進行篩選。值得注意的是，焦亞硫酸鈉在水中會轉變?yōu)閬喠蛩釟溻c，亞硫酸氫鈉是酸性物質，在水中會電離出氫離子，當氫離子增大到一定濃度時，藥液注射會引起較強的刺激性，產(chǎn)生疼痛感，安全性差。因此，本研究中同時可以通過充氮氣保護的手段對藥液進行抗氧保護，考察能否替代抗氧劑作用。本項目參考NORFLEX處方組成，設計如下不同處方，不同的抗氧劑及充氮氣與否對藥液中間體、成品注射液進行考察，并進行影響因素試驗，具體處方設計如下：處方組成 .2mL:60mg規(guī)格處方1處方2處方3處方4處方5枸櫞酸奧芬那60mg60mg60mg60mg60mg

亞硫酸氫鈉———焦亞硫酸鈉———氯化鈉氫氧化鈉適量適量適量適量適量注射用水2mL2mL2mL2mL2mL充氮氣與否與否與否與影響因素考察具體實施如下:樣品:中間體溶液、高溫(40°C、60°C)0、5、10、30天、光照5、10、30天、凍融；檢查項：性狀、pH值、含量、有關物質。（二） 抗氧劑用量的篩選（前提：充氮氣保護未能替代抗氧劑。時間：30天；數(shù)量：50*3=150支）考察抗氧劑不同用量對處方穩(wěn)定性的影響，用量分別為、、。（三） pH值的篩選（時間：30天；數(shù)量：50*5=250支）原研制劑規(guī)定的pH值范