新藥II期臨床試驗設計思路

新藥II期臨^試驗設^計思路1序言在I期臨床試驗明確了藥物人體耐受性、安全性、藥代動力學特點和推薦的PR2D(RecommendedPhaseIIDose)，即可以開始啟動II期臨床試驗。II期臨床試驗又稱為探索性臨床試驗，是新藥首次在患者身上進行、以探索有效性為目的臨床試驗。由于新藥臨床研究費用高昂、周期較長，作為承上啟下的II期臨床試驗設計至關重要。申辦者希望通過II期臨床試驗，能盡快發(fā)現很有前景的新藥而不至于過早終止研究，同時又希望能盡早終止無效新藥的進一步試驗。2II期臨床試驗全景1I期試驗側重于新藥安全性和藥代動力學，而II期試驗重點則轉移到藥效學上。II期臨床試驗主要目標是初步考察新藥能否在目標患者人群中建立藥效學相對比較一致、藥物的毒性可以接受的水平。是什么(Who)II期臨床試驗主要用于評價新藥在目標患者上的初步有效性和安全性。為什么（叫）II期臨床試驗目的與研究藥物有效性有關，其尋求回答的問題包括：①藥物在I期臨床確證的安全劑量范圍內對某一特定適應癥的有效性如何？②患者短期的新藥不良反應和風險是什么？做什么皿卜分助II期臨床試驗包括：①確定新藥作用于目標患者的最大和最小有效劑量范圍，為III期臨床試驗劑量提供參考；②新藥產生療效的血藥濃度與藥效學參數的關系，即藥代動力學和藥效學關系。根據目的不同，II期臨床有時又分為IIa期和IIb期。怎么做(How)試驗順序：一般按照IIa期、IIb期序貫實施;設計原理：II期作為探索性試驗，可以采用多種設計方法，如同期對照、自身對照、開放試驗、三臂試驗（陽性藥、安慰劑、試驗藥）、劑量-效應關系等的研究；受試者：目標適應癥患者樣本量:幾十到數百人判斷終點：客觀緩解率等接下來以腫瘤新藥的II期臨床為例，介紹常見II期臨床試驗設計。3腫瘤新藥的II期臨床設計口期臨床試驗設計方法根據有無對照組設置，分為單臂試驗和隨機對照試驗。另外，還包括隨機撤藥試驗設計等。單臂臨床試驗設計單臂研究6仍9庇ArmStudy）:即單組臨床試驗，顧名思義，就是僅有一個組的研究，沒有為試驗組設計相對應的對照組；常用于新藥研發(fā)的口a期。腫瘤新藥II期臨床試驗中，往往要對多個瘤種、多種劑量或用法進行探討，目的是淘汰無效劑量、篩選敏感瘤種，以便進一步深入研究。單臂試驗又分為單臂單階段和單臂多階段，最簡單的試驗設計即為單臂單階段試驗，其在計劃的樣本數量的病人都接受治療后，根據治療效果最后得出試驗結論。單臂單階段試驗設計的缺陷是：如果在達到最后樣本量之前，發(fā)現治療無效，也不能終止試驗，造成資源浪費和倫理學困境。單臂多階段試驗設計能夠避免單階段試驗設計的缺陷，其能在某試驗組療效未達到預期效果時，終止該試驗組的研究，避免更多的受試者接受無效治療。

試騏設計描述特點二階段①整個臨床試驗分為兩個階段：②nl和nN分別表示第一階段和第二階段接受研究的受試者人數；rl和屈分別是第一階段和第二階段的有效率;③如果第一階段nl例病人中有效率則終止研究；否則，另外n2例病人進入第二階段如在nl+n2例病人中有效率中2則認為該新藥無效?①口」變—階段設計是最佳二階段激■+的優(yōu)化方案，具可降低假陰性概率②均可以在早期終止研究③缺點：若試驗開始時出現大量失敗，無法提前終止試驗可變一階段①整個臨床試驗分為兩個艙段；②『i和ni（其中02）分別是第一階段的臨界值（有效患者例數）和樣本量；Ri和Ni（其中由2）分別是第二階段的臨界值（有效患者例數）和樣本量③只要當在第一階段某一川樣本量中r有效患者例數大于相對應庇界值ri時,開始第二階段試臉，否則終止研究；④第二階段,如在上述聞+附例患者數中,有效患者例數大于對應的Ri時，即可認為藥物褶效,否則無效.三階段設計①整個臨床試驗分為兩個階段；②口工、n2、口己分別表示第一階段、第二階段和第三階段接受研究的受試者人數盯，「，13分別是第一階段、第二階畫口第三階段的有效率；③如果第一階段nl例耨人中有效率工門.則終止研究；否則r另外雇例病人進入第二階段,如在nl+n2例病人中有效率<r2r貝懈止研究；否則，另外n3例病人迸入第三階段，如在口1+n24同例病人中有效率￡「2皿終止研究三階段設1十能夠在要早期終止無效臨床試驗嘮藥邁上述單臂多階段試驗計算具體樣本量時，又分為最佳設計（optimaldesign）和極大極小設計（min-maxdesign）。設計特點最佳設計①與隨機化、對照臨床試驗中的Pocock序貫設計相似;②提前終止試驗的概率較高，忌樣本量較大；③備降假設下的頊期樣本是較小；極大極小削①與O'Brien-Fleming設計相似;②提前終止試睡的概物底,總樣本量較??；③符擇假設下的預期樣本量較大；④當患者來源有限，如罕見病等，可使用極大極小化設計 藥渡單臂多階段設計一般用于探索性研究，其優(yōu)點在于多階段設計有明確的早期終止研究的準則，當試驗藥的有效率較低時，可以在早期終止研究，避免更多的受試者接受無效的治療；多階段設計也可用來早期淘汰不良反應高的藥物。隨機對照II期臨床設計由于II期臨床試驗屬于探索性人體試驗，其樣本量少，故大多數II期臨床試驗設計為單臂、非隨機化，并且不設對照組，而是采用歷史數據對照，這增加了對新藥有效性判斷的不確定性。為了降低III期臨床試驗失敗的風險，作為前瞻哨所的II期臨床鼓勵采用隨機對照設計，并且保證樣本量具有一定統計學估算基礎。盡管II期隨機對照臨床設計沒有足夠的統計把握度對新藥和標準治療間做出決定性的評價，但這種設計可以為有前景的新藥優(yōu)先進入III期試驗提供量化依據。II期

隨機對照臨床試驗設計可應用于評價：多種劑量、多種給藥方案、試驗治療和標準治療對比的研究，為III期臨床試驗設計提供更加具有借鑒意義的數據。II期隨機對照臨床試驗設計一般流程如下圖所示。II期隨機化對照臨床試驗主要目的是通過對所試驗藥物的有效率進行評估，從而選擇有效率最佳的劑量、給藥方案或候選藥物進入山期臨床試驗。II期隨機化臨床試驗所需的樣本量不足以對試驗藥提供明確的優(yōu)效性、非劣效性或等效性進行推斷。隨機撤藥設計隨機撤藥研究是指通過接受一定時間受試藥物治療的對象出現疾病穩(wěn)定性狀態(tài)后，被隨機分配繼續(xù)使用受試藥物治療或使用安慰劑（即停用活性藥物）治療；繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現的任何差異都可以證明活性藥物的療效。隨機撤藥設計的優(yōu)點是：病人經過安慰劑使用階段比較短，倫理學風險被大大降低。隨機撤藥方法適合于復發(fā)性疾病發(fā)作的藥物（例如抗抑郁藥），抑制癥狀或體征（慢性疼痛、高血壓、心絞痛）的藥物臨床對照試驗等。II期臨床試驗一般是新藥首次應用于目標患者，以觀察新藥的初步有效性、安全性數據。由于III期臨床試驗一般為大規(guī)模確證性試驗，其常常為多中心、大樣本、長周期的臨床試驗，是FDA評價、批準新藥最關鍵的證據，而作為先頭部隊的II期臨床試驗對III期具有重大意義。合理科學的II期臨床試驗設計，不僅能夠在早期辨析新藥進一步開發(fā)的價值，同時還能夠為III期臨床試驗推薦合理的臨床定位、擬用于治療適應癥、適宜的納入疾病人群的選擇、主要療效指標、安全性指標、給藥劑量、給藥方法、療程等，可謂責任重大。遲發(fā)性毒性是II期臨床試驗中的問題之一，建議II期臨床試驗注意同時檢測反應和毒性變量。另外，孤兒藥或有重大突破性療法新藥在完成口期臨床試驗后，申力者可向FDA申請上市，FDA在評估患者利益/風險比后，可〃有條件批準〃該類新藥基于臨床II期數據提前上市銷售；在新藥上市銷售期間，申報者仍需繼續(xù)