脂質(zhì)體前體制劑研究進(jìn)展

1、脂質(zhì)體前體制劑研究進(jìn)展目的：脂質(zhì)體前體的制備解決了脂質(zhì)體分散系的物理不穩(wěn)定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態(tài)下的氧化、水解，為脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用提供了一個(gè)行之有效的方法，它使脂質(zhì)體以固態(tài)形式貯存，只是在臨用前參加分散介質(zhì)即可再分散形成脂質(zhì)體。方法：對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外脂質(zhì)體前體的研究情況做文獻(xiàn)檢索，介紹了各種制備方法及影響新脂質(zhì)體粒徑和藥物包裹率的因素。結(jié)果：通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒斑x擇適宜的支持劑，可以制備出穩(wěn)定性好、包裹率高的脂質(zhì)體前體。結(jié)論：對(duì)脂質(zhì)體前體的進(jìn)一步研究有一定的意義。近年來(lái)，脂質(zhì)體做為藥物載體已被廣泛研究，一部分工作已到達(dá)了臨床應(yīng)用階段1。脂質(zhì)體可以適用臨床，必須到達(dá)如下要求：具

2、有較高的包裹率；完全除去所含有機(jī)溶劑；可以經(jīng)受滅菌；制備方法合適工業(yè)消費(fèi)。目前，脂質(zhì)體的制備方法主要有醚注入法、逆向蒸發(fā)法、薄膜法等2，研究者們對(duì)這些方法都進(jìn)展了各方面的研究，但是脂質(zhì)體在溶液狀態(tài)下仍存在著一些問(wèn)題，脂質(zhì)體分散系的不穩(wěn)定性：如藥物的滲漏、粒子的聚集以及磷脂在液態(tài)下的氧化、水解，這就影響了脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用。為了保證脂質(zhì)體在長(zhǎng)期貯存中的穩(wěn)定性，藥學(xué)工作者們一直都在尋找著解決的方法，其中脂質(zhì)體前體的制備提供了一個(gè)行之有效的方法，它使脂質(zhì)體以固態(tài)形式貯存，只是在臨用前參加分散介質(zhì)即可再分散形成脂質(zhì)體，這種方法不但解決了上述存在的問(wèn)題，而且便于運(yùn)輸使用，也適用于工業(yè)消費(fèi)。關(guān)于脂質(zhì)體前

3、體與前體脂質(zhì)體，我們認(rèn)為是兩個(gè)不同的概念。脂質(zhì)體前體是指將脂質(zhì)體分散系經(jīng)噴干、凍干后，使用前參加溶劑可再分散成脂質(zhì)體；而前體脂質(zhì)體是指脂質(zhì)體膜材經(jīng)過(guò)一定的修飾，膜材接上高分子或氨基酸等可在體內(nèi)降解的前體，可以分散狀態(tài)存在，也可以固態(tài)存在，二者不可統(tǒng)一而論，我們僅對(duì)前一種研究情況綜述。脂質(zhì)體前體的制備方法很多，一種簡(jiǎn)單方法是將磷脂和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中，參加一種水溶性載體支持劑，然后在真空下抽干形成流動(dòng)性較好的粉末，它容易水化再分散形成脂質(zhì)體，而且具有較高的包裹率。payneNI等人3制備了脂溶性藥物兩性霉素b脂質(zhì)體前體，并對(duì)其穩(wěn)定性及再分散后脂質(zhì)體粒子大小的影響因素進(jìn)展了考察，指出脂質(zhì)體前

4、體的粒徑及水化溫度假定此溫度高于所用磷脂的相轉(zhuǎn)化溫度對(duì)再分散后新脂質(zhì)體粒徑幾乎沒(méi)有影響。兩性霉素b脂質(zhì)體前體在20下放置9個(gè)月再分散后粒徑?jīng)]有變化，放置6個(gè)月后藥物的包裹率也未下降。顯微照相說(shuō)明，水化從脂質(zhì)外表開(kāi)場(chǎng)，支持劑和脂質(zhì)完全溶解后才從中心形成脂質(zhì)體。國(guó)內(nèi)王俊平等人用此方法，以葡萄糖為載體制備了阿霉素脂質(zhì)體前體，再分散后脂質(zhì)體平均粒徑為1.5。這種方法將脂溶性藥物及磷脂包衣于一種流動(dòng)性好的載體上而制成脂質(zhì)體前體，方法簡(jiǎn)單，但所用有機(jī)溶劑量較大。楊志軍等人4采用噴霧枯燥方法制備了黃芩脂質(zhì)體前體，并從幾個(gè)方面討論了影響黃芩脂質(zhì)體再分散粒子大小的因素。分別以山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖等非揮發(fā)性

5、、高沸點(diǎn)的物質(zhì)作為流動(dòng)床內(nèi)循環(huán)流動(dòng)的芯料，減低了在噴霧過(guò)程中原脂質(zhì)體互相碰撞的時(shí)機(jī)，從而在一定程度上抑制了脂質(zhì)體粒徑的增大。但各種糖對(duì)再分散后的新脂質(zhì)體粒徑的影響沒(méi)有差異。另外，水化時(shí)的溶媒和所包裹藥物的不同也是影響脂質(zhì)體粒子大小的因素。溶媒的pH值、離子強(qiáng)度不同濃度naI溶液對(duì)新脂質(zhì)體粒徑影響甚微，但是人工腸液、kH2P4溶液對(duì)空白脂質(zhì)體雖無(wú)影響，卻使包有黃芩的脂質(zhì)體粒徑大大增加，說(shuō)明黃芩中的黃酮與磷脂的氫鍵被溶媒所破壞，所以粒徑增大。陳騏等以5-Fu為藥物，考察了噴干法制備脂質(zhì)體前體的處方工藝，用丙乙醛監(jiān)測(cè)法、酸度法考察了脂質(zhì)體膜材在噴干過(guò)程中的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)證明用簡(jiǎn)單振搖的方法即可水合再分

6、散形成脂質(zhì)體，在通常范圍內(nèi)，振搖時(shí)間及溫度對(duì)新脂質(zhì)體的粒徑無(wú)顯著影響。制備脂質(zhì)體所用磷脂可以經(jīng)受?chē)姼傻乃查g高溫，未有氧化水解等破壞，穩(wěn)定性較好。以上所介紹的兩種方法都有一定的局限性，前者不合適于工業(yè)消費(fèi)，后者對(duì)熱不穩(wěn)定性藥物不適用，這樣冷凍枯燥法那么提供了一種可行的方法，國(guó)內(nèi)外對(duì)此法研究較多，主要集中在如何選擇一個(gè)適宜的支持劑，防止藥物在冷凍枯燥過(guò)程中藥物的滲漏及粒子間的互相聚集58。雖然許多支持劑如糖類(lèi)、蛋白質(zhì)類(lèi)、氨基酸類(lèi)等都顯示出對(duì)脂質(zhì)體的凍干過(guò)程中具有一定的保護(hù)作用，但發(fā)現(xiàn)多糖類(lèi)及多元醇類(lèi)效果優(yōu)于其他類(lèi)支持劑，其中海藻糖、山梨醇是公認(rèn)最有效的9，并對(duì)他們的作用機(jī)理進(jìn)展了研究1012。脂質(zhì)

7、體在冷凍枯燥后以凝膠態(tài)存在，當(dāng)其水合時(shí)必然有一個(gè)從凝膠態(tài)向液晶態(tài)轉(zhuǎn)變的過(guò)程，脂質(zhì)體在液晶態(tài)下，脂質(zhì)雙分子層膜的流動(dòng)性增加，通透性也增加，因此在水合過(guò)程中，脂質(zhì)體內(nèi)所包裹的藥物就會(huì)滲漏出來(lái)，而當(dāng)參加海藻糖等支持劑后13，通過(guò)dS分析，相轉(zhuǎn)化溫度t大大降低，使原來(lái)處于凝膠態(tài)的凍干脂質(zhì)體仍處于液晶態(tài)，因此在水合過(guò)程中沒(méi)有引起相變，只要原脂質(zhì)體穩(wěn)定，再分散后內(nèi)部藥物的滲漏就會(huì)減少甚至不滲漏。t的降低是由于海藻糖與磷脂的末端基團(tuán)形成氫鍵，從而使分子間范德華力降低造成的11。分別以葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖為支持劑，測(cè)定冷凍枯燥后藥物的包裹率，發(fā)現(xiàn)蔗糖和海藻糖更能有效地防止藥物的滲漏。選擇一種適宜的支持劑

8、是制備凍干脂質(zhì)體前體的關(guān)鍵因素，但其他影響因素也不容無(wú)視14。如原脂質(zhì)體的粒子大孝帶電情況、支持劑與磷脂的干重比等。一般原脂質(zhì)體的粒徑在100左右是最正確條件，可以使藥物在凍干過(guò)程中不發(fā)生滲漏，粒子太大或太小都不穩(wěn)定；原脂質(zhì)體帶負(fù)電穩(wěn)定性稍高一些；另外，參加支持劑的總量并不是主要因素，關(guān)鍵是支持劑與磷脂的干重比。防止粒子間聚集一般需要支持劑與磷脂比為21就可以了，而防止藥物滲漏，支持劑的比例量要大得多。還有一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是15：支持劑必須在原脂質(zhì)體雙分子層內(nèi)外都含有才能起保護(hù)作用，僅存在于外部或內(nèi)部穩(wěn)定性就較差，藥物滲漏較多。takashihsaa等人16采用了一種新型方法制備了蛋白類(lèi)藥物脂質(zhì)

9、體前體，包裹率可達(dá)50以上。方法是：即先制備空白脂質(zhì)體進(jìn)展冷凍枯燥，然后將藥物參加到凍干空白脂質(zhì)體中充分振搖即形成藥物脂質(zhì)體，這種方法的包裹率較高，而且沒(méi)有藥物在凍干過(guò)程的滲漏問(wèn)題，尤其對(duì)易分解的藥物，可以不經(jīng)過(guò)脂質(zhì)體的制備過(guò)程，至今未見(jiàn)用此方法制備非蛋白類(lèi)藥物的報(bào)道，我們將對(duì)這方面做進(jìn)一步的研究。冷凍枯燥法制備脂質(zhì)體一個(gè)更為突出的應(yīng)用是17在免疫原脂質(zhì)體共軛物的制備上。我們知道脂質(zhì)體作為蛋白質(zhì)如疫苗等載體已越來(lái)越成為人們研究的重點(diǎn)18，因?yàn)橹|(zhì)體無(wú)毒，可生物降解且沒(méi)有抗原性。為了省去每次都要制備脂質(zhì)體的費(fèi)事，可以先制備外表含有配基官能團(tuán)的脂質(zhì)體，然后進(jìn)展冷凍枯燥，在水化時(shí)免疫原蛋白迅速以共價(jià)

10、鍵結(jié)合于脂質(zhì)體上。這樣帶有配基的脂質(zhì)體前體可以作為免疫原的空白載體或溶劑，就可隨時(shí)制備穩(wěn)定性好、活性毫無(wú)損失的免疫原脂質(zhì)體共軛物。一樣原理下，在疫苗人工合成及藥物靶向作用方面19，冷凍枯燥法制備脂質(zhì)體前體也有著廣泛的應(yīng)用。國(guó)外一種稱(chēng)為T(mén)P-PEu-rayltripeptidephsphatidylethanlaine凍干脂質(zhì)體已經(jīng)進(jìn)入了期臨床。冷凍枯燥法適用于工業(yè)消費(fèi)，而且容易到達(dá)無(wú)菌要求，為脂質(zhì)體在臨床上的應(yīng)用創(chuàng)造了條件。我們相信，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷前進(jìn)，脂質(zhì)體作為一種新型制劑必將會(huì)克制其在應(yīng)用上的種種不利因素，成為具有廣泛開(kāi)展前景及較高藥用價(jià)值的制劑。參考文獻(xiàn)1GuLSSnvelAntif

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