幻燈3 GOLD2013指南解讀-審批版課件

1、2013GOLD解讀及霧化吸入糖皮質(zhì)激素在AECOPD中的應(yīng)用南京軍區(qū)總醫(yī)院施毅僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考56,601.0222013.11.13-2014.11.13內(nèi)容：GOLD簡介GOLD是一個機(jī)構(gòu)組織，于1998年成立，中文譯為“慢性阻塞性肺病全球倡議”。2001 年起GOLD出爐了有關(guān)COPD 診斷、管理的策略，使其成為了指導(dǎo)全球多個地區(qū)有關(guān)COPD 診療的依據(jù)。 GOLD 文件每年都會更新，并根據(jù)最新的研究結(jié)果和專家共識對GOLD 治療策略進(jìn)行修訂。GOLD簡介是一個策略工具-不僅僅是指南每5年修訂一次2006 年 11月19日，GOLD執(zhí)行委員會在日本京都頒布了2006版，是一次較大的

2、修訂。GOLD2006-GOLD2010每年有小的更新。GOLD 2011修訂內(nèi)容較大對COPD評估方式和管理的模式有了較大的更新并涵蓋了2個新的章節(jié)：COPD加重期和合并癥GOLD 于2013年再次更新內(nèi)容：2011GOLD關(guān)于COPD診斷的更新2011GOLD關(guān)于COPD評估的更新（1） 以往COPD 嚴(yán)重程度是根據(jù)肺功能來分，肺功能級別不同的患者發(fā)生急性加重的頻率、住院率及病死率是不一樣的，但對于特定的個體，肺功能并不是衡量患者呼吸困難、運動耐力和健康狀態(tài)的可靠指標(biāo)。 GOLD 2011修訂版保留COPD的肺功能分級系統(tǒng)，因為FEV1仍是預(yù)測未來風(fēng)險的重要因素。但不再應(yīng)用分期（即stag

3、e），而使用分級（即grade）GOLD（2011）中，COPD 評估是個全新的概念評估目的是：確定疾病的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)個體化治療2006版GOLD治療方案是根據(jù)肺功能來制定，其治療目標(biāo)是癥狀和健康狀態(tài)的改善，而肺功能與癥狀嚴(yán)重程度和健康狀態(tài)的相關(guān)性不強，根據(jù)肺功能確定的治療方案與患者的癥狀嚴(yán)重程度和健康狀態(tài)不相稱，必然導(dǎo)致治療方案與治療目標(biāo)不一致，引起治療不足或治療過度。2011版GOLD推薦的治療方法是個體化的，其措施是先進(jìn)行病情的評估，將COPD 患者分為A、B、C、D 4 組，不同組別采用不同的治療方案，同時根據(jù)并發(fā)癥情況再給予相應(yīng)的治療。該治療方案不但反映癥狀、肺功能級別和急性加重風(fēng)

4、險，而且反映并發(fā)癥的情況。2011GOLD關(guān)于COPD穩(wěn)定期治療的更新2011GOLD關(guān)于COPD治療方案的更新 在藥物治療方面，GOLD（2011）按照不同組別，分別推薦首選藥物、次選藥物和替代治療藥物。 就具體治療方案而言，GOLD（2011）與GOLD（2006）的主要區(qū)別在于吸入長效抗膽堿能受體藥物及吸入激素/支氣管舒張劑聯(lián)合制劑在COPD 穩(wěn)定期治療中的地位得到提高 2011 年的GOLD 指南較前幾版的指南最主要的變化：對患者的評價由原來僅依據(jù)肺功能進(jìn)行評價，轉(zhuǎn)為結(jié)合肺功能、癥狀評分及急性加重風(fēng)險進(jìn)行綜合評估。強調(diào)重視急性加重在疾病進(jìn)展中的作用，并強調(diào)治療的目的之一要減少急性加重的

5、頻率。2011GOLD的變化2013版GOLD更新說明2013 年在GOLD2011修訂版的基礎(chǔ)上再次進(jìn)行了更新，已在GOLD 官方網(wǎng)站（）公布。該更新主要參考了從2011 年7 月1日至2012 年12 月中旬發(fā)表在PubMed（）上的出版物，共計201 篇，其中的30 篇對GOLD（2013 更新版）產(chǎn)生了重要影響。GOLD2013 更新版，延續(xù)了GOLD2011修訂版的框架和中心內(nèi)容，并對COPD 的診斷、評估、管理作出了完善或新推薦。2013版GOLD更新內(nèi)容：2011版GOLD“肺功能檢查中，F(xiàn)VC 及FEV1 取三次測量的最大值，并且要求三次測量中的最大值及最小值差異小于5%或10

6、0 ml”2013版GOLD改為“ 肺功能檢查中，F(xiàn)VC 及FEV1取三次測量的最大值，并且要求三次測量中的最大值及最小值差異小于5% 或150ml”修改目的是與其他指南的推薦保持一致。2013GOLD關(guān)于COPD肺功能檢查操作標(biāo)準(zhǔn)的更新2013版GOLD更新內(nèi)容：2011版GOLD 推薦使用COPD 評估測試（CAT）或呼吸困難指數(shù)（ mMRC）評估COPD 患者癥狀。 二者主要評估臨床癥狀及對生活狀態(tài)的影響以及預(yù)測日后病死的風(fēng)險。2013版GOLD 新增CCQ 問卷主要包括10 個項目，分別對癥狀、功能和精神狀態(tài)進(jìn)行評分。 有利于發(fā)現(xiàn)COPD 臨床控制不佳的患者，也可作為追蹤治療效果的客觀

7、標(biāo)準(zhǔn)之一。2013GOLD新增臨床COPD 問卷（CCQ）評估COPD 癥狀CCQ在COPD患者評估中的應(yīng)用根據(jù)目前的認(rèn)識：將CCQ 0 1 分的患者歸入為A 和C 組，即癥狀較輕組，將CCQ 1 分患者歸入B 和D 組，即癥狀較重組。與繁冗的圣喬治評分相比，CCQ 不但有很好的一致性，而且臨床操作性更好。這一更新有利于更為全面、客觀、有效地評估COPD 臨床癥狀。2013GOLD關(guān)于危險評估部分增加一項說明2013GOLD評估危險度時將“有過1 次或以上需要住院治療的急性加重”歸為高危組2011GOLD評估危險度是：在過去1年中有2 次急性加重，歸為高危組原因是嚴(yán)重的急性加重預(yù)示著未來發(fā)生急

8、性加重的風(fēng)險明顯增高。2011版2013版2013版GOLD更新內(nèi)容：2013GOLD關(guān)于噻托溴銨在COPD的相關(guān)更新更新指出已有研究提示與安慰劑組相比，噻托溴銨可以明顯改善生活質(zhì)量、減少急性加重頻數(shù)，但亞組分析提示通過Respimat吸入器給藥與死亡風(fēng)險增高相關(guān)。這一結(jié)果的根本原因還不清楚，也可能是偶然發(fā)現(xiàn)，仍需要進(jìn)一步頭對頭實驗來對比噻托溴銨不同劑量及給藥機(jī)方法是否存在差異。該結(jié)論給臨床醫(yī)生啟示如下：使用Respimat 給藥時要密切留意藥物不良反應(yīng)；對于有心臟病等高危因素人群，使用噻托溴銨要謹(jǐn)慎；提醒使用噻托溴銨的COPD 患者不要超過推薦日劑量。目前國內(nèi)尚無Respimat噻托溴銨制劑

9、用于臨床。部分患者需長期使用吸入性激素，長效吸入性激素可增加患肺炎的風(fēng)險，同時可增加骨折的風(fēng)險，應(yīng)嚴(yán)格掌握吸入激素適應(yīng)證（FEV160%預(yù)計值患者）2011版2013版2013GOLD關(guān)于“糖皮質(zhì)激素和PDE-4抑制劑推薦方案”中增加一條推薦2013GOLD關(guān)于藥物治療方案的調(diào)整對于少部分嚴(yán)重COPD的D類患者，起始時可考慮予三聯(lián)治療 (將“或”改為“和/或”)取消LAMA+ ICS治療方案，因為目前尚無證據(jù)支持此種組合2011版2013版2013GOLD新增關(guān)于COPD 末期患者的姑息治療、臨終關(guān)懷 這是2013 更新版指南提出的一個新理念。COPD 患者病情發(fā)展末期常出現(xiàn)健康狀態(tài)的惡化、癥

10、狀加重、出現(xiàn)心肺功能不全等合并癥，每一次急性加重都可能危及患者生命。我們往往關(guān)注末期癌癥患者，而忽略這些晚期COPD 患者。2013GOLD新增關(guān)于COPD 末期患者的姑息治療、臨終關(guān)懷 故姑息治療、臨終護(hù)理和臨終關(guān)懷對晚期COPD 患者同樣重要，并且需要考慮到COPD 患者的獨特性，讓這些患者及其家屬知道疾病最嚴(yán)重的后果、臨終時會接受的監(jiān)護(hù)及由此帶來的經(jīng)濟(jì)花銷，同時讓醫(yī)護(hù)和家屬充分了解患者的意愿，目的是減少患者痛楚，有尊嚴(yán)地走完人生最后道路。研究結(jié)果支持合理的姑息治療及臨終關(guān)懷護(hù)理可以改善終末期COPD 患者癥狀、提高生活質(zhì)量，甚至可以延長部分患者壽命。小結(jié)：GOLD2013 更新版指南延續(xù)

11、了2011 修訂版指南的總體框架，但增加了一些新的信息和建議。這些新的內(nèi)容，代表了COPD 管理和治療的總體趨勢。內(nèi)容：COPD急性加重的的治療 治療目的 治療方法使當(dāng)前急性加重的危害最小化 預(yù)防今后COPD病情進(jìn)展 藥物治療：支氣管擴(kuò)張劑：短效支氣管擴(kuò)張劑甲基黃嘌呤糖皮質(zhì)激素抗生素其他藥物 呼吸支持：控制性氧療機(jī)械系通氣（非創(chuàng)傷性）（創(chuàng)傷性）GOLD2013糖皮質(zhì)激素在AECOPD應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療AECOPD非生命威脅的重度急性發(fā)作住院治療GOLD2013COPD全身激素應(yīng)用的益處肺降低痰MP水平 減少痰嗜酸性粒細(xì)胞可減少肺泡巨噬細(xì)胞釋放GM-CSF臨床改善肺功能 ，縮短住院時間 減少急性

12、加重的治療失敗率Proc Am Thorac Soc Vol 5. pp 506512, 2008全身激素使用GOLD推薦改善肺功能 (FEV1) 和動脈血氧不足(PaO2) (證據(jù)A)可降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，改善肺功能并縮短住院時間 建議口服潑尼松治療 30-40mg/d,使用10-14天GOLD2013全身激素治療的主要不良事件代謝：肥胖、糖代謝紊亂循環(huán)系統(tǒng)：高血壓眼：白內(nèi)障和青光眼皮膚：痤瘡、多毛、紫紋、色素沉著內(nèi)分泌系統(tǒng)：庫欣綜合征、抑制HPA軸骨：骨質(zhì)疏松和骨折性功能異常易發(fā)感染失眠精神癥狀電解質(zhì)紊亂AECOPD患者糖皮質(zhì)激素治療時間與不良事件8周激素治療組：125 mg IV 甲強龍/

13、6 h (前72h) 60mg 口服潑尼松龍（d4-7)， 40mg(d8-11) ,20mg(d12-43),10mg(d44-50),5mg(d51-57)2周激素治療組： 125 mg IV 甲強龍/6 h (前72h) 60mg 口服潑尼松龍（d4-7)，40mg(d8-11) ,20mg(d12-15）DENNIS E. N IEWOEHNER, et al. N Engl J Med. 1999; 340:1941-1947.全身激素治療的不良反應(yīng)高血糖癥一項對10項隨機(jī)、對照試驗的Meta分析，研究口服和靜脈皮質(zhì)激素對AECOPD患者的療效和安全性1口服和靜脈皮質(zhì)激素(相對于安慰

14、劑): 危險性藥物相關(guān)副作用 (OR: 2.29)1高血糖癥 (OR: 5.48)1體重增加2食欲增加2失眠21. Wood-Baker et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;1:CD0012882. Aaron SD, et al. N Engl J Med. 2003;2618-25.血糖水平影響AECOPD的死亡率存活死亡平均血糖7.79.1血糖增加1mmol/L，死亡風(fēng)險增加10%Baker EH, et al.Thorax. 2006 Apr;61(4):284-9.死亡率 （n=69）（n=69）（n=75）（n=

15、71）研究根據(jù)血糖水平的高低，將因AECOPD入院的患者進(jìn)行分組，比較不同血糖水平的患者預(yù)后的差異。血糖對肺功能的影響不吸煙戒煙正在吸煙所有殘存FEV1（ml）Quartile 1=血糖 48-88mg/dlQuartile 2=血糖 89-94mg/dlWalter RE, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 15;167(6):911-6.Quartile 3=血糖 95-101mg/dlQuartile 4=血糖 102-305mg/dl研究分析了3254例Framingham隊列的后代，根據(jù)吸煙的情況進(jìn)行分組，比較了不同血糖水平患者的肺功

16、能。全身激素治療的不良反應(yīng)骨密度降低和骨折一項117 例口服激素的慢性肺病患者58%骨質(zhì)疏松癥，61%椎骨骨折累積劑量中位數(shù)為30mg潑尼松龍的治療亞組，患者椎骨骨折的風(fēng)險幾乎是最低四分位劑量組的2倍潑尼松龍可降低骨礦物質(zhì)密度（BMD），但骨折風(fēng)險增加并不依賴于其對骨密度的降低作用Walsh LJ, et al. AJRCCM. 2002;166:691-6951.943.381.241.0潑尼松龍累計使用劑量是發(fā)生椎骨骨折的強相關(guān)危險因子1.943.381.241.0中位劑量 7 15 30 61劑量范圍高累積劑量激素系COPD患者IPA的獨立危險因素之一口服激素應(yīng)用增加心腦血管事件危險每天

17、口服劑量口服累積劑量Souverein PC,et al.Heart. 2004 Aug;90(8):859-65.一項巢式病例對照研究納入1988-1998年間50656例首次出現(xiàn)缺血性心臟病、缺血性腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作、心力衰竭的患者，調(diào)查口服激素的使用與心腦血管事件風(fēng)險的相關(guān)性。出現(xiàn)心腦血管事件組占總數(shù)的比例（%）全身激素使用方法在不同的研究中，因為治療組的不同，全身激素的使用劑量及時間長短存在爭議。與口服激素相比，靜脈激素并不具有明顯的臨床治療優(yōu)勢。大部分指南推薦口服潑尼松龍30-40mg/d,治療7-14d,此外對絕大多數(shù)患者延長全身激素治療時間和改變劑量并無明顯臨床獲益。Ale

18、x J. Mackay et.al . COPD Exacerbations Causes, Prevention, and Treatment. Med Clin N Am 96 (2012) 789809全身激素:口服 vs 靜脈 住院治療的中重度AECOPD患 者（n=40）IV組(n=20)甲強龍1mg/kg/d 4days Oral組(n=20）潑尼松龍32mg/d7 days 兩組間獲得相似肺功能/氧和/癥狀改善 住院時間兩組間沒有差異，三個月的隨訪觀察發(fā)現(xiàn)口服激素組藥物不良反應(yīng)更小。40名住院AECOPD患者為期7天的隨機(jī)、雙盲、平行對照研究 Yelda Ceviker et a

19、l. Comparison of two systemic steroid regimens for the treatment of COPDExacerbations .Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2013; in press.IV 組（n=20)+甲強龍0.5mg/kg/d3daysDay 4Day 7Day 0糖皮質(zhì)激素在AECOPD應(yīng)用霧化吸入布地奈德替代全身激素 GOLD 20111： 臨床研究顯示COPD急性加重患者全身使用糖皮質(zhì)激素可以縮短恢復(fù)時間，改善肺功能（FEV1）和低氧血癥（PaO2）（A類證據(jù)）,降低早期復(fù)燃、治療失敗的

20、風(fēng)險，縮短住院時間。推薦使用強的松30-40mg/日，療程10-14天（D類證據(jù)），首選口服糖皮質(zhì)激素。也可單獨霧化吸入布地奈德（較昂貴） 替代口服激素治療2，3。1. GOLD Report 2011.p42.2. Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.3. Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.AECOPD患者炎癥特點比較GOLD Guidelines 2010Erik Bathoorn.et al.International Journal of

21、 COPD 2009:4 101109COPDAECOPD哮喘特征性炎癥細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞CD4+ T細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞炎癥介質(zhì)TNF-IL-8彈性蛋白酶RANTESIL-6IL-8RANTESIL-4IL-5IL-13RANTES：(regulatedupon activation normal T cell exp ressed and secreted factor)調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子國外吸入布地奈德治療AECOPD研究研究者例數(shù)嚴(yán)重度分級吸入BUD劑量/日潑尼松龍劑量Mg/日療效判斷指標(biāo)基線平均PaO2

22、基線平均PaCO2基線平均PH基線平均肺功能不良事件Morice199619-4mg30mg肺功能血氣-SC高血糖Maltais2002199-8mg60mg肺功能血氣63-6543-447.41-7.42FEV135.3-39.6%SC高血糖Mirici200344中重度8mg40mg肺功能血氣42.68-44.6540.8-45.237.36-7.41PEFR32.9-34.3%-Gunen2007159-8mg40mg肺功能血氣49.1-52.446.8-51.47.41FEV135.3-39.6%高血糖1.Morice AH et al, Clinical Pharmacology &

23、 Therapeutics.1996,60,675-678.2.Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.3.Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.4.Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.國外發(fā)表吸入布地奈德治療AECOPD研究Gaude GS, et al. Lung India, 2010, 27(4): 230-235.霧化吸入糖皮質(zhì)激素有效治療COPD急性加重Gunen H, et al. Eur

24、Respir J. 2007, 29: 660-667.60504030FEV1% predBaseline 24h 72h 7days 10days住院時間支氣管擴(kuò)張劑組支氣管擴(kuò)張劑 強的松龍組支氣管擴(kuò)張劑 布地奈德組*與支氣管擴(kuò)張劑組相比P=0.004一項研究將159例COPD急性加重期患者隨機(jī)分為：單用支氣管擴(kuò)張劑組（39例）、支氣管擴(kuò)張劑加潑尼松龍組（40例）、支氣管擴(kuò)張劑加布地奈德組（42例），治療10天，觀察用藥后患者FEV1的變化，并比較三組患者出院1個月內(nèi)的復(fù)發(fā)和住院次數(shù)，以及提前和延遲出院的患者人數(shù)強的松龍30mg q12h(n=62)霧化布地奈德2mg q6h (n=71)安慰劑