藥代動力學考試復習資料

1、08級藥代動期末考參考資料名詞解釋1 .清除率CL:單位時間，從體內消除的藥物表觀分布容積數(shù)，總清除率CL等于總消除速率dx/dt對全血或血漿藥物濃度c的比值，也就是說消除速率dx/dt=cl*c。2 .穩(wěn)態(tài)坪濃度：為達到穩(wěn)態(tài)后給藥間期T內AUC與t的比值。c=AUC/r,該公式的實質：對穩(wěn)態(tài)各個時間點的濃度的時間長度權重平均。3 .代謝分數(shù)：fm,代謝物給藥后代謝物的AUC和等mol的原型藥物給藥后代謝物的AUC的比值。4 .負荷劑量（LoadingDose:凡首次給藥劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量。5 .非線性藥物動力學：藥物動力學參數(shù)隨劑量（或體內藥物濃度）而變化，如半衰期與劑量有關，

2、這類消除過程叫非線性動力學過程，也叫劑量依賴性動力學過程。6 .非線性消除：藥物在體內的轉運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性，此時藥物的消除呈現(xiàn)非一級過程，一些藥動學參數(shù)如T1/2,CL不再為常數(shù)，AUGCmax等也不再與劑量成正比變化。7 .清洗期（必考）：交叉實驗設計中兩個周期的間隔稱為清洗期，至少間隔藥物的79個清除半衰期。如果清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產生干擾。存在不等性殘留效應，第二輪數(shù)據(jù)就無效了。8 .后遺效應（必考）：在生物等效性試驗交叉設計中，由于清洗期不夠長，第一輪服藥在血液中的殘留對第二輪產生的干擾稱為后遺效應。9 .物料平衡：指藥物進入體內后的總量

3、與從尿液、糞便中收集到的原型藥及代謝物等的總量是相等的。10 .藥物轉運體：存在與細胞膜上的能將藥物向細胞外排的一類功能性蛋白質或者多肽。11 .介質效應：由于樣品中存在干擾物質，對響應造成的直接或間接的影響。12 .MAT：meanabsorptiontime即平均吸收時間。公式為MAT=MRToral-MRTiv13 .波動系數(shù)：FD,研究緩控釋劑得到穩(wěn)態(tài)時的波動情況，F(xiàn)D=（cmax-cmin）/Cav14 .平衡透析法：測定藥物蛋白結合率的一種方法，該方法是以半透膜將血漿與緩沖液隔開，將藥物加入緩沖液中，待藥物擴散達到平衡后測定半透膜兩側的藥物濃度，并計算出藥物的蛋白結合率。15 .超

4、過濾法：用適當孔徑的濾膜，采用加壓或離心的方法將游離藥物和血漿分開，通過測定血漿和濾液濃度來計算藥物的血漿蛋白結合率。16 .藥物的生物轉化：藥物的代謝，也稱為藥物的生物轉化，是藥物從體內消除的主要方式之一。藥物進入體內后部分藥物在體內各種代謝酶的作用下進行生物轉化，再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。17 .首過效應：口服給藥，藥物在到達體循環(huán)之前，經(jīng)腸道、腸壁和肝臟的代謝分解，使進入體內的相對藥量降低。18 .多藥耐藥（MDR:最早在腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細胞對藥物敏感性降低，產生耐藥性，同時對其他結構類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。19

5、.表觀分布容積Vd:Vd=x/c,藥物在體內達到動態(tài)平衡時，按血藥濃度計算，藥物分布在體內時所占的體積。3-5L即主要分布于血液并與血漿蛋白大量結合。10-20L即主要分布于血漿和細胞外液，40L分布于細胞內外液，大于100L指示有特定分布組織。20 .消除速率常數(shù)k:藥物從體內消除的一級速率常數(shù)。21 .消除半衰期t1/2:血藥濃度下降一半所需的時間。都反映藥物從體內消除的速率常數(shù)。一級：T1/2=0.693/k22 .穩(wěn)態(tài)水平分數(shù)：fss,藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)水平的某一分數(shù)。23 .積累系數(shù)R:經(jīng)過重復多次給藥后，藥物在體內有積蓄的現(xiàn)象，其積累程度用積累系數(shù)表示，定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次

6、給藥的平均血藥濃度之比。24.R1-e生物利用度（BA）指藥物活性成分從制劑中釋放吸收進入體循環(huán)的相對速度（以tmax和cmax）和程度（以AUCI示）25 .生物等效性（BE）:藥學等效制劑或可替換的藥物在相同實驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收速度和程度的差異無統(tǒng)計學意義（推測臨床治療效果差異的可接受性）。26 .藥學等效（PE）是指如果兩藥品含有相同量的同一活性成分，具有相同的劑型,符合同樣的或可比較的質量標準（具有相同的溶出等效），則可以認為他們是藥學等效的。27 .代謝酶P450酶的多態(tài)性：同一種屬中不同個體間某一P450酶的活性存在較大差異，可以將個體代謝速度分為強代謝型EM、

7、弱代謝型PM。28 .群體藥物動力學：是將藥物動力學理論與統(tǒng)計模型結合起來而提出的一種藥動學理論。群體藥物動力學可以將病人的個體特征與藥物動力學參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。29 .肌昔清除率Clcr：單位時間內內源性肌昔從體內清除的表觀分布容積。30 .藥代-藥效結合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動學和藥效學模型有機結合而成，用于揭示藥效學和藥動學之間內在聯(lián)系的模型。31 .（Cmax）ss:穩(wěn)態(tài)時的最大血藥濃度。32 .Fss：穩(wěn)態(tài)水平分數(shù)，即藥物達到穩(wěn)態(tài)水平的某一分數(shù)。33 .權重系數(shù)：表示某一指標項在指標項系統(tǒng)中的重要程度，它表示在其他指標項不變的情況下，這一指標項的變化，對結

8、果的影響。有三種，Wi=1,1/Ci,1/Ci2.補充填空題1 .人肝微粒體中參與藥物代謝的主要的CYP450酶主要有：CYP1ACYP2GCYP2nCYP2ECYP3A2 .在體內血藥濃度一效應曲線大致可以分為3種類型：S型曲線、逆時針曲線、和順時針曲線。3 .臨床上兩種以上的藥物合用時常常會出現(xiàn)藥物間的相互作用，這種作用包括PK（藥動學）禾口PD（藥效學）4 .在PK/PD研究中所選擇的效應指標應具有：可連續(xù)定量，效應指標對濃度變化敏感,和可重復性等特點5 .生物等效性的評價指標為Cmax,tmax,AUC6 .一房室靜脈輸注重復多次給藥時，經(jīng)3.32t1/2可達到90%,經(jīng).6.64t1

9、/2可達到穩(wěn)態(tài)水平的99%。7 .房室模型的判別標準有三個：殘差平方和Re擬合度和AIC8 .藥動學常用的動力學參數(shù)：Cmax,tmax,t1/2,AUC,F,CL,Vd.9 .藥物外排轉運體家族有：MDR,MRP和BCR吟人有兩種P-GP家族：MDR1,MDR3;動物有三種：md-a,mdnb,mdr2.10 .CYP450酶中CYP2D6兩口CYP2C1笄即，出典型的多態(tài)性，其特異性的抑制劑分別為奎尼丁，育亨賓和反苯環(huán)丙胺。11 .在生物等效性研究中兩個試驗周期至少應間隔7-8個t1/2.12 .一個完整的口服給藥的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相、平衡相、和消除相，采樣間期至少應為3-5個

10、半衰期或采樣持續(xù)至Cmax的1/10-1/20以后。13 .非線性動力學鑒別的方法有：參數(shù)法和圖示法。14 .房室模型具有抽象性、相對性和主觀隨意性等缺陷，且只適合于描述在體內屬于線性動力學特征藥物的動態(tài)變化規(guī)律性，這使其應用受到一定的限制。簡答、論述第二章藥物體內轉運一、影響藥物胃腸吸收的因素有哪些？1.藥物和劑型2.胃腸排空作用：食物和藥物影響3、首過效應4、腸上皮的外排機制：腸粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系統(tǒng)5、疾病：胃腸疾病，一般難預測6.藥物相互作用：包括改變腸腔PH,改變溶解度等二、簡述研究腸吸收的研究方法及特點。1)整體動物實驗法：優(yōu)點:能很好地反映給藥后藥物的吸收過程，目前最常

11、用。缺點：(1)不能從細胞或分子水平上研究吸收機制；(2)生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；(3)個體間差異，導致試驗結果差異較大；(4)整體動物研究所需藥量大，周期長。故不適合用于藥物開發(fā)早期的快速篩選。2)在體回腸灌流法：本法能避免胃內容物和消化道固有生理活動對結果的影響。3)離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4)Caco-2細胞模型法:Caco-2細胞的結構和生化作用都類似于人小腸上皮細胞，并且含有與刷狀緣上皮細胞相關的酶系。優(yōu)點：(1)Caco-2細胞易于培養(yǎng)且生命力強，細胞培養(yǎng)條件相對容易控制，能夠簡便、快速地獲得大量有價值的信息；(

12、2)Caco-2細胞來源是人結腸癌細胞，同源性好，可用來測定藥物的細胞攝取及跨細胞膜轉運；(3)存在于正常小腸上皮中的各種轉運體、代謝酶等在Caco-2細胞中大都也有相同的表達，因此更接近藥物在人體內吸收的實際環(huán)境，可用于測定藥物在細胞內的代謝和轉運機制；(4)可同時研究藥物又粘膜的毒性；(5)試驗結果的重現(xiàn)性比在體法好。不足：1)酶和轉運蛋白的表達不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時間對結果有影響；2)缺乏粘液層，需要時可與HT-29細胞共同培養(yǎng)。三、研究藥物透過血腦屏障的常用方法1)在體法：(1)快速頸內動脈注射技術(2)靜脈注射給藥后腦部取樣技術(3)腦灌流技術(4)腦血管灌流/除去毛細血

13、管技術2)離體法(1)離體腦微血管片的制備(2)藥物攝取試驗3)原代腦微血管內皮細胞(BCEC培養(yǎng)技術(1)細胞攝取試驗(2)轉運試驗四、平衡透析法和超透析法研究藥物蛋白結合率的優(yōu)缺點及注意事項(簡答題答點即可，論述則需展開)1)平衡透析法：測定藥物蛋白結合率的一種方法，該方法是以半透膜將血漿與緩沖液隔開，將藥物加入緩沖液中，待藥物擴散達到平衡后測定半透膜兩側的藥物濃度，并計算出藥物的蛋白結合率。平衡透析法是利用與血漿蛋白結合的藥物不透過半透膜，藥物可以透過，將血漿蛋白置于一隔室內，平衡時兩室游離藥物濃度相等，可計算相應的血漿蛋白結合率。注意事項：(1)道南(Donnan)效應：由于蛋白質和藥

14、物均帶電荷，這樣膜兩側藥物濃度即使在透析達到平衡后也不會相等。采用高濃度的緩沖液或中性鹽溶液來消除。(2)藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結合程度取決于藥物的特點及膜的化學特性，當結合程度很高時，就會對結果影響較大可設立一個對照組。(3)空白干擾：有時從透析膜上溶解下來的一些成分會影響藥物的測定，如用紫外或熒光法，因此在實驗之前應該對膜進行預處理，盡可能去除空白干擾。(4)膜完整性檢驗：透析結束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復實驗。(5)當藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時，不易用此法。(6)應防止蛋白質的破壞。2)超過濾

15、法：在血漿蛋白室一側加壓力或離心力，將游離藥物快速通過濾膜進入另一隔室。而結合型藥物仍留在半透膜上的隔室內。速度快，適用廣，但費用相對較高。注意事項：(1)根據(jù)藥物分子量大小采用適當孔徑的濾膜。(2)注意濾膜的吸附問題(3)過濾速度要適當快且過濾量不宜多，以免打破藥物與血漿蛋白結合的原有平衡。五、從藥動學的角度分析藥物體內療效差或無效的原因。a.吸收環(huán)節(jié)：藥物不易通過腸粘膜被吸收，導致生物利用度太低；吸收速度太慢，無法達到有效血藥濃度。b.分布環(huán)節(jié)：藥物不易通過生物膜而進入靶器官發(fā)揮療效c.代謝環(huán)節(jié)：藥物首關消除較強或代謝太快，半衰期太短。第三章藥物代謝研究一、最重要白代謝酶一一P450酶，其

16、生物學特性：1 )P450酶是一個多功能的酶系：可以催化多種類型化學結構的底物2 ）P450酶對底物的結構特異性不強：可代謝各種類型化學結構的底物;3 ）P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異，種屬差異最明顯4 ）P450酶具有多型性，是一個由多種類型白P450酶組成的一個龐大家族：5 ）P450酶具有多態(tài)性：按代謝速度快慢可分為強代謝型和弱代謝型。6） P450酶具有可誘導和可抑制性，一方面很多化學異物可對P450酶產生誘導作用，使某些P450酶的量和活性明顯增加。另一方面，許多化學異物包括許多藥物可以選擇性地抑制某些P450酶，使其活性明顯降低，因而可以抑制其對其他化學異物的代謝。二、

17、影響藥物代謝的因素：1、代謝相互作用，參與藥物代謝的P450酶的一個重要的特性就是可以被誘導或抑2、種屬差異性，不同種屬的P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動物和人體內的代謝途徑和代謝產物可能是不同的3、年齡和性別的差異，藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因為集體的許多生理機能和年齡有關4、性別的影響，藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內的代謝性別差異沒有動物那么明顯5、遺傳變異，遺傳變異是造成藥物的體內過程出現(xiàn)個體差異的主要原因之一6、病理狀態(tài)，肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當肝功能嚴重不足時，必然會對主要經(jīng)肝臟代謝轉化

18、的藥物的代謝產生非常顯著的影響。第四章經(jīng)典的房室模型理論一、房室模型劃分的依據(jù)以及動力學特征1、房室模型：方式模型理論從速度論的角度出發(fā)，將整個機體視為一個系統(tǒng)并將該系統(tǒng)按動力學特性劃分為若干個房室，把機體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。2、房室劃分的主要依據(jù)：藥物在體內各組織、器官的轉運速率而確定的，只要藥物在其間的轉運速率相同或相似，就可以歸納為一個房室。（可分為一房室模型、二房室模型、多房室模型）但這里所指的房室只是數(shù)學模型中的一個概念，并不代表解剖學上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具抽象性和主觀隨機性。一房室即藥物全身各組織部位轉運的速率是相同或相似的

19、；二房室則分成中央室和外周室。3、動力學特征：在應用房室模型研究藥物動力學特征時，常把機體描述為由一些房室組成的系統(tǒng)，并假定藥物在各房室的轉運速率以及藥物從房室消除的速率均符合一級反應動力學。因此其動力學過程只屬于線性動力學，只適合于描述屬于線性動力學特征藥物的體內過程一二、房室模型的判別和選擇一般可用半對數(shù)圖進行初步判斷，再用計算機進行擬合。三個判別標準：殘差平方和R、擬合度r2、AIC的值。目前公認的是AIC。AIC=NlnRe+2PN為實驗數(shù)據(jù)個數(shù)P是所選模型參數(shù)個數(shù)，Re是加權殘差平方和。P=2NRe=EWi（Ci-CiA）2Wi為權重系數(shù)（血藥濃度范圍太寬時）三、藥動學參數(shù)的生理及臨

20、床意義1、藥動學參數(shù)的生理意義：藥動學參數(shù)是反映藥物在體內動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內經(jīng)時過程的動力學特點及動態(tài)變化規(guī)律性。2、藥動學參數(shù)的臨床意義：（1）是臨床制定合理化給藥方案（包括劑量、給藥間隔、最佳給藥途徑等）的主要依據(jù)之一。1）根據(jù)藥動學參數(shù)的特性，設計和制定安全有效的給藥方案，2）針對不同的生理病理狀態(tài)，制定個體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。（2）有助于闡明藥物作用的規(guī)律性，了解藥物在體內的作用和毒性產生的物質基礎四、一房室模型一房室模型的動力學特征：1 .藥物進入體內迅速在各組織間達平衡2 .各

21、組織間轉運的速度相同，但達平衡后各組織部位藥量不一定相等3 .消除和轉運屬于一級過程4 .靜脈給藥后C-t曲線呈典型的單指數(shù)函數(shù)特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關系A、單劑量給藥：1、靜注給藥，lnc=lnco-ktt1/2=0.693/kV=xo/coCL=kVAUC=co/k=xo/Vk動力學特征：（1）血藥濃度以恒定的速度隨時間遞減。（2）消除半衰期與初濃度c°無關。（3）AUC與給藥劑量%成正比。、kokt2、靜脈滴注：c=（1-e）動力學特征：（1Vk濃隨時間遞增，當t.-1,e*t>0,血濃達到穩(wěn)態(tài)，css轉運和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度依賴性，此時藥物的消除

22、呈現(xiàn)非一級過程，-些藥動學參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再k0/W常數(shù)，AUCCma符也不再與劑量成正比（2）穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，css和ko成正比。（3）達穩(wěn)態(tài)所需時間取決于藥物的消除半衰期，而與k0無關。（4）期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：k0=cssVk3、靜注加靜滴：（見五）B、多劑量給藥：特征：1 .臨床上為達到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動。2 .隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達到穩(wěn)態(tài)水平，此時若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動。3 .達到穩(wěn)態(tài)水平取決于藥物

23、半衰期，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關。五、什么是負荷劑量，為什么要有負荷劑量？（靜注加靜滴注中出現(xiàn)）負荷劑量：凡次劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量。臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時，欲達到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間，為迅速達到還水平，并維持在該水平上，可采用滴注開始時給予靜注負荷劑量，使血藥濃度瞬時達到期望的Css水平。負荷劑量Xss=CssV維持該水平所需要的滴注速率為ko=CssVk.六、房室模型存在的問題：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉運速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此具有相對性、抽象性、主觀隨意性等缺陷。且只適合于描述在體內為線性

24、動力學特征的藥物；因此在使用時應注意其前提假設。第五章非線性藥物動力學一、什么是非線性藥物動力學？近年來研究進展有哪些？一些藥物由于酶促轉化時藥物代謝酶具有可飽和性，其次腎小管主動轉運時所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內的變化。上述這些情況在藥動學上被稱之為非線性動力學。研究進展：（1）最近新發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉陛，抗膽固醇藥氟伐他汀等。（2）其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象。在作用機制研究上也注意到了藥物本身以外的因素，如賦形劑或者藥物的主要代謝產物對肝藥酶的抑制作用而導致的非線性藥動學現(xiàn)象。（3）新技術在非線性藥物動力學研究中的應用。如采用穩(wěn)定同位素標記等。（

25、4）藥物的非線性結合研究，除了吸收和代謝外，近年來發(fā)現(xiàn)蛋白結合也可引起的非線性代謝。二、若某藥物存在非線性消除現(xiàn)象，如何設計一個試驗予以證實？作圖法：藥物靜注后,作lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動力學，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性動力學參數(shù)法:對同一受試者給予不同的劑量，分別1t算AUC值，若AUC與X0間呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC1劑量增加較快，可考慮為非線性消除；若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。三、簡述非線性消除和非線性吸收藥物的AUC與計量之間的關系有何不同？若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線性消除；

26、若AUC隨劑量增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。四、非線性藥物動力學的動力學特征1.高濃度時為零級過程。2 .低濃度時為近似的一級過程。3 .消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度G有關。4 .AUC<劑量不成比例。第六章非房室模型的統(tǒng)計矩方法一、什么是藥動學數(shù)據(jù)解析的統(tǒng)計矩方法？與房室模型法相比有何優(yōu)缺點？非房室模型的統(tǒng)計矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計學中白統(tǒng)計矩（StatisticalMoment）方法為理論基礎，對數(shù)據(jù)進行解析，包括零階矩、一階矩和二階矩，體現(xiàn)平均值、標準差等概念，反映了隨機變量的數(shù)字特征。在藥動學中，零階矩為AUG和給藥劑量成正比，是一個反

27、映量的函數(shù)；一階矩為MRT反映藥物分子在體內的平均停留時間，是一反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT反映藥物分子在體內的平均停留時間的差異大小。非房室模型的最基本的優(yōu)點是：1）限制性假設較少，只要求藥時曲線的尾端符合指數(shù)消除。2）雖然統(tǒng)計矩公式推導依舊復雜，但公式的使用與經(jīng)典房室模型相比簡單的多。3）前提假設少，應用廣泛。4）對藥物的情況了解不清楚時應用最好。5）解決了不能用相同房室模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。（例如，有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUGMRTCl等。但是從另一個角度看，這

28、也是非房室模型的缺點，不能提供藥時曲線的細節(jié)，只能提供總體參數(shù)。由于房室模型長期作為標準方法，集中慣例和教條，忽視了方法的假設和限制，目前存在不少濫用和錯誤，忽視了模型的前提和假設。例如，對于緩控釋制劑，或者吸收不規(guī)則的制劑，藥物的吸收很難采用指數(shù)形式進行描述，但是目前還是有不少文獻進行Ka的擬合。這種情況下房室模型擬合出來的理論參數(shù)往往和實際相差很大。統(tǒng)計矩方法如果擬合理想，可選擇擬合值進行計算，如果擬合不理想，也可采用實測值計算，比較靈活。）非房室模型的最基本的缺點：同一個AUG可能有無數(shù)條曲線，不能提供藥時曲線的細節(jié)，只能提供總體參數(shù)。二、統(tǒng)計矩法可解決哪些藥動學問題？解決不能用相同房室

29、模型擬合全部實驗數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實驗對象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型分析，不管指數(shù)項有多少，都可以比較各組參數(shù)，如AUGMRT、Gl等?？山鉀Q生物利用度和各種量的計算問題。但是從另一個角度看，這也是非房室模型的缺點，不能提供藥時曲線的細節(jié)，只能提供總體參數(shù)。第七章藥物制劑生物利用度及生物等效性評價一、為什么用Tmax和GmaX弋表吸收速度而不用Ka?藥物吸收速度快，則其峰濃度高，達峰時間短，因此，用Tmax和Gmax代表吸收速度，而且直接就能從藥時曲線上看出來，能直觀準確的反應出給藥后藥物的吸收速度，具有實際意義。Ka為吸收速率常數(shù)

30、，是藥物在一定條件下的基本性質，為一固定值，但Tmax和Gmax會隨環(huán)境不同而改變，所以更準確。二、BA/BE在創(chuàng)新藥物研發(fā)的作用新藥研究階段：a.比較改變新藥處方、工藝后制劑能否達到預期的生物利用度，確定處方和工藝白合理性。b.改變劑型，與原劑型比較來確定新劑型的給藥劑量，也可以通過BE來證實新劑型與原劑型是否等效臨床試驗階段：a.尋找藥物無效或中毒的原因。b.仿制藥品可以通過BE研究來證明仿制產品與原創(chuàng)藥是否生物等效，是否可以替換使用。處方工藝的評價和生產控制，處方成分、比例以及工藝發(fā)生改變要進行BEBAW究，考查是否生物等效。三、BE試驗中仿制藥的生物利用度提高了是否可行？為什么？不太可

31、行，生物利用度提高，則出現(xiàn)“不等效”結果?？疾旆轮扑幍奈账俣扰c程度（即生物利用度）是否與被仿制藥一致是生物等效性研究最直接的目的，兩者生物利用度的差異會影響到藥物的療效和安全性。生物利用度提高了，風險性也提高了，易達到中毒劑量。四、舉例說明何種情況下BE和臨床等效性之間不相關有些藥物例如鹽酸小萊堿口服后抑制腸道菌群的轉化二糖成單糖的功能，不經(jīng)過血液循環(huán)直接起效，或僅在局部起效，此時臨床非劣效就與生物利用度無關了。腸道粘膜保護劑枸檬酸鈾鉀，在胃腸道直接發(fā)揮作用，此時測量生物利用度不是為了療效，而是為了控制州吸收后的不良反應，也兩者也不相關。五、BE試驗中1、如何選擇參比制劑？進行絕對生物利用度

32、研究時，選靜脈注射劑作為參比制劑；進行相對生物利用度研究時，首先考慮選擇國內外已上市的相同劑型的市場主導制劑或被仿制的制劑作為參比制劑。只有在國外沒有相應制劑時，才考慮用其他類型的制劑作為參比制劑。2、如何對待受試者？赫爾辛基宣言，最新宣言中規(guī)定：每一項設涉及人體的生物醫(yī)學研究，必須仔細評估對受試者可能預見到的危險性，并與可能預見的受試者和其他人的收益比較傲后方可進行，關注受試者的利益，必須總是超過科學與社會的利益。對涉及人體的實驗，學術上或是社會的利益絕不應該優(yōu)先于受試者的健康。雌激素類藥物應選擇女性受試者；腫瘤藥，或有強烈首劑效應，應選擇患者；3、受試制劑的選擇：1）體外釋放度，穩(wěn)定性和含

33、量合格；2）安全性符合要求；3）必須有主管部門的批文；4）受試制劑應為中試放大產品，經(jīng)穩(wěn)定性檢查合格，報送生產的同批制劑。4、服藥方式：空腹5、交叉設計的前提:藥物的清除在個體間的變異系數(shù)遠遠大于個體內變異系數(shù)。6、實驗設計方法的比較：平行、序貫、交叉。1 ）交叉實驗：是在同一受試者中不同時期服用受試制劑和標準參比制劑。優(yōu)點：由于采用自身對照，可消除實驗周期對實驗結果的影響，能降低實驗個體間差異，凸顯實驗目的。缺點：受試者順應性低；數(shù)據(jù)丟失對數(shù)據(jù)處理麻煩；試驗周期長；可能會有后遺效應。2 ）平行實驗：優(yōu)點：受試者順應性提高；試驗周期縮短；對于缺失數(shù)據(jù)處理方便；沒有后遺效應。缺點：實驗變異大。3

34、 ）序貫實驗：同交叉實驗，是基于個體內變異小于個體間差異的原理，會有后遺效應。6 簡述生物等效性實驗中時間點的設計方法/藥動學實驗中藥-時曲線時間點的設計方法時間點的設計原則：以較少的采樣，盡可能獲得血藥濃度經(jīng)時曲線的變化形態(tài)信息，如峰時間，峰濃度，拐點，變化趨勢等。取樣期間應考慮受試者的休息。設計方法具體如下：1 .取空白血樣2 .一個完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相，平衡相，和消除相3 .每個相內應有取樣點。吸收相，平衡相各2-3個點，消除相應有5-6個點，對于血藥濃度-時間曲線變化規(guī)律不明顯的制劑，如緩釋制劑，取樣點應增加。4 .采樣期間至少應為3-5個半衰期或采樣持續(xù)至Cmax的1

35、/10-1/20以后9、實驗統(tǒng)計方法：90%置信區(qū)間和雙側t檢驗7 分析生物等效性試驗和臨床等效性實驗各自的優(yōu)缺點：生物等效性是指在人體內藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應，包括臨床療效和不良反應等效。前者比后者需要的病例少，花費少，時間短，更客觀，但是屬于替代指標。后者屬于直接指標，但是病例多，花費多，時間長。八、藥學等效（溶出等效），生物等效，臨床等效之間的關系，舉例藥學等效是指含量相同的藥物在體外溶出實驗中f2值在50-100之間。生物等效是指在人體內藥物的吸收速度和程度等效。臨床等效是指在臨床實驗中藥物的響應，包括臨床療效和不良反應等效。溶出等效和生物等效之間

36、沒有必然的關系，但是對于BCSI類的藥物可以免除生物等效性實驗，只要進行溶出等效實驗。生物等效用于替代臨床實驗，前提是藥物經(jīng)血液循環(huán)到達效應部位。隨著溶出等效，生物的等效，臨床等效的順序，花費的金錢和時間增加，所得結論可靠性也遞增。例如，枸櫞酸鉍鉀，在胃腸道直接發(fā)揮作用過就無法通過生物利用度研究和等效性評價來代替臨床試驗。第八章、臨床藥物動力學一、受試劑量1） 單劑量：爬坡實驗。選擇初始計量非常重要，有很多種方法，F(xiàn)DA是來自動物實驗未觀察到不良反應的劑量換算的分量。改良費氏法用小鼠急毒LD10的1/100或大動物最低毒性劑量的1/40-1/302）費氏劑量遞增方案：A、實驗過程同一受試者只能

37、接受一個劑量實驗，不得參加劑量遞增和累計實驗。實驗從低劑量組開始，每一劑量組至少有3例受試者。B、在完成一次給藥后：a、若某一劑量組3例受試者均未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），則遞增到下一劑量組。b、再出現(xiàn)1例或1例以上的患者發(fā)生DLT,則終止實驗；若未出現(xiàn)DL1則遞增到下一劑量組。c、如果某一劑量組有2例受試者出現(xiàn)DLT,則終止實驗。此劑量的前一劑量視為最大耐受劑量（MTD）。二、DLT與MTD的概念DLTddoselimitingtoxicity）劑量限制性毒性MTD（maximaltolerancedose）最大耐受劑量，六名患者中至少兩名出現(xiàn)DLT前的一個劑量水平，臨床前研究是指不引起

38、受試動物死亡的最高劑量三、一個完整的創(chuàng)新藥物的臨床藥物動力學研究包括哪些內容？單次給藥、多次給藥、食物、性別、年齡、藥物、肝功能、腎功能、藥物、疾病的影響臨床研究。四、健康志愿者單次給藥的臨床藥物動力學研究和生物等效性研究的區(qū)別？1）目的不同：獲取藥代動力學信息，例如是否線性、是否蓄積等為目的，為二期臨床制定方案提供參考。而生物等效則是比較藥學等效劑量或可替換制劑在相同的實驗條件下服用相同的劑量，吸收2）受試者不同：男女各半。3）無參比制劑。4）劑量不同：高中低三個劑量。5）單劑量、多劑量。五、TDM:治療藥物監(jiān)測，即利用血藥濃度檢測數(shù)據(jù)對個體病人給藥劑量進行調整，使臨床用藥更加安全有效。治療

39、窗：權衡療效和不良反應后獲取的統(tǒng)計學范圍。六、群體藥代動力學（PPK0:將經(jīng)典的藥物動力學理論與統(tǒng)計模型結合起來而提出的一種藥物動力學理論。群體動力學可將病人的個體特征與藥物動力學參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個體化給藥的依據(jù)。（群體藥動學參數(shù)的估算方法：單純聚集法（NPD）、二步法（TS）、非線性混合效應模型法（NONMEM）、非參數(shù)期望值法（NPEM）群體藥物動力學參數(shù)可分為：基本的藥動學參數(shù)，如CL,Vd,F等的平均值作為群體藥動學參數(shù)；按體征分類后的藥動學參數(shù),稱為次群體藥動學參數(shù)。七、NONME:（nonlinearmixedeffectmodelmethod）非線性混合效應模型法上世

40、紀70年代由Sheiner等藥動學專家提出的一種臨床藥動學參數(shù)計算方法。與傳統(tǒng)的藥動學計算方法不同的是，該方法將傳統(tǒng)的藥動學模型和群體模型結合起來，并將受試者的藥時數(shù)據(jù)和生理、病理因素（如性別、年齡、身高、體重、肝腎功能等）作為病人藥動學參數(shù)變異的來源。群體藥物動力學參數(shù)可分為：基本的藥動學參數(shù)，如CL,Vd,F等的平均值作為群體藥動學參數(shù);按體征分類后的藥動學參數(shù)，稱為次群體藥動學參數(shù)。八、簡述半衰期和平均駐留時間的相互關系。1、一般情況下半衰期小于MRT2、對于二房室以上的模型，末端相的半衰期t1/23的增加可以大于MRT的增加，所以有可能MRT二房室以上的模型末端相的半衰期，目前有看法用

41、MRT代替半衰期，不可行，因為MRT是總體的參數(shù)，末端相半衰期是局部參數(shù)，不能替換。九、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動力學試驗的設計要點。應由有經(jīng)驗的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗的醫(yī)師根據(jù)臨床前研究結果進行設計和試驗。受試者：以正常成年人進行試驗,試驗前和試驗后進行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進行。參考動物的試驗劑量如ED。、LD50、慢毒劑量和PK參數(shù)共同討論預測劑量，然后以這個預測劑量的分數(shù)劑量（1/10預測劑量）作為人體試驗的初試劑量，試驗前還必須確定試驗的最大劑量，一般等于臨床應用該類藥物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要

42、，從起始劑量到最大劑量間分成幾個劑量級別，若達到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應即可終止試驗。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應，雖未達到規(guī)定的最大劑量，也應終止。同一受試者只能接受一個劑量試驗，不得參加劑量遞增和累積試給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動力學、藥效學性質和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準備好搶救措施。取藥時間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動物的藥物動力學試驗結果，也可根據(jù)預實驗數(shù)據(jù)進行設計血藥濃度測定：血藥濃度測定方法的建立和考核標準同生物利用度實驗數(shù)據(jù)處理：藥物的消除動力學性質（線性還是非線性？一般以藥物的消除特征及AUC與劑量的關系進

43、行判斷），模型判別（何種房室模型？），藥物的消除途徑（可通過尿藥排泄量得出尿排泄分數(shù)和紳清除率，肝清除率），主要藥物動力學參數(shù)（tl/2,Cmax,tmax,Ka,K,V,F等）第九章藥代動力學與藥效動力學結合模型PK和PD的聯(lián)系：是作用部位濃度把PK、PD聯(lián)系起來。PK-PD模型建立的基礎是血藥濃度的經(jīng)時過程與藥物效應的經(jīng)時過程不是簡單的一一對應的平行關系。一、藥效指標（藥物在體內所產生作用）的特點：大多數(shù)藥物在體內所產生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點有三：（蟲連續(xù)定量、效應指標對濃度變化敏感和可重復性）1、一旦藥物到達作用部位即可產生相應的藥理效應；2、一旦藥物從作用部位消除

44、，其所產生的相應的藥理效應也隨之消失；3、藥物的作用強度與作用部位的藥量存在一定的量效關系。二、血藥濃度-效應曲線的類型P142-1431.血藥濃度淡應的S形曲線可用TDM監(jiān)測血藥濃度-效應曲線呈S形曲線，其形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時間點上的濃度和效應都是嚴格的一一對應關系，這表明效應藥量的變化平行于血藥濃度的變化，效應室在血液室。2 .血藥濃度-效應的逆時針滯后曲線某些藥物的血藥濃度-效應的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時針滯后環(huán)。給藥后每一時間點上的濃度和效應不是嚴格的對應關系，效應的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應室不在血液室，因而出現(xiàn)效應滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3 .血藥濃

45、度-效應的順時針曲線某些藥物的血藥濃度-效應的曲線呈現(xiàn)明顯的順時針環(huán)，給藥后每一時間點上的濃度和效應也不是嚴格的一一對應關系，與血藥濃度上升期相比，下降期內同樣的血藥濃度所對應的效應明顯減弱，這表明藥物在體內可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、各種參數(shù)的意義及反應的情況，會用參數(shù)解釋現(xiàn)象Emax,藥物最大效應。用以反映藥物的內在活性。EC50,產生50%最大效應是所需的濃度，反應藥物與作用部位的親和力。S:為陡度參數(shù)，s=1,簡化為Emax模型，s<1,曲線較為平坦，s>1,曲線變陡，且更趨向S形，同時最大效應變大。藥效學參數(shù)Keo的意義：為藥物從效應室中的消除速率常數(shù)，單位為時間的倒數(shù)。用

46、以反映藥物從效應室中消除的速率。表示當Keo>“時，無明顯的滯后現(xiàn)象；當3<Keo<a時，在消除相時藥物從效應室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo<3時，藥物在效應室中的滯留時間長于其在血漿中的滯留時間。四、為什么口服藥物作用滯后？1、藥物從中央室到效應室2、藥物是間接作用的3、藥物作用來源于活性代謝產物五、據(jù)說要會畫一房室靜注模型以及微分方程P146X0-XEdXedt=k 1eX - k eoXdX=-kXdt第十二章、新藥臨床前藥物代謝動力學研究一、導致藥物體內外結果不一致的原因：缺乏體內活性可能是由于其藥動學性質不理想1、藥物首關消除較強或代謝太快，半衰期太短；2、藥物不易通過腸粘膜被吸收導致生物利用度太低；3、藥物不易通過生物膜而進入靶器官發(fā)揮療效；4、藥物在體內形成的毒性代謝物。二、臨床前藥物動力學研究實驗設計的基本原則：1、實驗藥