胰島素及降血糖藥物

1、第第37章章 胰島素及降血糖藥胰島素及降血糖藥Insulin and Oral hypoglycemic drugs糖尿病糖尿病 （Diabetes Mellitus，DM ) 病因：病因：免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等，免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等， 胰島素分泌不足和（或）作用障礙。胰島素分泌不足和（或）作用障礙。 分類：分類： 1 型型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝性疾病。以糖代謝紊亂為主要癥狀的代謝性疾病。

2、1 型糖尿病型糖尿病 ( (IDDM） 10% 自身免疫性自身免疫性 B細(xì)胞破壞，細(xì)胞破壞，分泌絕對(duì)不足，分泌絕對(duì)不足， 胰島素治療有效，口服降血糖藥療效差。胰島素治療有效，口服降血糖藥療效差。2 型糖尿病型糖尿病 （NIDDM） 90% B細(xì)胞功能低下、胰島素抵抗，相對(duì)缺乏，細(xì)胞功能低下、胰島素抵抗，相對(duì)缺乏， 部分需胰島素治療，口服降血糖藥有效。部分需胰島素治療，口服降血糖藥有效。臨床表現(xiàn)及預(yù)后：臨床表現(xiàn)及預(yù)后： 代謝紊亂綜合癥：代謝紊亂綜合癥：metabolic disorder syndrome 胰島素胰島素 高血糖高血糖 多飲多飲, 多尿多尿, 多食多食, 體重減少。體重減少。 急性

3、并發(fā)癥：急性并發(fā)癥： 高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒。高滲性非酮癥糖尿病昏迷，酮癥酸中毒。3. 慢性并發(fā)癥：慢性并發(fā)癥： 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化：心，腦，腎，肢體。心，腦，腎，肢體。 視網(wǎng)膜病變。視網(wǎng)膜病變。 肺結(jié)核，肺結(jié)核，皮膚化膿感染，皮膚化膿感染，真菌感染。真菌感染。 胰島素類胰島素類 insulin 口服降血糖藥（口服降血糖藥（oral hypoglycemic ） 胰島素增敏劑胰島素增敏劑 磺酰脲類磺酰脲類 雙胍類雙胍類 葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑 餐后血糖調(diào)節(jié)藥餐后血糖調(diào)節(jié)藥 新型降糖藥新型降糖藥 insulin胰島素受體（糖蛋白）：胰島素受體（糖蛋白）： 肌肉、肝臟、

4、脂肪組織、心肌、腦等。肌肉、肝臟、脂肪組織、心肌、腦等。胰島素樣生長(zhǎng)因子（胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）受體：）受體： IGF-1、IGF-2受體。受體。Injection insulin ：注射胰島素：注射胰島素 1. 口服無效。提取，單組分胰島素；口服無效。提取，單組分胰島素； 2. 加鋅、加加鋅、加 溶解度溶解度，穩(wěn)，穩(wěn)定定 延緩吸收延緩吸收 中或長(zhǎng)效制劑中或長(zhǎng)效制劑 ； 3. 室溫或室溫或4冷藏保存。冷藏保存。冷凍冷凍可致活性下降?？芍禄钚韵陆?。Breathe insulin: 吸入胰島素，吸入胰島素， 2006年，年，F(xiàn)DA 三三. Insulin preparation 制劑制劑ins

5、ulin分類分類 制劑制劑 維持時(shí)間維持時(shí)間 給藥途徑給藥途徑 給藥時(shí)間：給藥時(shí)間： 餐前給藥。餐前給藥。胰島素制劑分類及作用時(shí)間胰島素制劑分類及作用時(shí)間皮下注射皮下注射與受體結(jié)合與受體結(jié)合發(fā)揮作用發(fā)揮作用蛋白水解酶蛋白水解酶腎胰島素酶水解腎胰島素酶水解insulin特點(diǎn)：口服易破壞，特點(diǎn)：口服易破壞，皮下注射，皮下注射， 急需時(shí)可靜脈滴注。急需時(shí)可靜脈滴注。 代謝快、半衰期短，皮下代謝快、半衰期短，皮下t1/2：10min。 四四. 體內(nèi)過程體內(nèi)過程4. 應(yīng)激：應(yīng)激： 重度感染、消耗性疾病、重度感染、消耗性疾病、 高熱、妊娠、手術(shù)等。高熱、妊娠、手術(shù)等。5. 補(bǔ)鉀：補(bǔ)鉀： 急性高鉀血癥、細(xì)胞

6、內(nèi)鉀缺乏。急性高鉀血癥、細(xì)胞內(nèi)鉀缺乏。6. 極化液：極化液：胰島素、葡萄糖、氯化鉀胰島素、葡萄糖、氯化鉀 防治心肌梗塞后心律失常。防治心肌梗塞后心律失常?！綿rug interaction】1. 噻嗪類、速尿：噻嗪類、速尿：抑制內(nèi)源性胰島素分泌；抑制內(nèi)源性胰島素分泌；2. 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素：升高血糖，拮抗胰島素作用；：升高血糖，拮抗胰島素作用；3. -受體阻斷劑：受體阻斷劑：阻斷低血糖時(shí)的代償性升血糖反應(yīng)，阻斷低血糖時(shí)的代償性升血糖反應(yīng)， 掩蓋早期低血糖癥狀，可致嚴(yán)重低血糖。掩蓋早期低血糖癥狀，可致嚴(yán)重低血糖。4. 保泰松：保泰松：加強(qiáng)胰島素作用。加強(qiáng)胰島素作用。5.乙醇：乙醇： 抑制糖異

7、生，減少肝葡萄糖釋放，抑制糖異生，減少肝葡萄糖釋放， 應(yīng)用胰島素，大量飲酒應(yīng)用胰島素，大量飲酒 嚴(yán)重低血糖，至死亡。嚴(yán)重低血糖，至死亡。 第二節(jié)第二節(jié) 口服降血糖藥物口服降血糖藥物 oral hypoglycemic agent 增加對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島促進(jìn)胰島 B 細(xì)胞釋放胰島素，細(xì)胞釋放胰島素，保存胰島保存胰島 B 細(xì)胞功能，細(xì)胞功能，減少血糖的來源。減少血糖的來源。作用：作用：Insulin增敏藥增敏藥 羅格列酮羅格列酮、環(huán)格列酮環(huán)格列酮磺酰脲類磺酰脲類 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲雙胍類雙胍類 甲福明、苯乙福明甲福明、苯乙福明

8、葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶抑制藥 阿卡波糖阿卡波糖、伏格列波糖伏格列波糖餐后血糖調(diào)節(jié)藥餐后血糖調(diào)節(jié)藥 瑞格列奈瑞格列奈 一一. 胰島素增敏劑（胰島素增敏劑（insulin-sensitizing drugs ）針對(duì)胰島素抵抗，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性針對(duì)胰島素抵抗，提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性 2 型糖尿病治療型糖尿病治療 噻唑烷酮類化合物：（噻唑烷酮類化合物：（TZD） 羅格列酮（羅格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（曲格列酮（troglitazone） 環(huán)格列酮，恩格列酮環(huán)格列酮，恩格列酮1. 降血糖作用降血糖作用: 改善胰島素抵抗改善胰

9、島素抵抗 機(jī)制：機(jī)制： 激活過氧化物酶增殖體受體激活過氧化物酶增殖體受體( PPAR)， 調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄：調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄： 增加肌肉、脂肪對(duì)胰島素敏感性；增加肌肉、脂肪對(duì)胰島素敏感性； 改善胰島改善胰島B細(xì)胞功能；細(xì)胞功能； 脂肪細(xì)胞瘦素（脂肪細(xì)胞瘦素（leptin） 、TNF?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩縄nsulin 增敏藥增敏藥 2. 促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)3. 改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂: 降低甘油三酯，增加降低甘油三酯，增加HDL-C，抗，抗AS。4. 抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)，抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)，5. 改善腎小球病變。改善腎小球病變。 臨床應(yīng)用：臨

10、床應(yīng)用： 2型糖尿病，胰島素抵抗者。型糖尿病，胰島素抵抗者。 與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。與磺酰脲類或胰島素聯(lián)合應(yīng)用。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥等嗜睡、水腫、頭痛、胃腸道刺激癥等 曲格列酮肝毒性大。曲格列酮肝毒性大?；酋ｋ孱愃巹?dòng)學(xué)參數(shù)比較磺酰脲類藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較特點(diǎn)：特點(diǎn)：口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率90%以上。以上。 第二代：作用時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生低血糖少。第二代：作用時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。第三代：抗血小板作用?！舅幚碜饔谩俊舅幚碜饔谩?作用機(jī)制：作用機(jī)制： 1. B細(xì)胞膜磺酰脲細(xì)胞膜磺酰脲-受體受體 Ca2+內(nèi)流內(nèi)流， 促進(jìn)

11、促進(jìn)Insulin釋放。釋放。 2. Insulin受體上調(diào)，受體上調(diào)， 提高敏感性。提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。抑制胰高血糖素。 四四. . - -葡萄糖苷酶抑制藥葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖阿卡波糖（acarbose，拜唐蘋）：降糖新藥拜唐蘋）：降糖新藥伏格列波糖伏格列波糖（voglibose）v 機(jī)制機(jī)制：抑制小腸：抑制小腸 -糖苷酶，降低葡萄糖糖苷酶，降低葡萄糖水解水解速度，減緩葡萄糖吸收。速度，減緩葡萄糖吸收。v 應(yīng)用應(yīng)用： IDDM、 NIDDM，單獨(dú)或與其它降單獨(dú)或與其它降糖藥合用。糖藥合用。第三節(jié)第三節(jié) 新型降血糖藥物新型降血糖藥物一一. 胰高血糖素樣肽胰高血糖素樣肽-1（

12、GLP-1）靶點(diǎn)藥物）靶點(diǎn)藥物 GLP-1：腸黏膜腸黏膜L細(xì)胞表達(dá)，細(xì)胞表達(dá)，作用：作用：葡萄糖依賴性促進(jìn)葡萄糖依賴性促進(jìn)B細(xì)胞分泌，細(xì)胞分泌， 刺激刺激B細(xì)胞增殖分化，細(xì)胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。依克那肽依克那肽（exenatide） ： GLP-1受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 2006年，年，F(xiàn)DASitagliptin Phosphate ：抑制：抑制GLP-1的分解，的分解， 2006年，年，F(xiàn)DA 二二. 胰淀粉樣多肽類似物胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽醋酸普蘭林肽 （pramlintide acetate） 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 延緩葡萄糖的吸收，延緩葡萄糖的吸收， 抑制胰高血抑制胰高血 糖素的分泌，糖素的分泌， 減少肝糖生成和釋放，減少肝糖生成和釋放， 降低降低 糖尿病血糖波動(dòng)，糖