他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議

1、ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類藥物使用及其安全性的臨床建議 2001年8月8日，西立伐他?。ò菟雇ぃ┑纳a(chǎn)廠家，在與美國(guó)食品及藥物管理局（FDA）取得一致的情況下，主動(dòng)將拜斯亭撤出了美國(guó)市場(chǎng)。這促使一些醫(yī)生和患者更加關(guān)注三羥基三甲基輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑（常簡(jiǎn)稱為“他汀類”）這類降膽固醇藥物的安全性。本項(xiàng)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)國(guó)家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）臨床建議是為了給專業(yè)人士總結(jié)當(dāng)前對(duì)他汀類使用（著重于肌病）的認(rèn)識(shí)，并且提供合理使用他汀的最新建議，其中包括他汀類治療的注意事項(xiàng)、禁忌證和安全性監(jiān)測(cè)。其目的并非限制他汀類的合理使用，因?yàn)閷?duì)于合

2、適的患者，尤其是明確的冠心?。–HD）患者和其他CHD的高?；颊?，合理使用他汀類可以挽救生命。其內(nèi)容包括FDA匯編的近期肌病資料，臨床試驗(yàn)的資料，以及最近發(fā)表的美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）成人治療組III（ATP III）報(bào)告1。一、概述在各類文獻(xiàn)中，描述肌肉毒性的術(shù)語(yǔ)并不一致，因而根據(jù)本文需要，相關(guān)術(shù)語(yǔ)定義如下：肌病泛指任何肌肉疾病的一般性術(shù)語(yǔ)；肌病可是先天遺傳或后天獲得的，可發(fā)生于出生時(shí)或成人后。肌痛肌肉疼痛或無(wú)力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎肌肉癥狀，伴CK升高。橫紋肌溶解肌肉癥狀，伴CK顯著升高（其特征是確實(shí)高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌紅蛋白尿）。他汀類是強(qiáng)

3、有力的降低低密度脂蛋白（LDL）的藥物，在臨床中廣泛使用。臨床試驗(yàn)（平均觀察5.4年）的結(jié)果表明他汀類可降低CHD和總死亡率，減少心肌梗死、血運(yùn)重建術(shù)、中風(fēng)和周圍血管疾病2-8。這些試驗(yàn)證實(shí)，在主要針對(duì)中、老年進(jìn)行一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的治療中，男女均可獲益。在這些試驗(yàn)中，有50000余例受試者隨機(jī)分至安慰劑組或他汀類治療組。在他汀治療組并未觀察到嚴(yán)重的致殘，也未見(jiàn)死亡率升高。這類藥物可以降低發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的主要臨床表現(xiàn)的危險(xiǎn)；服藥方便，患者依從性好。它們很少與其他藥物發(fā)生相互作用。盡管在臨床試驗(yàn)之外接受他汀治療的安全性尚無(wú)充分的報(bào)告，然而可以推測(cè)，在臨床實(shí)際中這類藥物的副作用發(fā)生率會(huì)高一些，因?yàn)榛?/p>

4、者的監(jiān)測(cè)不如在臨床試驗(yàn)中那樣嚴(yán)密9。NCEP發(fā)表了高膽固醇治療的最新指南（成人治療組III報(bào)告）1 。這些指南得到了ACC和AHA的批準(zhǔn)。指南確定了治療的首要目標(biāo)是降低LDL膽固醇（LDL-C）水平，并根據(jù)患者的危險(xiǎn)狀況確立了LDL-C的目標(biāo)值。ATP III報(bào)告提供了嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)證據(jù)，確定了需要治療的其他高危患者，大大拓寬了需要他汀類治療的患者范圍。其中包括明確的CHD、其他類型的動(dòng)脈粥樣硬化疾病、糖尿病、有多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的高?；颊咭约皣?yán)重的高膽固醇血癥患者。許多患者需要較大劑量的他汀類治療方能達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值。此外，對(duì)于高甘油三酯患者，非高密度脂蛋白（HDL）-C（LDL-C+VLD

5、L-C）已被確定為治療的次要目標(biāo)。為達(dá)到非HDL-C的目標(biāo)值，許多患者也需要他汀類治療。他汀使用范圍的拓寬，要求更加關(guān)注他汀類治療的諸多方面（即療效、安全性和成本效益比）。鑒于該類藥物的安全性已得到證實(shí)，最近當(dāng)西立伐他?。ò菟雇ぃ┻@一較新的他汀撤出市場(chǎng)時(shí)，醫(yī)學(xué)專業(yè)人士和普通大眾都感到吃驚。西立伐他汀首次獲準(zhǔn)在美國(guó)使用是在1997年。2001年8月，由于嚴(yán)重肌病（嚴(yán)重和危及生命的橫紋肌溶解）屢見(jiàn)報(bào)告，該藥生產(chǎn)廠家，拜耳AG公司，宣布撤出所有劑量的這種商品名為拜斯亭/LIPOBAY（西立伐他?。┑慕的懝檀妓幬?。橫紋肌溶解的報(bào)告多常見(jiàn)于使用較大劑量的西立伐他汀，尤其是與另一個(gè)降脂藥吉非貝齊時(shí)。截至該

6、藥撤出時(shí)，F(xiàn)DA已收到了31例美國(guó)人與使用西立伐他汀有關(guān)的、由嚴(yán)重橫紋肌溶解致死的報(bào)告，其中有12例合用吉非貝齊（）。隨后，華爾街雜志（2002/1/21，A10頁(yè)）報(bào)道，拜耳AG公司表示有100例死亡與拜斯亭有關(guān)。FDA報(bào)告，西立伐他汀引起橫紋肌溶解的比例較其余他汀類高16至80倍10。二、不良事件的發(fā)生率大多數(shù)人對(duì)他汀的耐受性良好。通常有0.5%至2.0%的病例發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，且是劑量依賴性的11,12。目前尚未明確轉(zhuǎn)氨酶升高是否真正代表肝臟毒性。明確是由他汀引起并進(jìn)展成肝臟衰竭的情況即使發(fā)生，也是極其罕見(jiàn)的13。減少他汀類劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶下降；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀時(shí)，

7、轉(zhuǎn)氨酶常不會(huì)再次升高14,15。膽汁郁積和活動(dòng)性肝病被列為使用他汀類的禁忌證；然而，并無(wú)確切的證據(jù)表明他汀類會(huì)加重肝病。此外，他汀類對(duì)乙型和丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高患者的預(yù)后并無(wú)影響；甚至對(duì)于脂肪肝患者，經(jīng)他汀治療高脂血癥后，還確實(shí)可能使原先升高的轉(zhuǎn)氨酶下降16。有一項(xiàng)觀察研究提示他汀類使用與多發(fā)性神經(jīng)病有關(guān)，這種情況很少見(jiàn)。一些大規(guī)模的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。目前已經(jīng)明確在某些情況下，他汀類可引起肌病。常見(jiàn)的不適是非特異性的肌肉疼痛或關(guān)節(jié)痛，通常不伴顯著的肌酸激酶升高。在安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，這些不適的發(fā)生率（通常報(bào)告約為5%）在安慰劑組和藥物治療組之間是相似的，提示這些不

8、適可能與藥物無(wú)關(guān)12-17。不過(guò)，對(duì)于有些患者，這些不適與他汀類治療的時(shí)間相關(guān)，足以認(rèn)為是由該藥物引起的。另有一些患者可有輕至中度的肌酸激酶升高，而無(wú)肌肉不適。同樣，肌酸激酶升高可能不是特異性的，但是也不能排除是他汀類的作用。接受他汀類治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肌炎（以肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力，通常伴肌酸激酶水平高于10倍ULN為特征）是罕見(jiàn)的。在這種情況下，如果不停止該藥物的治療，可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死18。肌炎最常發(fā)生于合并多種疾病和/或使用多種藥物治療的患者。單用他汀類治療很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)他汀類與其他藥物合用，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的

9、發(fā)生率增加19-21。有些藥物間的相互作用是與細(xì)胞色素P-450藥物代謝系統(tǒng)，尤其是3A4同工酶，發(fā)生特異的交互作用22-23。對(duì)于膽固醇和甘油三酯都高的患者，以及經(jīng)他汀類治療LDL-C已達(dá)目標(biāo)值而甘油三酯持續(xù)升高的患者，常需考慮聯(lián)合使用他汀和貝特類；然而，有可能擔(dān)心這種聯(lián)合用藥會(huì)增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)。以往認(rèn)為這種聯(lián)合用藥是禁忌的，因?yàn)樗邪l(fā)生肌病的危險(xiǎn)。最近，這種聯(lián)合用藥越來(lái)越多，并且對(duì)大多數(shù)患者也是安全的。這種聯(lián)合用藥也見(jiàn)于ATP III報(bào)告，作為某些類型血脂異常治療的選擇，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。FDA報(bào)告比較了不同他汀發(fā)生致死性橫紋肌溶解的比例，這是相當(dāng)重要的。FDA審閱了不良事件報(bào)告系統(tǒng)中的所有

10、關(guān)于致死性橫紋肌溶解的報(bào)告，獲得了每一種他汀在進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)后，所發(fā)放的處方藥總量。致死性橫紋肌溶解是極罕見(jiàn)的（少于1例死亡/1百萬(wàn)處方藥）。如前所述，西立伐他汀發(fā)生致死性橫紋肌溶解的比例遠(yuǎn)高于其他他?。?6至80倍以上）。即使排除了西立伐他汀與吉非貝齊合用的病例，西立伐他汀單獨(dú)治療發(fā)生致死性橫紋肌溶解的報(bào)告比例（1.9例死亡/1百萬(wàn)處方藥）高于其他他汀10-50倍。FDA報(bào)告指出西立伐他汀致死的病例中有60%以上使用了最大劑量（每天0.8 mg）；它還指出這些資料是報(bào)告的比例，而不是發(fā)生率。因此，統(tǒng)計(jì)學(xué)上“各藥之間的精確比較是不可取的” 10。不過(guò)，對(duì)這些資料的審閱強(qiáng)烈提示當(dāng)前在美國(guó)可供使用的

11、5種他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并發(fā)癥的比例上無(wú)重要的臨床差異。臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)識(shí)到所有這些獲準(zhǔn)使用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例是相當(dāng)?shù)?。以下是一些總結(jié)意見(jiàn)，反映了當(dāng)前針對(duì)這些問(wèn)題的一些經(jīng)驗(yàn)：（1） 單獨(dú)使用他汀類治療發(fā)生肌病的危險(xiǎn)小但是肯定存在。根據(jù)幾個(gè)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的資料，洛伐他汀和辛伐他汀導(dǎo)致嚴(yán)重肌病的發(fā)生率據(jù)報(bào)告為0.08%14,15。在普伐他汀治療的患者中，據(jù)報(bào)告有0.09%的CK高于10倍ULN。所有目前上市的他汀引起這種副作用的可能性是相似的。（2） 單獨(dú)使用貝特治療有發(fā)生肌病的（可能相似的）危險(xiǎn)。（3） 在近600例參與他汀和貝特聯(lián)合用藥的對(duì)照臨

12、床試驗(yàn)的患者中，有1%的CK高于3倍ULN，不伴肌肉癥狀；另有1%因肌肉不適退出治療24-31。研究人員認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)并不很嚴(yán)重。這些試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿的病例。在這些臨床試驗(yàn)中主要使用了洛伐他汀和吉非貝齊，但是有理由相信其他他汀-貝特聯(lián)合用藥的結(jié)果也是相似的。三、肌病的發(fā)生機(jī)制由于他汀類相關(guān)性肌病很少發(fā)生，對(duì)其根本的發(fā)生機(jī)制也知之甚少?？赡芘c他汀類抑制了來(lái)源于膽固醇合成途徑的某些成分的合成有關(guān)。該理論認(rèn)為，這可導(dǎo)致肌肉細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Q（一種重要的細(xì)胞內(nèi)能量成分）缺乏，阻礙正常的細(xì)胞呼吸，引起包括橫紋肌溶解在內(nèi)的副作用。盡管有些體外實(shí)驗(yàn)支持這一理論32,33，但是有一項(xiàng)體內(nèi)研

13、究觀察了辛伐他汀治療（每天20 mg）6個(gè)月對(duì)骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q濃度的影響，結(jié)果顯示辛伐他汀治療后骨骼肌高能磷酸鹽和輔酶Q濃度與治療前相似，與對(duì)照組無(wú)差異34。臨床研究也不支持他汀類治療減少了類異戊二烯的合成和能量產(chǎn)生的假說(shuō)。有人認(rèn)為他汀類與細(xì)胞色素P-450肝酶系統(tǒng)的交互作用可能與肌病有關(guān)22。已知當(dāng)他汀類與其他也由該細(xì)胞色素同工酶代謝的藥物合用可增加毒性，因此（部分）支持這一理論。最后，有研究表明運(yùn)動(dòng)合并使用他汀類較單做運(yùn)動(dòng)可使肌酸激酶升高更明顯，這提示他汀類可加重運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨骼肌損傷35。四、診斷在無(wú)臨床癥狀和體征時(shí)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)CK的意義不大。因而，應(yīng)建議所有開(kāi)始接受他汀治療的

14、患者及時(shí)報(bào)告肌肉不適或無(wú)力及褐色尿，并應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)CK。五、處理1.基礎(chǔ)檢測(cè)在開(kāi)始他汀治療前，應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)檢測(cè)，包括脂質(zhì)和脂蛋白的檢測(cè)，這可用于觀察藥物的療效和安全性。目前所有他汀的藥品說(shuō)明書(shū)均要求檢測(cè)基礎(chǔ)肝功能，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶，這與部分肝病專家的觀點(diǎn)并不一致，還有待今后進(jìn)一步評(píng)價(jià)。只要患者接受嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（少于3倍ULN）并不看作是開(kāi)始、繼續(xù)或加強(qiáng)他汀治療的禁忌證。一些專家主張和ATP III報(bào)告也建議檢測(cè)CK基礎(chǔ)值，因?yàn)闊o(wú)癥狀的CK升高是常見(jiàn)的，治療前了解其基礎(chǔ)狀況有助于今后的臨床決策。2.監(jiān)測(cè)副反應(yīng)和調(diào)整治療一旦開(kāi)始治療，癥狀可隨時(shí)出現(xiàn)。如果發(fā)生或高度懷疑肌

15、炎，應(yīng)立即停止他汀類治療。應(yīng)牢記以下幾個(gè)要點(diǎn)：如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK并與治療前的血CK水平進(jìn)行對(duì)比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。如果患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見(jiàn)的原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。對(duì)于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。如果患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10倍ULN，應(yīng)停止他汀治療（若患者接受聯(lián)合用藥，則為他汀和煙酸及貝特）。如果患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3至10倍ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪，每周檢測(cè)CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度（應(yīng)及時(shí)

16、停藥）。如果患者有肌肉不適和/或無(wú)力，且連續(xù)檢測(cè)CK有進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀劑量或暫時(shí)停藥。然后決定是否或何時(shí)再開(kāi)始他汀類治療。3.CK升高的無(wú)癥狀患者在西立伐他汀撤出市場(chǎng)之前，ATP III并未建議對(duì)無(wú)癥狀患者常規(guī)持續(xù)檢測(cè)CK。如果醫(yī)生給無(wú)癥狀患者尤其是聯(lián)合用藥的患者檢測(cè)了CK，CK高于10倍ULN，應(yīng)慎重考慮，予以停藥。停藥后隨訪，直至癥狀消失、CK下降至正常，然后任選一種他汀再開(kāi)始治療，如果可能，應(yīng)從小劑量開(kāi)始。有些無(wú)癥狀患者在他汀治療前、治療時(shí)或治療后，有中度的CK升高（即3至10倍ULN）。這些患者?？山邮芩≈委煻鵁o(wú)損害。然而，應(yīng)格外嚴(yán)密地觀察癥狀，頻繁檢測(cè)CK。六、預(yù)防1

17、.他汀相關(guān)性肌病的易患因素為了預(yù)防他汀相關(guān)性肌病，應(yīng)十分注意下列可增加其發(fā)生的危險(xiǎn)因素：（1） 高齡（尤其大于80歲）患者（女性多見(jiàn)）。（2） 體型瘦小、虛弱。（3） 多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全）。（4） 合用多種藥物。（5） 圍手術(shù)期。（6） 合用下列特殊的藥物或飲食（核對(duì)他汀包裝盒內(nèi)的警告插頁(yè)）：貝特類（尤其是吉非貝齊）、煙酸類（罕見(jiàn)）、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、Nefazodone（抗抗抑郁藥）、維拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天1夸脫）、酗酒（肌病的非獨(dú)立易患因素）2.臨床預(yù)防措施他汀類相關(guān)性肌病大多見(jiàn)于有易

18、患因素的患者，因此醫(yī)生在開(kāi)出他汀類處方時(shí)，應(yīng)該想起那幾個(gè)警告。肌病常發(fā)生于使用較大劑量他汀類時(shí)，因此達(dá)到ATP III治療目標(biāo)后，不宜再加大劑量。通常，對(duì)于老年患者，尤其是體型瘦小、虛弱的老年女性，他汀治療應(yīng)慎重；但對(duì)于這類病人和其他一些高?；颊?，他汀治療并非禁忌。有多系統(tǒng)疾病的老年患者顯然是處于高危狀態(tài)。合并慢性腎功能不全的糖尿病患者發(fā)生肌病的危險(xiǎn)較高，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。有幾例使用他汀治療的患者在住院行大手術(shù)時(shí)發(fā)生了肌病，因此，在這種時(shí)期，可慎重選擇停藥。在使用他汀治療時(shí)，應(yīng)高度重視藥物的相互作用。雖然他汀類加貝特類這種聯(lián)合用藥可增加肌病的危險(xiǎn)，但是中等劑量的他汀類與貝特類合用，肌病的發(fā)生率是比較

19、低的，尤其是對(duì)于沒(méi)有多系統(tǒng)疾病和未合用多種藥物的患者，更是如此。他汀類加煙酸似乎比他汀類加貝特類發(fā)生肌病的危險(xiǎn)要低。最后，醫(yī)生應(yīng)想到上述他汀類與其他藥物相互作用的危險(xiǎn)。這些聯(lián)合用藥應(yīng)慎重或避免使用。此外，醫(yī)生開(kāi)出他汀藥處方時(shí)，應(yīng)讓其患者了解這些藥物的相互作用，這一點(diǎn)是很重要的，因?yàn)樵诋?dāng)前的臨床實(shí)際中，每例患者可找許多位醫(yī)生開(kāi)藥。表1. HMG CoA還原酶抑制劑小結(jié)可選用的藥物洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀脂質(zhì)/脂蛋白作用LDL-C 18%-55%HDL-C 5%-15%甘油三酯7%-30%主要用途降低LDL-C禁忌證 絕對(duì)活動(dòng)性或慢性肝病 相對(duì)合用環(huán)孢霉素、吉非貝齊或煙酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種抗真菌藥、和細(xì)胞色素P-450抑制劑臨床作用降低CHD和中風(fēng)危險(xiǎn)常用起始劑量洛伐他汀 20mg普伐他汀 20mg辛伐他汀 20mg氟伐他汀 20mg阿托伐他汀10mgFDA許可最大劑量洛伐他汀 80mg普伐他汀 80mg辛伐他汀 80m